Rev Cubana Genet Comunit 2008; 2 (2) 67-72

PRESENTACIÓN DE CASOS Fibrocondrogénesis en un feto de 21 semanas. Reporte de un caso Fibrocondrogenesis in a 21-week-old fetus. Case report Iris A. Rojas Betancourt,I Danay La Rosa Lorenzo,II Noel Pileta Matos,III María Elena Díaz Martínez IV Resumen

Abstracts

Se presentó un caso con diagnóstico de Fibrocondrogénesis, en el producto masculino de un embarazo de 21 semanas de una pareja de bajo riesgo genético a priori y sin antecedentes de consaguinidad conocida. Este fue interrumpido selectivamente a solicitud de la pareja, después del hallazgo de defectos congénitos múltiples en el ultrasonido correspondiente al programa de genética. El diagnóstico se realizó en el marco del asesoramiento genético, en un servicio comunitario de genética de la provincia La Habana y se basó en las características clínicas, radiológicas y anatomopatológicas macroscópicas del feto, así como en la revisión de la literatura disponible. Este trabajo se presentó, previo consentimiento de la pareja, debido al interés que puede suscitar, dada la baja frecuencia de aparición de esta Osteocondrodisplasia Autosómica Recesiva letal.

We present a Fibrochondrogenesis case in the male offspring of a 21-week-pregnancy from a couple with a priori low genetic risk and without consanguinity history. Pregnancy was selectively terminated after the Ultrasound corresponding to the Genetics Program showed multiple congenital defects. Diagnosis is carried out within the framework of Genetic Counselling in a Genetic Counselling community service in Havana and is based on clinical, radiological and macroscopic pathological features of the fetus, as well as on revision of available literature. The aim of this paper is to present, previous informed consent by the couple, a case that may arouse interest because of the low frequency of occurrence of the disease.

Palabras clave: Fibrocondrogénesis, Osteocondrodisplasias, asesoramiento genético, diagnóstico prenatal.

Keywords: Fibrochondrogenesis, Osteochondrodysplasias, genetic counselling, prenatal diagnosis Recibido: 25 de enero de 2008 Aprobado: 4 de marzo de 2008

Introducción Las displasias esqueléticas son patologías que presentan una alteración generalizada del tejido óseo y constituyen una de las causas más frecuentes del retardo severo del crecimiento. Si bien algunas son más comunes que otras, en conjunto presentan una frecuencia de aparición elevada de aproximadamente 1 en 3.000 a 1 en 5.000 recién nacidos.1 Los criterios usados para la distinción y clasificación de los trastornos genéticos del esqueleto han sido características clínicas como el crecimiento, la edad de comienzo del retardo del crecimiento, la presencia

y naturaleza de las alteraciones en las proporciones corporales, y criterios radiológicos.1 El Grupo de Trabajo Internacional sobre Displasias Óseas, en su reunión de agosto de 1997 en Los Ángeles, California, modificó la clasificación de las enfermedades esqueléticas constitucionales. La revisión anterior, realizada en 1992, agrupaba estas enfermedades en “familias de displasias óseas”, considerando la hipótesis de que las que presentaban características clínico- radiológicas similares debían estar relacionadas patogenéticamente. Los progresos

Máster en Ciencias en Bioética. Especialista de Segundo grado en Genética Clínica. Profesora Auxiliar. Centro Nacional de Genética Médica. La Habana. Cuba. [email protected] II Especialista de Primer grado en Medicina General Integral. MSc en Asesoramiento Genético. Centro Municipal de Desarrollo de la Genética de San Nicolás de Bari. Habana. Cuba. III Especialista de Primer grado en Imagenología. Hospital Materno “Manuel Piti Fajardo.” Municipio Güines. Habana. Cuba. IV Especialista de Primer grado en Anatomía Patológica. Hospital Materno “Manuel Piti Fajardo.” Municipio Güines. Habana. Cuba. I

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en el diagnóstico molecular han confirmado, en parte, aquella teoría, permitiendo delimitar grupos como el de la acondroplasia, originado por mutaciones en el receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3).2 En la revisión del 2001, además fueron revisadas e incorporadas las Disostosis a la nomenclatura, que entonces fue llamada nosología. 1 A pesar de que se han propuesto varias clasificaciones para estudiar la baja talla, algunos autores consideran de mayor utilidad la clasificación diagnóstica que se basa en la localización de la alteración subyacente. Según ésta, las alteraciones del crecimiento se pueden agrupar en tres grandes apartados:­ alteraciones primarias del crecimiento, causadas por un defecto intrínseco en el hueso y/o en el tejido conectivo; alteraciones secundarias del crecimiento, causadas por factores que se sitúan fuera del hueso y/o el tejido conectivo; y la baja talla idiopática.3 En los casos de pacientes con alteraciones primarias, frecuentemente tienen rasgos dismórficos y su talla es desproporcionada. Engloban una variedad de patologías que afectan al crecimiento desde una edad muy temprana de la vida, por lo que suelen manifestarse clínicamente alrededor del nacimiento. Se incluyen en esta categoría las displasias óseas, enfermedades metabólicas, anomalías cromosómicas, y otras.3 La Fibrocondrogénesis es una rara condrodisplasia rizomélica letal en periodo neonatal, con cuello corto y tórax estrecho, que se distingue de otras formas de enanismos letales por las anchas metáfisis de los huesos largos, los cuerpos vertebrales en forma de pera (pear-shaped) y cambios microscópicos característicos del cartílago: septos fibrosos entretejidos y displasia fibroblástica de los condorcitos (unique interwoven fibrous septa and fibroblastic dysplasia of chondrocytes).4, 5 Clínicamente la cara es distintiva y se caracteriza por ojos protuberantes, y ligeramente inclinados hacia abajo, porción media de la cara plana, nariz pequeña y plana, con narinas antevertidas y boca pequeña con el labio superior largo. Puede aparecer fisura palatina, micrognatia y lengua bífida. Las extremidades se muestran cortas en todos los segmentos, con manos y pies relativamente normales y onfalocele. Radiológicamente, los huesos largos son cortos y muy anchos con metáfisis ligeramente irregulares

