National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health

27 de mayo de 2015 Preguntas y Respuestas El Estudio START sobre Tratamiento para VIH 1- ¿Qué es el estudio START? El estudio START (abreviatura para “Strategic Timing for Antiretroviral Therapy” – Momento Estratégico para la Terapia Antiretroviral-) es un estudio clínico randomizado, controlado, diseñado para definir más claramente el momento óptimo para que las personas infectadas con el VIH comiencen con terapia antiretroviral. Específicamente, este ensayo de fase IV buscó determinar si las personas sanas, asintomáticas infectadas por el VIH enfrentarían un menor riesgo de desarrollar SIDA, otras enfermedades serias, o de morir, si comenzaban a recibir tratamiento antirretroviral “inmediatamente” en lugar de esperar hasta “más tarde”. Se definió “Inmediatamente” como el momento en que el nivel de células T CD4+ (una medida de la salud del sistema inmune) es mayor a 500 células por ml y “más tarde” como el momento en que el nivel de CD4 desciende por debajo de 350 células/ ml. 2- ¿Quién condujo y financió el estudio START? El estudio fue liderado por el Investigador Principal James D Neaton, PhD, de la Universidad de Minnesota, y los co-directores Abdel Babiker, PhD de la Unidad de Ensayos Clínicos del Consejo Real de Investigación Médica de Londres; Fred Gordin, MD del Centro Médico de Asuntos de Veteranos, Washington DC y Jens Lundgren, MD DMSc del programa de VIH de Copenhague. NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases – Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas) fue el principal financiador del estudio START. Se recibió aporte financiero adicional de las siguientes organizaciones: -

NIH Clinical Center National Cancer Insitute National Heart, Lung and Blood Insititute Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Humand Development

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National Institute of Mental Health National Insitute of Neurological Disorders and Stroke National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases Agence National de Récherces sure le SIDA et les Hépatites Virales (Francia) Australian National Health and Medical Research Council Bundesministerium für Bildung and Forschung (Alemania) European AIDS treatment Network (Reino Unido) Medical Research Council (Reino Unido) National Institute for Health Research, National Health Service (Reino Unido)

La Universidad de Minnesota patrocinó el estudio y se asoció con cuatro centros coordinadores internacionales para implementar las Guías de Buena Práctica Clínica y controlar la conducción de estudio en los centros de investigación clínica. Estos centros incluyeron el Programa de VIH de Copenhague, la Unidad de Ensayos Clínicos del Medical Research Council de Londres, el National Centre in HIV Epidemiology and Clinical Research, la Universidad de Nueva Gales del Sur, de Sydney, y el Institute for Clinical Research del Veternans Affairs Medical Center de Washington DC. La medicación para el estudio fue proporcionada por laboratorios Abbott, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Merck & Co y Tibotec Pharmaceuticals. 3- ¿Dónde se llevó a cabo START? El estudio START fue realizado en 215 centros en 35 países: Argentina, Australia, Austria, Bélgica, Brasil, Chile, República Checa, Dinamarca, Estonia, Finlandia, Francia, Alemania, Grecia, India, Irlanda, Israel, Italia, Luxemburgo, Malasia, Mali, Mexico, Marruecos, Nigeria, Noruega, Perú, Polonia, Portugal, Sudáfrica, España, Suecia, Suiza, Tailandia, Uganda, Reino Unido de Gran Bretaña, y los Estados Unidos de Norteamérica incluyendo Puerto Rico. 4- ¿Quiénes participaron del estudio START y cuándo comenzó? El estudio START enroló a 4685 hombres y mujeres mayores de 18 años, infectados por el VIH, cuyos recuentos de CD4+ fueran mayores a 500 células/ml, que se encontraran sin síntomas y no hubieran recibido nunca tratamiento antirretroviral. El estudio comenzó en marzo de 2011, y se proyectó su finalización en diciembre de 2016. Previamente se había realizado una fase piloto 2009 y 2011 que reclutó 1000 participantes adultos. 5- ¿Cuál fue el diseño del estudio?

