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Series de Especialidad Clínica

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos después de Cirugía Ginecológica Daniel L. Clarke-Pearson, MD, y Lisa N. Abaid, MD, MPH

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Los eventos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda [TVP] y embolia pulmonar) son complicaciones graves y evitables asociadas a la cirugía ginecológica. La evaluación del riesgo preoperatorio de cada paciente permitirá conocer el nivel de riesgo y los beneficios potenciales de la profilaxis. Los riesgos comunes incluyen antecedentes de tromboembolia venosa, edad, cirugía mayor, cáncer, uso de anticonceptivos orales o terapia hormonal y obesidad. Basándose en la presencia de factores de riesgo, se debería clasificar a la paciente en uno de cuatro grupos y prescribir la tromboprofilaxis adecuada. Los estudios clínicos aleatorios en cirugía ginecológica y en cirugía general, han establecido el valor significativo de la tromboprofilaxis. Para las pacientes con riesgo moderado y alto que se someten a cirugía por condiciones ginecológicas benignas, los siguientes métodos han mostrado ser beneficiosos: heparina no fraccionada en dosis baja, heparinas de bajo peso molecular (HBPM), compresión neumática intermitente de piernas y medias de compresión graduada. Si se utiliza heparina no fraccionada en dosis baja en pacientes de alto riesgo, se deben administrar 5,000 unidades cada 8 horas. Como la TVP comienza a menudo en el período perioperatorio, es importante empezar la administración de heparina no fraccionada en dosis baja o administrar la primera dosis de heparina BPM ya sea 2 horas antes o 6 horas después del procedimiento quirúrgico. La heparina de bajo peso molecular tiene la ventaja de que se administra sólo una vez al día, pero su costo es mayor que el de la heparina no fraccionada en dosis baja. Al mismo tiempo, la heparina BPM no ha mostrado ser más efectiva y tiene un riesgo similar de complicaciones hemorrágicas cuando se compara con la heparina no fraccionada en dosis baja. En las pacientes de muy alto riesgo, utilizar una combinación de dos métodos profilácticos puede ser recomendable y continuar con heparina BPM postoperatoria durante 28 días parece ofrecer un beneficio agregado. (Obstet Gynecol 2012;119:155–67) DOI: 10.1097/AOG.0b013e31823d389e

__________________________________________________________________________________________________ Del Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, Carolina del Norte; y Gynecologic Oncology Associates, Newport Beach, California. Existe educación médica continua a través de este artículo, disponible en http://links.lww.com/AOG/A269. Partes del texto fueron publicadas previamente en: Prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. ACOG Practice Bulletin No. 84. American College of Obstetricians and Gynecologists. OBSTET Gynecol 2007;110:429–40 Autor a quien se puede remitir correspondencia: Daniel L. Clarke-Pearson, MD, CB #7570, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599; e-mail: [email protected].

_____________________________________________________________________________________________________________________ Declaración Financiera Los autores no informaron conflicto potencial de interés alguno.

_____________________________________________________________________________________________________________________ © 2012 por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Lippincott Williams & Wilkins. ISSN: 0029-7844/11 _____________________________________________________________________________________________________________________

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a trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar, conocidos también como eventos tromboembólicos venosos, son dos de las principales complicaciones posteriores a la cirugía ginecológica, que pueden dar como resultado . morbilidad y mortalidad significativas.1 La Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención a la Salud del Departamento de Salud y Servicios Clarke-Pearson y Abaid Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (Obstet Gynecol 2012;119:155–67)

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Humanos de los Estados Unidos identificó “el uso apropiado de la profilaxis para prevenir la tromboembolia venosa” como una recomendación fundamental en cuanto a práctica de seguridad.2 Basada en estudios clínicos aleatorios, la adecuada profilaxis de la tromboembolia venosa reduciría significativamente estos eventos adversos. Este artículo revisa la evidencia disponible que demuestra el beneficio de la profilaxis. Se analizaron los estudios disponibles realizados con pacientes sometidas a cirugía ginecológica. Sin embargo, en los casos en que no se cuenta con estos datos, se hace referencia a estudios sobre cirugía general.