Tabla 1. Hallazgos clínicos del caso en comparación con lo reportado en la literatura disponible Hallazgos reportados en la Presencia en el caso literatura Signos muy frecuentes Cara redonda si Costillas anómalas No pudo precisarse Cuello corto si Diáfisis anómalas No pudo precisarse Exoftalmía si Fontanela grande / retraso de si cierre Manos cortas/braquidactilia si Metáfisis anómalas No pudo precisarse Micromelia (estructura si normal) Muerte recien nacido / muerte * neonatal Pie corto / braquidactilia si dedos del pie Talla pequeña / enanismo si Tórax en campana si Tórax estrecho si Vértebras anómalas en No pudo precisarse tamaño/forma Anomalía de oreja(forma/ si estructura) Distress respiratorio No pudo precisarse Herencia autosómica recesiva ? Signos frecuentes Fisura palatina no Fisura palpebral si antimongoloide Microstomía/boca pequeña si Narinas antevertidas si Anomalía de omoplato No pudo precisarse Orejas de implantación baja si Pie plano varo/valgo si Puente nasal deprimido si Uñas ausentes / pequeñas si (manos) Signos ocasionales Camptodactilia de dedos de si la mano Hipertelorismo si Micromelia mesomélica si Onfalocele (gastrosquisis) si Plagiocefalia si *Embarazo interrumpido selectivamente

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con una formación periférica raquítica. Puede haber calcificaciones extra-articulares, dando la apariencia de punteado. Los huesos iliacos son pequeños y anchos hacia la parte inferior con las márgenes inferiores abombadas, bordeadas por áreas raquíticas. Las escotaduras sacrociáticas son pequeñas. Los cuerpos vertebrales son planos y les falta osificación en el área cervical, con una hendidura en la línea media de la mayoría de ellos. Las costillas son cortas y acampanadas en sus extremos anteriores.6 – 12 Lazzaroni-Fossati y colaboradores (1978), fueron los primeros en describir este trastorno en un niño de un matrimonio tío – sobrina con un hermano previo nacido aparentemente también afectado. Se han descrito menos de quince casos. En 1 158 067 nacidos vivos registrados por el Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC), Martínez-Frías y colaboradores (1996), encontraron 1 caso de Fibrocondrogénesis, supuestamente el octavo caso reportado. En España se estimaba la frecuencia del defecto hasta el año 2002, en 0.0006 por cada 10 mil nacimientos, cifra que coincide con la frecuencia general estimada.4, 6, 12 – 19. La transmisión de esta enfermedad probablemente sea autosómica recesiva, ya que se ha descrito recurrencia en una familia consanguínea afectando ambos sexos, y concordancia en gemelos masculinos afectados. 8 – 10, 20, 21 Figura 1. Fotografía y placa de Rayos X de un caso de Fibrocondrogenesis de la literatura.

En Cuba no se habían reportado casos con este diagnóstico. 23 Con este trabajo nos propusimos presentar, previo consentimiento de la pareja, un caso al que le planteamos el diagnóstico de Fibrocondrogénesis. Se trata del producto de un embarazo interrumpido selectivamente después del diagnóstico prenatal de defectos congénitos múltiples, en el marco del asesoramiento genético, en un servicio comunitario de genética de la provincia La Habana, nos animó el interés que puede suscitar, dada la baja frecuencia de aparición de esta Osteocondrodisplasia Autosómica Recesiva letal, ya que probablemente sea el primer caso reportado en el país. Presentación del caso En el mes de noviembre de 2007 se le realizó a la gestante primigesta KAL, un ultrasonido correspondiente al programa de genética, con 21 semanas de gestación, donde se detectó que el feto presentaba defectos congénitos múltiples, por lo que la pareja decidió la interrupción selectiva del embarazo. Posteriormente, y a partir del estudio clínico, radiológico y anatomopatológico macroscópico del producto de la gestación, llegamos a establecer el diagnóstico de Fibrocondrogénesis. Los hallazgos clínicos del caso en comparación con lo reportado en la literatura disponible aparecen en la tabla 1 y pueden observarse en las figuras 1, 2 y 3. Hay que tener en cuenta que nuestro estudio se realizó en un feto de 21 semanas, preparado para necropsia. El caso presentó además, hidronefrosis bilateral. En las radiografías no se pueden apreciar las características distintivas del síndrome ya que los estudios no fueron útiles debido a las condiciones del producto, no obstante se observa poco desarrollo condroóseo generalizado (figuras 2 y 3). En casos como este deberán tomarse muestras para el estudio histológico de los esbozos cartilaginosos.