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Los participantes fueron asignados aleatoriamente a la rama de inicio precoz de tratamiento (al ingreso al estudio) o bien a la rama de tratamiento diferido con indicación de comenzar la terapia antiretroviral cuando su recuento de CD4+ cayera por debajo de 350 células/ml o fueran diagnosticados con alguna enfermedad marcadora de SIDA. Los médicos a cargo de los participantes debieron seleccionar el régimen terapéutico a indicar de una lista de medicamentos pre-aprobada, basada en las guías de tratamiento del Departamenteo de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos de Norteamérica. En caso de que el esquema terapéutico requiriera ser modificado durante el curso del estudio, los investigadores podían prescribir cualquier medicación antiretroviral aprobada en el país de acuerdo a las guías de tratamiento locales. Los participantes realizaron visitas médicas con el equipo del estudio al primer mes desde el enrolamiento y luego cada cuatro meses. A los fines del estudio se controlaba, el desarrollo de SIDA, de enfermedades serias no relacionadas al SIDA, y muerte por cualquier causa. Se consideraron eventos serios no relacionados con SIDA: Enfermedad Cardiovascular, enfermedad renal terminal, enfermedad hepática, y los cánceres no marcadores de SIDA. El estudio también examinó una serie de factores secundarios con el fin de evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios de comenzar el tratamiento antirretroviral precozmente. Estos factores incluyeron: calidad de vida, uso de recursos del sistema de salud, comportamiento de alto riesgo para la trasmisión del VIH, desarrollo de resistencia a antiretrovirales, marcadores de riesgo para enfermedad cardiovascular y costo de atención médica. 6- ¿Qué es un Comité de Monitoreo de Datos de Seguridad (DSMB) y cuál fue su rol en el estudio START? Un DSMB es un grupo independiente compuesto por expertos en investigación clínica, estadísticos, eticistas, y representantes de la comunidad que se reúnen a intervalos regulares durante un estudio para revisar los datos según se van recolectando. Dado que el equipo del estudio no tiene acceso a la información relevante sino hasta que el mismo finaliza, los directores del estudio se retiran de la reunión al momento en que se presentan los datos. El DSMB alerta al equipo del estudio si algo parece comprometer la seguridad de los participantes, si hay evidencia concluyente sobre la efectividad de la intervención o si resulta claro que el estudio no podrá responder alguna de las preguntas para lo cual fue diseñado El DSMB multinacional de la división de SIDA del NIAID, ha revisado regularmente los datos del estudio START. Luego de su décima revisión, el 15 de mayo último, el DSMB informó a los líderes del estudio que START había respondido su pregunta principal

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7- ¿Por qué START anuncia los resultados ahora? ¿Cuáles son éstos? El 15 de mayo de 2015, el DSMB halló durante una revisión intermedia programada, evidencia concluyente de que los beneficios de comenzar el tratamiento antirretroviral inmediatamente aun si el nivel de CD4 es mayor a 500 células/ml, sobrepasa los riesgos de no hacerlo. Específicamente el DSMB halló 86 casos de SIDA o enfermedades serias no SIDA o muerte en la rama de tratamiento diferido, pero sólo 41 casos en la rama de tratamiento temprano. Este resultado indica que el comienzo del tratamiento anti VIH pronto luego del diagnóstico de la infección protege la salud del sujeto, y tiene el potencial de afectar las guías de la OMS sobre cuándo empezar el tratamiento de la infección por HIV. El DSMB recomendó que el tratamiento fuera ofrecido a todos los participantes que se encuentran en la rama diferida y que no hubieran comenzado aún con la misma. Asimismo recomendó que se comunicaran inmediatamente los resultados a los participantes del estudio y a los investigadores, médicos, responsables políticos y a la OMS; y que el equipo del estudio continúe el seguimiento de los participantes. El Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID), financiador principal del estudio, estuvo de acuerdo con las recomendaciones del DSMB. Para más información sobre el DSMB por favor vea la pregunta 10 más abajo. El seguimiento de los participantes continuará hasta diciembre de 2016, fecha planificada para el fin del estudio. 8- ¿Cuáles fueron los eventos que definieron los resultados del estudio? Los investigadores hallaron una diferencia significativa entre la rama de tratamiento precoz y la de tratamiento diferido en relación resultado final primario del estudio: desarrollo de eventos SIDA, eventos serios no SIDA o muerte. El DSMB halló la rama de tratamiento precoz experimentó una disminución de 47% en el riesgo de desarrollar estos eventos en comparación con el grupo de tratamiento diferido; indicando que el retraso del comienzo la tratamiento antirretroviral conlleva un aumento de riesgo de enfermedades serias y muerte. Entre los participantes d el grupo de tratamiento diferido, los resultados fueron determinados por el inicio de SIDA y enfermedades asociadas con SIDA. Éstas, fueron principalmente tuberculosis y cánceres relacionados con SIDA, incluyendo linfoma y sarcoma de Kaposi. Es de remarcar que en esta rama también se observó mayor frecuencia de eventos serios no relacionados con SIDA, tales como otros tipos de cáncer y enfermedad cardiovascular. 9- ¿Por qué era importante llevar a cabo el estudio START?