IMPACTO DE LA ENFERMEDAD

Cada año, dos millones de estadounidenses desarrollarán TVP, y casi un tercio de ellos desarrollará una embolia pulmonar, dando como resultado 60,000 muertes anuales.3 La incidencia de una primera tromboembolia venosa es de una a dos por cada 1,000 personas al año.4,5 La tasa de mortalidad en la embolia pulmonar es de 11 a 12%, aunque este porcentaje puede ser más alto en pacientes con cáncer y más bajo en pacientes jóvenes.5,6 La prevalencia de TVP después de cirugía ginecológica varía dependiendo del método utilizado para el diagnóstico. Cuando se realiza el examen de detección con Fibrinógeno I-125 en extremidades inferiores, la prevalencia de TVP oscila entre el 15 y el 30%. El diagnóstico de TVP es aproximadamente de 3% cuando se diagnostica clínicamente, y las embolias pulmonares fatales se presentan en 0.2%0.9% de los pacientes.1 Cuando se diagnostica a través de detección de Fibrinógeno I-125 en extremidades inferiores, la incidencia de TVP en cirugía ginecológica varía ampliamente dependiendo de los factores de riesgo de cada paciente. Aproximadamente 14% de las pacientes que se someten a cirugía ginecológica por indicaciones benignas desarrollan tromboembolia,7 mientras que se ha observado TVP postoperatoria en 38% de las mujeres con cirugías oncológicas.8 La tasa de embolia pulmonar en la paciente con cáncer ginecológico se encuentra entre 1% y 2.6%, y puede ser tan alta como 6.8% en mujeres con cáncer de ovario.9 Aunque muchos casos de TVP pueden ser asintomáticos, la presencia de una TVP está firmemente asociada al desarrollo de una embolia pulmonar sintomática.1 La muerte por embolia pulmonar ocurre rápidamente, en su mayoría dentro de los 30 minutos posteriores a la aparición de los primeros síntomas clínicos. Siendo insuficiente el tiempo que existe para intervenciones terapéuticas en los casos de embolia pulmonar, las estrategias para disminuir la tasa de embolia pulmonar que ocasione la muerte se deben dirigir a evitar que se presente la TVP. La identificación de pacientes de alto riesgo y el establecimiento de una tromboprofilaxis consistente y efectiva pueden reducir la incidencia de esta causa común, a menudo prevenible, de mortalidad postoperatoria. La reducción de la tromboembolia venosa también reducirá la morbilidad asociada a cambios de estasis venosa crónica y úlceras en las extremidades inferiores, así como hipertensión pulmonar crónica. Una vez que se forma un trombo, el riesgo de embolia pulmonar depende de la ubicación del mismo. En un estudio prospectivo realizado en 382 pacientes de oncología ginecológica, 17% de ellas desarrolló TVP según el diagnóstico realizado con el examen de detección de Fibrinógeno I-125. El ochenta y cinco por ciento de estos trombos se encontraba en las venas de las pantorrillas.10 En el seguimiento, cerca de un tercio de los trombos tuvieron una lisis espontánea, y 65% no se propagó fuera de la pantorrilla durante la vigilancia postoperatoria. Solamente 4% se propagó a las venas proximales de la pierna y un 4% adicional se convirtió en émbolos pulmonares sintomáticos (Fig.1). Estos hallazgos hacen resaltar que la trombosis venosa en las pantorrillas, aunque un evento frecuente, tiene una connotación clínica de significancia mínima. Por otra parte, el 40% de las pacientes de oncología ginecológica que desarrollaron embolia pulmonar sintomática postoperatoria no tuvieron evidencia de TVP en las piernas, destacando que los trombos en la vena pélvica representan un alto riesgo de embolia pulmonar.10

FACTORES DE RIESGO DE LA TROMBOEMBOLIA VENOSA

En 1858, Virchow informó que el desarrollo de la tromboembolia depende de tres factores: hipercoagulabilidad, estasis venosa y daño en la pared vascular (daño endotelial venoso).11 Las pacientes que se someten a cirugía ginecológica están predispuestas a tromboembolia debido a la Clarke-Pearson y Abaid Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (Obstet Gynecol 2012;119:155–67)

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alteración en uno o más de estos factores. La inmovilidad peri y post operatoria puede afectar adversamente el drenaje sanguíneo de las extremidades inferiores, lo que promueve el desarrollo de una TVP.12 Las masas pélvicas, un útero grávido, hematomas inducidos quirúrgicamente o los linfoceles también pueden ocasionar estasis venosa10 (Fig. 2). Además, la disección quirúrgica o el crecimiento maligno de un tumor hacia los tejidos vasculares pueden producir una lesión de la pared vascular. La coagulación se puede presentar por una disminución en la actividad fibrinolítica asociada a un procedimiento operatorio.13 Los factores de coagulación elevados (es decir, los factores I, V, VIII, IX, X y XI), intermediarios activados (complejos de antitrombina III) y anormalidades plaquetarias contribuyen a un estado de hipercoagulabilidad en la paciente de oncología ginecológica.14 Las células cancerosas también secretan procoagulantes (por ejemplo, el factor tisular y el procoagulante del cáncer), así como factores que afectan la permeabilidad endotelial (por ejemplo, el factor de crecimiento endotelial vascular) y favorecen los depósitos de fibrina.15

Fig. 1. Angiograma mediante tomografía computarizada de embolia pulmonar izquierda extensa (reconstrucción sagital oblicua) con émbolo pulmonar en óvalo. AA, aorta ascendente; RA, aurícula derecha; MPA arteria pulmonar principal. Cortesía de Joseph M. Stavas, MD, División de Radiología Intervencionista, Universidad de Carolina del Norte. Clarke-Pearson. Preventing VTE After Gynecologic Surgery. Obstet Gynecol 2012.

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Fig. 2. Imagen de resonancia magnética pélvica que muestra una trombosis venosa ilíaca bilateral común (flechas) causada por compresión de un útero agrandado (leiomiomas). Cortesía de Joseph M. Stavas, MD, División de Radiología Intervencionista, Universidad de Carolina del Norte. Clarke-Pearson. Preventing VTE After Gynecologic Surgery. Obstet Gynecol 2012.