El paciente más joven reportado hasta la fecha, fue un feto de 17 semanas, el cual mostró severa micrognatia y lengua bífida, dos manifestaciones no descritas previamente.22

A continuación presentamos las características de otras Osteocondrodisplasias Letales con las que se realizó el diagnóstico diferencial y pudimos descartarlas: 7 – 10, 12 Displasia Tanatofórica. Pliegues de piel redundante en miembros, dedos en tridente, craneosinostosis, Revista Cubana de Genética Comunitaria 69

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Figura 2.Radiografías del caso (Feto con Fibrocondrogénesis)

cara pequeña, atresia anal, surcos. Acondrogénesis Tipo IA (Houston – Harris), IB (Parenti – Fraccaro) y II (Langer – Saldino). Fracturas costales, encefalocele, ausencia de osificación de la columna vertebral. Ausencia de rasgos dismórficos faciales característicos. Opismodisplasia. Acortamiento de falanges, metacarpianos y metatarsianos. Ausencia de osificación de los huesos vertebrales. Displasia metafisaria letal tipo Sedaghatian. Hemorragias pulmonares, renales y adrenales, miocarditis subendocárdica, necrosis endocárdica, lisencefalia, fémur grande, turricefalia, extensión medial de las alas ilíacas. Displasias de costillas cortas y polidactilia Tipo I (Saldino – Noonan), Tipo II (Majewski), Tipo III (Verma – Naumoff), Tipo VII (Beeper – Langer). Edema e Hidrops, polidactilia, anomalías urogenitales y anorrectales (genitales ambiguos), cardiopatías, huesos largos y pelvis relativamente normales, quistes del páncreas, displasia renal, ausencia de cerebelo, ausencia del bazo.

Figura 3. Feto con Fibrocondrogénesis donde se observa gastrosquisis y acortamiento de los miembros.

Distrofia Toráxico asfixiante de Jeune. Defectos congénitos cardiovasculares, de tráquea y laringe, hígado, páncreas, situs in versus abdominal, quistes renales. Por todo lo anterior se plantea el diagnóstico de Fibrocondrogénesis. Se le explicó a la pareja en el servicio de Asesoramiento Genético territorial, haciendo énfasis en el riesgo de recurrencia del 25% (alto), sin posibilidades actuales de diagnóstico del estado de portadores, ni de diagnóstico prenatal, por técnicas moleculares ya que el defecto molecular no se ha identificado. Se ha planificado el seguimiento y la profundización del estudio y atención de esta familia, tratando de precisar especialmente la presencia de algún ancestro común a ambos miembros de la pareja. Para la publicación científica de este artículo la pareja dio su consentimiento expreso y por escrito y se tuvieron en cuenta aspectos de la ética de la investigación científica, relacionados con la protección de la privacidad de los pacientes, que actualmente se incluyen entre los Requisitos

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Uniformes del Grupo de Vancouver. 24 – 27 Estos fueron: - No incluir información identificatoria si no es esencial.

- No alterar o falsear datos para lograr el anonimato. - Incluir el Consentimiento Informado en el texto de la publicación. - El consentimiento incluye que el paciente vea la el manuscrito original que va a ser publicado

Consentimiento informado para la publicación científica del estudio genético del producto de embarazo con diagnóstico de Fibrocondrogénesis. Las Dras. Iris A. Rojas Betancourt, especialista de segundo grado en Genética Clínica, del Centro Nacional de Genética Médica, que presta servicios en el Centro Territorial de Genética del este de La Habana, y Danay La Rosa Lorenzo, especialista de primer grado en Medicina General Integral, asesora genética del Centro Municipal para el desarrollo de la Genética del municipio de San Nicolás de Bari, donde residimos, nos han expresado su interés en publicar datos médicos sobre el producto del embarazo que selectivamente decidimos abortar, por haberse diagnosticado defectos congénitos graves en el feto. Nos han explicado que:  Esta publicación puede contribuir grandemente al conocimiento de la enfermedad debido a su baja frecuencia mundial y especialmente en nuestro país.  No se publicarán datos que nos identifiquen  Se nos mostrará el artículo científico cuando esté listo para enviarlo a la publicación  No vamos a obtener ningún beneficio directo de dicha publicación Después de haber recibido toda la explicación y aclarado nuestras inquietudes, damos nuestro consentimiento para la publicación del caso. Nombre y apellidos de los pacientes

Firmas

Nombre y apellidos de las investigadoras

Firmas

Fecha:

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Fibrocondrogénesis

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