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En el momento en que START fue diseñado, algunos estudios observacionales y epidemiológicos sugerían que el riesgo de enfermedad y muerte para personas infectadas por VIH podría ser menor para aquellos que comenzaran el tratamiento anti HIV de manera más temprana, con valores de CD4+ más altos. Si bien existían ensayos clínicos aleatorizado que apoyaban comenzar el tratamiento anti VIH cuando el recuento de CD4+ cayera por debajo de las 350 células/ml, no se habían conducido previamente ensayos clínicos bien diseñados que guiaran la decisión de comenzar el tratamiento anti VIH con valores de CD4 mayores. Era necesario contar con un ensayo clínico aleatorizado y controlado que evaluara los riesgos y beneficios de comenzar la terapia anti retroviral con recuentos de CD4 por sobre 500 células/ml. El estudio START cobró aún mayor importancia cuando un ensayo clínico de NIAID que finalizó en 2011, el HPTN052, halló que recibir medicación anti VIH reduce dramáticamente la probabilidad de transmisión del virus. Este resultado indicaba que el inicio del tratamiento precozmente luego del diagnóstico confiere beneficios a la comunidad, pero la relación riesgo/beneficio para el individuo permanecía poco clara. 10- ¿Por qué se conducen sub-estudios relacionados con el protocolo START? ¿Continuarán los mismos? Hay siete sub-estudios relacionados con el estudio START. Sus respectivos focos son: genómica, neurología, elasticidad arterial (una medida de enfermedad cardiovascular), neumonología, densidad ósea, enfermedad hepática y proceso de consentimiento informado. o

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El Sub-estudio de genómica apunta a expandir la comprensión de los científicos sobre cómo optimizar el tratamiento de la persona infectada por VIH en base a un conjunto de características genéticas conocidas que influyen en resultados del tratamiento. El propósito del sub-estudio de neurología es determinar si la función neurocognitiva es mejor en personas infectadas con HIV que comienzan el tratamiento precozmente respecto de los que difieren su inicio hasta tanto el recuento de CD4 cae por debajo de 350 células/ml. El sub-estudio de consentimiento informado apunta a evaluar la comprensión de la información de los participantes en START y la satisfacción con el proceso de consentimiento informado luego de recibir una de dos formularios de consentimiento: una versión estándar y otra concisa. Este sub-estudio se ha completado. El propósito del sub-estudio de elasticidad arterial es determinar si la función vascular (una medida de enfermedad cardiovascular precoz) es mejor en aquellos que comienzan terapia ARV precozmente.

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El propósito del sub-estudio de enfermedad pulmonar es determinar si la función pulmonar es mejor si el tratamiento anti VIH se instaura precozmente. El propósito del sub-estudio de densidad ósea es determinar cuál es el efecto del tratamiento precoz versus el tardío sobre la densidad ósea (cuán fuertes son los huesos). El propósito del sub-estudio de enfermedad hepática es determinar si la fibrosis hepática (cicatrices) sucede con menos frecuencia si la infección por VIH es tratada precozmente.

La continuación de los mismos será definida en los próximos días de acuerdo a los resultados intermedios encontrados. Se notificará esto en la medida en que se disponga de la información. 11- ¿Cuáles son las guías de inicio de tratamiento anti VIH en Estados Unidos de América y en el mundo? Las guías actuales de la OMS sobre el tratamiento del HIV recomiendan que los individuos infectados por el virus comiencen el tratamiento cuando el recuento de CD4 es igual o menora 500 células/ml. Para más información por favor visite: http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/art/startart/en/ A partir de mayo de 2014 el Departamento de Salud de los Estados Unidos de América recomienda la terapia anti VIH para todos los adultos y adolescentes infectados con el virus, independientemente de su recuento de CD4, pero la recomendación es más fuerte para aquéllos con CD4+ por debajo de 350 células/ml. Contribuyeron al desarrollo de estas recomendaciones investigaciones financiadas por NIAID. Para más información, por favor visite http://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/adult-and-adolescent-arv-guidelines/10/initiating-art-intreatment-naive-patients. Para más información sobre el estudio START, por favor visite ClinicalTrials.gov y usando el identificador de estudio: NCT00867048. Para más información sobre investigación en HIV/SIDA del NIAID por favor visite: http://www.niaid.nih.gov/topics/hivaids/Pages/Default.aspx Las preguntas de los medios pueden dirigirse a la Oficina de Comunicaciones de NIAID al 301-4021663 [email protected] NIAID lleva a cabo y apoya investigación (en el NIH, a lo ancho de los Estados Unidos de Norteamérica y en el mundo) para estudiar las causas de enfermedades infecciosas e inmunológicas y para mejorar medios de prevención, diagnóstico y tratamiento de estas

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enfermedades. La difusión de novedades y otros materiales se encuentran disponibles en la página web de NIAID en http://www.niaid.nih.gov Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) Es la agencia de investigación médica de los Estados Unidos de Norteamérica, que comprende 27 institutos y centros y es un componente del Departamento de Salud y Servicios Humanos. NIH es la principal agencia federal que conduce y apoya investigación médica básica, clínica y translacional, e investiga las causas, tratamientos y curas tanto para enfermedades comunes como raras. Para más información sobre NIH y sus programas visite www.nih.gov.

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