La inmovilización es uno de los mayores factores de riesgo para el desarrollo de tromboembolia venosa, observándose nueve veces más en pacientes con reposo en cama. La hospitalización y la cirugía también están asociadas a un incremento en el riesgo de trombosis, con una oportunidad relativa (OR, odds ratio) de 11.1 y 5.9 respectivamente.16 Se evaluaron los factores de riesgo clínico para una población de cirugía ginecológica en un estudio prospectivo de 411 mujeres que se sometieron a cirugía ginecológica mayor, tanto por condiciones benignas como malignas. Estas mujeres no recibieron ninguna profilaxis, excepto ambulación postoperatoria temprana. En base a un análisis de variables múltiples, se identificaron los siguientes hallazgos como factores independientes de riesgo: antecedentes de tromboembolia venosa, diagnóstico actual de cáncer ginecológico, mayor edad, raza afroamericana, edema de tobillos o venas varicosas, tiempo quirúrgico prolongado, y radioterapia previa. Los procedimientos quirúrgicos de alto riesgo fueron exenteración pélvica o vulvectomía radical con linfadenectomía inguino-femoral.17 No se tiene certeza sobre el riesgo de tromboembolia venosa después de una laparoscopía ginecológica. Algunas series retrospectivas de procedimientos laparoscópicos ginecológicos no informaron tromboembolia venosa en más de 75,000 procedimientos laparoscópicos. Estos informes se enfocaron en complicaciones intraoperatorias y quizás no tenían la intención de proporcionar información acerca de complicaciones perioperatorias a largo plazo.18,19 Otros han reportado muy bajas tasas de tromboembolia venosa postoperatoria (0 - 0.3%) y han sugerido que la profilaxis de la tromboembolia venosa no es necesaria para cirugía laparoscópica.20,21 Sin embargo, muchos de los procedimientos laparoscópicos realizados en estos estudios fueron relativamente simples (diagnósticos, esterilizaciones, lisis de adhesiones, fulguración de endometriosis), practicados en una población de bajo riesgo de mujeres jóvenes. Los estudios que han jerarquizado a las pacientes por nivel de complejidad quirúrgica han informado una tasa de tromboembolia venosa en las laparoscopías “operatorias” muy similar a la informada en los procedimientos abiertos. Harkki-Siren et al informaron una tasa general de mortalidad por embolia pulmonar después de cirugía laparoscópica de 1.0 por cada 100,000 casos de laparoscopía.22 Sin embargo, cuando se calculó la tasa de mortalidad incluyendo únicamente el total de histerectomías laparoscópicas, la tasa de muertes fue de 19.6 por cada 100,000. De forma análoga, Nick et al informaron que al aumentar la “complejidad quirúrgica” aumentaba la tasa de tromboembolia venosa después de procedimientos laparoscópicos.23 Un estudio retrospectivo limitado sólo a mujeres que se sometieron a histerectomías laparoscópicas encontró un 1.0% de incidencia general de tromboembolia venosa clínica. Sin embargo Clarke-Pearson y Abaid Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (Obstet Gynecol 2012;119:155–67)

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en pacientes mayores de 60 años, que tenían cáncer, o que tenían comorbilidades médicas, las tromboembolias venosas ocurrieron en 2.3%, 2.3% y 2.9% respectivamente.24 El único estudio aleatorio que compara los resultados de cirugía laparoscópica con cirugía abierta fue realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica [Gynecologic Oncology Group]. Se seleccionaron al azar pacientes con cáncer de endometrio para someterse a histerectomía, salpingo-ooferectomía bilateral, y linfadenectomía pélvica y para-aórtica, ya fuera por método laparoscópico o por enfoque abierto. Dos por ciento de las pacientes en ambos grupos tuvieron tromboembolia venosa clínicamente significativa, incluyendo embolia pulmonar fatal.25 Aunque aleatorios, los datos prospectivos se limitan a este único estudio, pero parece razonable considerar a las pacientes que se someten a procedimientos laparoscópicos complejos (incluyendo histerectomía) en un riesgo similar al de aquellas que se someten a procedimientos “abiertos”. Muchos factores de riesgo ambientales, hereditarios y adquiridos influyen en la coagulabilidad. La terapia hormonal y el uso de anticonceptivos orales se asocian a un mayor riesgo de tromboembolia venosa. La Iniciativa para la Salud de la Mujer mostró una duplicación del riesgo de trombosis venosa en mujeres que usaban terapia de estrógeno más progestina, de 1.7 a 3.5 eventos por cada 1,000 personas-año (índice de riesgo 2.1; 95% intervalo de confianza [CI] 1.6–2.7).26 El uso de Tamoxifeno se asocia a un incremento similar en el riesgo de tromboembolia venosa mayor (OR 2.1, 95% CI 1.1–4.1).27 Al utilizar estrógeno solo, el riesgo de tromboembolia venosa permanece moderadamente elevado con un índice de riesgo de 1.32 (95% CI 0.99–1.75).28 Aunque la tromboembolia venosa está asociada al uso de estrógeno y progestina, la cantidad general de eventos es baja. No existen estudios que muestren una reducción en la tromboembolia venosa postquirúrgica con la suspensión preoperatoria de la terapia hormonal; por tanto, esta práctica no se puede recomendar rutinariamente. Los datos recolectados prospectivamente muestran un pequeño incremento en las tromboembolias venosas postoperatorias de 0.5% a 0.96% en usuarias de anticonceptivos orales.29 A pesar del gran tamaño de la muestra, de más de 17,000 mujeres, esto no alcanzó significación estadística. El riesgo de tromboembolia venosa por el uso de anticonceptivos orales está directamente relacionado con la dosis de estrógeno, existiendo una disminución del riesgo asociado a fórmulas con bajas dosis de estrógeno. Los cambios en el factor protrombótico de la coagulación parecen persistir por 4 a 6 semanas después de suspender el anticonceptivo oral.30 En una revisión sistemática de una población de alto riesgo se encontró que las mujeres con trombofilia tenían de cinco a 15 veces más probabilidades de desarrollar tromboembolia venosa mientras usaban anticonceptivos orales.31 Suspender los anticonceptivos orales puede ser una opción razonable para pacientes con riesgo especialmente alto de desarrollar tromboembolia venosa postquirúrgica, pero no existen datos que respalden esto como una práctica general. La tromboprofilaxis debe considerarse para las pacientes que estén usando anticonceptivos orales debido al aumento del riesgo de tromboembolia venosa. El factor V de Leiden, identificado en 1993 como la causa principal de resistencia a la proteína C activada, es la más común de las trombofilias hereditarias y lo porta el 5% de las personas blancas.32,33 La mitad de los pacientes con trombofilia y 20% de los pacientes con tromboembolia venosa portan esa mutación. En los heterocigotos, la probabilidad de desarrollar tromboembolia venosa incrementa tres a ocho veces, mientras que los homocigotos están afectados más severamente, con un riesgo de 50 a 80 veces mayor.34 La mutación 20210A de la protrombina es otra mutación común, encontrada casi exclusivamente en blancos, y en 6% de las pacientes con tromboembolia venosa. Esta mutación causa un nivel de protrombina anormalmente elevado, que da como resultado una tasa de tromboembolia venosa tres veces más alta que la de la línea de base.35 La mutación del Factor V de Leiden y la mutación de la protrombina se pueden diagnosticar mediante análisis de ADN; la mutación del factor V de Leiden también se puede detectar en un resultado anormal de la prueba de resistencia a la proteína C activada. La mayoría de los factores hereditarios no dan lugar a la formación de tromboembolias venosas hasta que ocurre un evento precipitante como embarazo, cirugía, o uso de hormonas exógenas.31 Las mutaciones más comunes encontradas en las pacientes con tromboembolia venosa son la mutación de Factor V de Leiden y la mutación del gen de protrombina G20210A. La presencia de una de estas condiciones en un estado de embarazo o una cirugía mayor confiere un riesgo Clarke-Pearson y Abaid Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (Obstet Gynecol 2012;119:155–67)

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elevado de tromboembolia venosa y puede colocar a la paciente en la categoría del riesgo más alto. En el Cuadro 1 se presenta un resumen inclusivo de los factores de riesgo de tromboembolia venosa. Cuadro 1. Factores de Riesgo de Tromboembolia Venosa

Cirugía Traumatismo (mayor o de extremidades inferiores) Inmovilidad, paresia Malignidad Terapia contra el cáncer (hormonal, quimioterapia o radioterapia) Compresión venosa (tumor, hematoma, anormalidad arterial) Tromboembolia venosa previa Mayor edad Embarazo y período postparto Anticonceptivos orales que contienen estrógeno o terapia de reemplazo hormonal Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos Agentes estimulantes de la eritropoyesis Enfermedad médica aguda Enfermedad inflamatoria intestinal Trastornos mieloproliferativos Hemoglobinuria paroxística nocturna Síndrome nefrótico Obesidad Cateterización venosa central Trombofilia hereditaria o adquirida. ______________________________________________________________________ Reproducido con autorización del Colegio Americano de Médicos Torácicos. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GR, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, et al. Prevention of venous thromboembolism. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(suppl):381–453S.

ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO

Para determinar el régimen tromboprofiláctico adecuado, las pacientes deberían clasificarse preoperatoriamente en una de cuatro categorías de riesgo. El riesgo de una tromboembolia venosa se determina en base al tipo y duración del procedimiento, edad, y presencia de otros factores de riesgo. Las Pautas del Colegio Americano de Médicos Torácicos y el Boletín de Prácticas del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos sugieren una estratificación del riesgo en base a los factores indicados en la Tabla 1. Las pacientes no solamente tienen diferentes factores de riesgo, sino que no todos los regímenes profilácticos son apropiados o efectivos en ciertos grupos de riesgo. Por tanto, es importante la clasificación adecuada del riesgo para prescribir el mejor régimen profiláctico. Adicionalmente, hay ciertos factores que están asociados a un riesgo especialmente alto de desarrollar tromboembolia venosa. Una revisión retrospectiva de más de 1,800 pacientes identificó la edad mayor de 60 años, la presencia de cáncer y antecedentes de TVP como factores íntimamente asociados a la tromboembolia venosa postoperatoria, a pesar del uso profiláctico de compresión neumática intermitente.36 Las mujeres con dos o tres de estos factores de riesgo tuvieron un 3.2% de incidencia de tromboembolia venosa clínicamente significativa en comparación con una incidencia de 0.6% en mujeres que tenían uno o ningún factor de riesgo. La consideración de una profilaxis más intensa se justifica en esta población con el más alto riesgo.

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Tabla 1. Clasificación de Riesgo y Tromboprofilaxis Recomendada Nivel de Riesgo Bajo

Moderado

Alto

Muy Alto

Definición

Opciones de Tromboprofilaxis Sugerida

Cirugía menor (menos de 30 minutos) o cirugía laparoscópica no compleja en pacientes sin factores adicionales de riesgo * Cirugía menor o laparoscópica en pacientes con factores de riesgo adicionales; cirugía ginecológica mayor por enfermedades benignas y sin factores de riesgo adicionales Cirugía mayor en pacientes con factores de riesgo adicionales; cirugía mayor en pacientes con malignidad

Cirugía mayor en pacientes mayores de 60 años con cáncer, una tromboembolia venosa previa, o ambos

Ambulación temprana, frecuente

Heparina BPM o heparina no fraccionada en dosis baja, 5,000 unidades dos veces al día, o compresión neumática intermitente o medias de compresión graduada Heparina BPM o heparina no fraccionada en dosis baja, 5,000 unidades tres veces al día, o compresión neumática intermitente Las consideraciones alternativas incluyen una combinación de heparina no fraccionada en dosis baja o heparina BPM más profilaxis mecánica con medias de compresión graduada o compresión neumática intermitente Heparina BPM o heparina no fraccionada en dosis baja, 5,000 unidades tres veces al día, más compresión neumática intermitente o medias de compresión graduada Considerar continuar con la profilaxis de heparina BPM por hasta 4 semanas después del alta

BPM, bajo peso molecular *Los factores de riesgo se enumeran en el Cuadro 1 Datos tomados de Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GR, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, et al. Prevention of venous thromboembolism. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(suppl):381–453S; y Prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. ACOG Practice Bulletin No. 84. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2007;110:429–40.

PREVENCIÓN DE TROMBOEMBOLIA VENOSA POSTOPERATORIA Los índices de tromboembolia venosa después de cirugía ginecológica son similares a los reportados en la literatura de cirugía general y el promedio es de aproximadamente 16% cuando se diagnostica con examen de Fibrinógeno I-125 en una población no tratada.37 Tanto las medias de compresión graduada, como los dispositivos de compresión neumática intermitente, la heparina no fraccionada en dosis baja, y la heparina de bajo peso molecular (BPM) han demostrado reducir eficientemente el desarrollo de tromboembolias venosas. Tres estudios aleatorios controlados han mostrado que el uso de heparina no fraccionada en dosis baja reduce la tromboembolia venosa en pacientes que se someten a cirugía por indicaciones ginecológicas benignas38-40 y en pacientes con cáncer ginecológico.41 Sin embargo, cabe señalar que aunque la heparina no fraccionada en dosis baja administrada cada 12 horas fue efectiva en las mujeres con condiciones ginecológicas benignas, este régimen no fue efectivo para aquellas con cáncer ginecológico.42 La compresión neumática intermitente también ha mostrado reducir la incidencia de tromboembolia venosa en una población de pacientes de oncología ginecológica.43 La heparina de bajo peso molecular no ha sido evaluada en un estudio controlado de pacientes de cirugía ginecológica. Sin embargo, los estudios que comparan la heparina BPM con heparina no fraccionada en dosis baja han demostrado una eficacia equivalente y similares complicaciones hemorrágicas. Un régimen combinado de profilaxis médica y mecánica puede mejorar la eficacia, especialmente en las pacientes de más alto riesgo. Aunque los datos existentes para apoyar este enfoque en pacientes ginecológicas son limitados, los estudios de la literatura de cirugía general y neuroquirúrgica sugieren un beneficio significativo obtenido de un régimen combinado. Hasta que se obtenga más evidencia, las Clarke-Pearson y Abaid Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (Obstet Gynecol 2012;119:155–67)

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pacientes que se someten a cirugía laparoscópica deberían estratificarse por categorías de riesgo y profilaxis proporcionadas, de manera similar a las pacientes que se someten a laparotomía.

OPCIONES PROFILÁCTICAS

La trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar se pueden reducir significativamente mediante varios métodos profilácticos. Hay dos tipos de opciones profilácticas: métodos mecánicos y farmacológicos. Los métodos mecánicos reducen la estasis venosa y pueden promover la fibrinólisis endógena. Los métodos farmacológicos evitan la formación de trombos al afectar diferentes puntos en la cascada de coagulación. Deben sopesarse los costos, beneficios, riesgos, cumplimiento del tratamiento, satisfacción de la paciente y la factibilidad de cada método, para determinar la profilaxis adecuada para una paciente en particular.

Medias de Compresión Graduada

La mayoría de los trombos postoperatorios empiezan en los vasos de capacitancia de la pantorrilla y se desarrollan en las primeras 24 horas posteriores a la cirugía.17 Además de la ambulación postoperatoria temprana y de elevar los pies de la cama, las medias de compresión graduada evitan la acumulación de sangre en las pantorrillas. Basándose en cinco estudios aleatorios controlados (uno realizado en una población quirúrgica ginecológica44), una revisión de Cochrane encontró una reducción de 36% en la formación de TVP con el uso de medias de compresión graduada, aunque las mismas fueron más efectivas cuando se combinaron con un segundo método profiláctico.45 El bajo costo y la simplicidad son las ventajas principales de utilizar medias de compresión graduada. El ajuste correcto es esencial, porque las medias muy apretadas o ajustadas incorrectamente pueden causar un aumento de la estasis venosa al actuar como un torniquete en la rodilla o en la parte media del muslo.46 Las medias de compresión graduada a la altura de la rodilla son tan efectivas como las medias hasta el muslo y deben utilizarse preferentemente.47

Compresión Neumática Intermitente

Los dispositivos de compresión neumática intermitente comprimen regularmente la pantorrilla, o la pantorrilla y el muslo mediante una manga neumática inflable, lo que reduce la estasis venosa. Se han realizado dos estudios aleatorios controlados en pacientes sometidas a cirugía ginecológica. La mayoría de las pacientes estudiadas fueron intervenidas por malignidad ginecológica. En uno de los estudios, se colocó compresión neumática intermitente en las piernas al principio de la cirugía y se suspendió al día siguiente una vez que la paciente se encontraba deambulando. La incidencia de trombos detectados con Fibrinógeno I-125 (scan detected) fue igual tanto en el grupo de control como en el grupo de tratamiento.43 Un estudio posterior demostró que si el dispositivo de compresión neumática intermitente se dejaba puesto durante cimco días o hasta ser dada de alta del hospital, había una reducción significativa en la incidencia de TVP de 34.6% (grupo de control), comparada con 12.7% (grupo con compresión neumática intermitente) (P˂ .005).48 El beneficio de la compresión neumática intermitente en pacientes que se someten a cirugía ginecológica parece ser similar al 69% (CI 0.51-0.72) de reducción de riesgo encontrado en 11 estudios aleatorios controlados sobre compresión neumática intermitente en otros pacientes quirúrgicos.49 La aceptación de la compresión neumática intermitente por parte de los pacientes es excelente (74%), aunque similar a la satisfacción de los pacientes con la administración de heparina BPM.50 Además, se ha demostrado una relación positiva costo-beneficio por el uso de compresión neumática intermitente, en poblaciones de cirugía ginecológica y general.51,52 Al usarlos durante y después de cirugías ginecológicas mayores, los dispositivos de compresión neumática intermitente parecen ser tan efectivos como la heparina no fraccionada en dosis baja y la heparina BPM en cuanto a la reducción de la incidencia de TVP.53-55 La mayoría de los estudios han incluido un pequeño número de pacientes y no tienen la suficiente potencia estadística para probar su eficacia en la disminución de la incidencia de embolia pulmonar o la mortalidad. Se ha sostenido que los beneficios de la compresión neumática intermitente incluyen un incremento en la fibrinólisis sistémica56,57 Sin embargo, las series más extensas no han podido confirmar estos hallazgos. 58,59 Clarke-Pearson y Abaid Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (Obstet Gynecol 2012;119:155–67)

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Existe una amplia variedad de sistemas que utilizan diferentes técnicas y secuencias de compresión. Cuando se compararon tres dispositivos comúnmente utilizados se encontraron diferencias significativas en los perfiles de compresión, velocidad pico de vaciado venoso y total de sangre expulsada de la pierna en una hora.60 No está claro si estas diferencias son significativas clínicamente porque todos los tipos parecen evitar exitosamente la estasis en las extremidades inferiores.61 Otro factor importante en la reducción de la formación de TVP al usar dispositivos de compresión neumática intermitente es cumplir con la aplicación adecuada del dispositivo y asegurarse de que la bomba funcione. Como parte de un estudio clínico aleatorio, se encontró que ese cumplimiento era de 90%.50 No obstante, en la práctica clínica de rutina es probable que el cumplimiento sea menor. Cuando se estudiaron en un ambiente de cuidados intensivos, los dispositivos de compresión neumática intermitente se aplicaban correctamente y se encontraban funcionando 82% del tiempo; pero en una unidad regular de enfermería el cumplimiento decayó a 33%.62 Por otra parte se desconoce la cantidad de tiempo necesaria por día para que el uso de la compresión neumática intermitente dé como resultado el beneficio máximo en la reducción de la tromboembolia venosa.

Heparina No Fraccionada en Dosis Baja

El método de tromboprofilaxis más ampliamente estudiado es el uso de heparina no fraccionada en dosis baja. Numerosos estudios controlados han encontrado que esta heparina es efectiva en la prevención de TVP cuando se administra subcutáneamente empezando dos horas antes de la cirugía y se continua aplicando cada 8-12 horas postoperatoriamente.1 Dos extensos meta-análisis de estudios clínicos aleatorios en pacientes de cirugía general mostraron una reducción de dos tercios en las embolias pulmonares fatales con el uso de heparina no fraccionada en dosis baja cada 8 horas, comparando con placebo, o sin profilaxis.17,63 Las pacientes que se sometieron a cirugía ginecológica mayor por condiciones benignas tuvieron una reducción de TVP postoperatoria cuando se les administró heparina no fraccionada en dosis baja mediante una dosis preoperatoria y postoperatoria a intervalos de 12 horas.1 Ninguno de estos estudios tenía la potencia estadística para detectar una reducción en la incidencia de embolia pulmonar. Sin embargo, se encontró que en pacientes en el más alto riesgo con cáncer ginecológico, la administración postoperatoria de heparina no fraccionada en dosis baja cada 12 horas no fue efectiva.41 En un estudio posterior, la administración de 5,000 unidades de heparina comenzando dos horas antes de la cirugía y cada ocho horas postoperatoriamente sí proporcionó una profilaxis efectiva de TVP para mujeres en alto riesgo con malignidades ginecológicas.42 Las ventajas de la heparina no fraccionada en dosis baja incluyen su eficacia bien estudiada y su bajo costo. Una de las principales preocupaciones respecto a la administración perioperatoria de heparina no fraccionada en dosis baja es la posibilidad de que aumenten las complicaciones por hemorragia intraoperatoria y postoperatoria. Aunque la pérdida de sangre durante la cirugía no parece verse afectada por la administración preoperatoria de heparina no fraccionada en dosis baja, se ha notado un incremento del sangrado postoperatorio, específicamente en la formación de hematomas en el sitio de inyección y en la incisión. Aproximadamente 6% de los pacientes que reciben heparina no fraccionada en dosis baja experimentarán trombocitopenia inducida por heparina. 64 Es recomendable que se monitoreen los conteos plaquetarios cada tercer día entre los 4 y 14 días postoperatorios o hasta que se suspenda la heparina no fraccionada en dosis baja. Los pacientes que han recibido heparina (incluso por lavado de catéteres intravenosos con solución heparínica) dentro de un período de 100 días, están en un riesgo significativamente más alto de trombocitopenia inducida por heparina y por lo tanto se les debe hacer un conteo plaquetario preoperatorio de línea de base y repetir el conteo de plaquetas 24 horas después de comenzar con la heparina no fraccionada en dosis baja.65

Heparinas de Bajo Peso Molecular

A partir de los reportes iniciales en 1985, múltiples estudios bien diseñados han demostrado que la heparina BPM es un método confiable de tromboprofilaxis en muchas poblaciones quirúrgicas, incluyendo la cirugía ginecológica para condiciones ginecológicas benignas66,67 y cirugía por cáncer ginecológico.68-75 Clarke-Pearson y Abaid Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (Obstet Gynecol 2012;119:155–67)

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Las ventajas de la heparina BPM incluyen una mayor biodisponibilidad y dosificación de sólo una vez al día. Estos beneficios son el resultado de una vida media más larga y una farmacoquinética más predecible. La heparina de bajo peso molecular tiene más antifactor Xa y menos actividad de antitrombina que la heparina no fraccionada en dosis baja, lo cual puede disminuir la hemorragia médica y la formación de hematomas en la herida. Sin embargo, la heparina BPM es más cara que la heparina no fraccionada en dosis baja. La trombocitopenia inducida por heparina se observa muy pocas veces con las heparinas BPM, y no es necesario practicar exámenes de detección para esto.65 Una revisión Cochrane de estudios controlados aleatorios en pacientes ginecológicas sometidas a cirugía mayor y un análisis sistemático de pacientes de ginecología oncológica encontró que la heparina BPM y la heparina no fraccionada en dosis baja son igualmente útiles en la prevención de TVP.73,74 Se observaron reducciones equivalentes de riesgo con el uso preoperatorio y postoperatorio diario de heparina BPM al compararla con heparina no fraccionada en dosis baja66-72 o dispositivos de compresión neumática intermitente.53 Además, en estos estudios no parece haber ninguna diferencia entre la heparina BPM y la heparina no fraccionada en dosis baja con respecto a complicaciones hemorrágicas. Otras consideraciones en cuanto a la selección de heparina BPM o heparina no fraccionada en dosis baja podrían incluir el aumento de la incomodidad de la paciente por las inyecciones más de una vez al día y la exigencia adicional al personal de enfermería. Cuando se selecciona y dosifica un anticoagulante se debe considerar la función renal, porque muchos de estos agentes, incluyendo la heparina BPM, se excretan por los riñones. La depuración renal reducida se define típicamente como una tasa de filtración glomerular menor que 30 mL/min. Si la depuración renal está deteriorada, puede ocurrir una acumulación del fármaco, dando como resultando un incremento en el riesgo de hemorragia. El grado de acumulación del medicamento varía de acuerdo al tipo de heparina BPM, siendo la enoxaparina la que se acumula rápidamente en pacientes con insuficiencia renal. Por el contrario, la dalteparina y la tinzaparina no mostraron evidencia de niveles elevados cuando se administran en dosis profiláticas.75,76 Otros anticoagulantes que no requieren ajuste de dosificación para insuficiencia renal incluyen antagonistas de la vitamina K, heparina no fraccionada y argatroban, una pequeña molécula, inhibidor directo de la trombina. La lepirudina es otro inhibidor directo de la trombina, pero se excreta a través del riñón, por lo que no debe ser utilizada cuando hay insuficiencia renal.77 Aunque es más frecuente ver mayores niveles de actividad del antifactor Xa cuando se utiliza enoxaparina en dosis terapéuticas, parece razonable comenzar la profilaxis con una dosis reducida (30 unidades diarias) y monitorear la actividad del antifactor Xa.

OPORTUNIDAD Y DURACIÓN DE LA PROFILAXIS DE TROMBOEMBOLIA VENOSA

Debido a que la mayoría de las TVP se forman en el quirófano y en las primeras 24 horas a partir de la cirugía, en la mayoría de los estudios clínicos la práctica ha sido iniciar preoperatoriamente la profilaxis de tromboembolia. Sin embargo, la preocupación acerca de hemorragias intraoperatorias y postoperatorias ha llevado a muchos cirujanos a retrasar la administración de tromboprofilxis farmacológica hasta el período postoperatorio. El debate gira alrededor del aumento del riesgo de hemorragia intraoperatoria, si se administra heparina no fraccionada en dosis baja o heparinas BPM preoperatoriamente, en comparación con la eficacia en la reducción de tromboembolia venosa. No hay más que un estudio aleatorio en pacientes sometidos a cirugía electiva de cadera. En ese estudio, se administró dalteparina en una dosis reducida de 2,500 unidades internacionales dos horas antes de la cirugía o comenzando seis horas después de ésta. La dosis usual de 5,000 unidades internacionales se comenzó el día después de la cirugía en ambos grupos. La incidencia de tromboembolia venosa fue similar en los dos grupos, mientras que las complicaciones hemorrágicas fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron dalteparina dos horas antes de la operación.78 Una revisión sistemática posterior mostró que la administración de heparina BPM más de 12 horas antes o 12 horas después de la cirugía dio como resultado una prevención menos eficaz de la tromboembolia venosa. Sin embargo, la administración menos de dos horas antes de la cirugía se asoció a un aumento de sangrado importante. Basándose en datos limitados, los autores han recomendado que para prevenir la tromboembolia venosa, la programación óptima consistiría en administrar heparina BPM hasta dos Clarke-Pearson y Abaid Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (Obstet Gynecol 2012;119:155–67)

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horas antes de la cirugía o empezar a las seis horas del postoperatorio.79 Se reconoce que la cirugía electiva de cadera tiene un muy alto riesgo de tromboembolia venosa así como de complicaciones hemorrágicas. Por tanto, no sería razonable extrapolar los resultados de pacientes con cirugía de cadera a mujeres sometidas a cirugía ginecológica. No hay estudios aleatorios sobre cirugía ginecológica que aborden el tema del momento oportuno para iniciar la heparina no fraccionada en dosis baja o la heparina BPM. Un gran estudio retrospectivo de 9,949 mujeres sometidas a histerectomía por condiciones benignas concluyó que la administración de heparina no fraccionada en dosis baja o de heparina BPM postoperatoriamente en vez de preoperatoriamente puede reducir el riesgo de complicaciones hemorrágicas después de la histerectomía, sin aparente riesgo de incremento de tromboembolia venosa. Muchas variables importantes no fueron controladas o informadas, incluyendo el tipo de fármaco, dosificación y momento en que se administró la profilaxis. Además, la incidencia de tromboembolia venosa en ambos grupos de pacientes fue extremadamente baja (TVP 0.03%; embolia pulmonar 0.08%) lo que no permite un análisis multivariable.80 Mientras no existan estudios aleatorios que comparen las diferencias en los resultados cuando se administra heparina no fraccionada en dosis baja o heparina BPM preoperatoriamente y en momentos fijos después de la operación, parece razonable seguir las directrices que sugieren que el momento óptimo para iniciar la tromboprofilaxis es no menos de dos horas antes de la cirugía o iniciar a las seis horas del postoperatorio. También debe tomarse en consideración la duración de la tromboprofilaxis porque muchas tromboembolias venosas ocurren después del alta hospitalaria (cuando usualmente termina la profilaxis). La incidencia de la tromboembolia venosa “demorada” parece variar dependiendo de los factores de riesgo. Cuarenta por ciento de las pacientes con cáncer que desarrollan tromboembolia venosa lo harán más de 21 días después de la cirugía.81 En un estudio de pacientes sometidas a cirugía por cáncer ginecológico, 76% de las tromboembolias venosas se diagnosticaron después del día sete postoperatorio.82 Los principales factores de riesgo para el desarrollo de tromboembolias venosas clínicas incluyen la edad superior a 60 años, cáncer, tromboembolia venosa previa, y cirugía o reposo en cama prolongados.36,81 Cinco estudios controlados con placebo han investigado el valor de la profilaxis prolongada (28 días) con heparina BPM en la prevención de tromboembolia venosa en pacientes de alto riesgo. En general, las pacientes se sometieron a cirugía abdominal abierta por malignidad. Estos estudios incluyeron mujeres con cáncer ginecológico, aunque no es posible analizar sus resultados por separado. Un meta-análisis de la Colaboración Cochrane encontró una incidencia de tromboembolia venosa de 14.3% en el grupo control (con profilaxis hospitalaria únicamente) en comparación con 6.1% de incidencia de tromboembolia venosa en el grupo tratado durante 28 días (OR 0.41, 95% CI 0.26-0.63%; P˂ .001). No hubo diferencia significativa en las hemorragias mayores y menores entre el grupo de control (3.7%) y el grupo tratado con heparina BPM durante 28 días (4.1%).83 Aunque no existen estudios aleatorios en poblaciones de cirugía ginecológica, parece razonable considerar extender la profilaxis con heparina BPM durante 28 días en las pacientes de más alto riesgo.

INQUIETUDES RESPECTO A LA ANESTESIA El uso de anestesia espinal o epidural en pacientes que reciben tromboprofilaxis farmacológica puede ser motivo de preocupación ya que en una notificación de salud pública divulgada en 1997 por la Administración Estadounidense de Alimentos y Medicamentos se subrayó el riesgo de hematoma espinal con el uso de heparina BPM. Describía a 41 pacientes que desarrollaron hematoma epidural o espinal con daño neurológico resultante a largo plazo después de usar enoxaparina y someterse a anestesia espinal o epidural (U.S. Department of Health and Human Services. FDA Public Health Advisory. Subject: Reports of epidural or spinal hematomas with concurrent use of low molecular weight heparin and spinal/epidural anesthesia or spinal puncture. Rockville [MD]: Food and Drug Administration; December 1997.). Muchos de estos pacientes tenían factores múltiples de riesgo, incluyendo uso adicional de medicamentos antitrombóticos y anomalías vasculares o anatómicas de la columna. Los factores de riesgo adicionales para el desarrollo de un hematoma espinal incluyen una coagulopatía subyacente, Clarke-Pearson y Abaid Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (Obstet Gynecol 2012;119:155–67)

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inserción repetida o traumática del catéter, edad avanzada, sexo femenino, y remoción del catéter mientras se reciben anticoagulantes profilácticos o terapéuticos.1 A pesar de que estos factores de riesgo son relativamente comunes, el desarrollo de hematoma espinal es un evento poco común y los datos existentes son limitados para servir de orientación a recomendaciones basadas en evidencia. Sin embargo, el Colegio Estadounidense de Médicos Torácicos sugiere que se evite la anestesia espinal o epidural en pacientes con un trastorno hemorrágico o con uso reciente de medicamentos antitrombóticos, incluyendo heparina no fraccionada en dosis baja, heparina BPM, inhibidores plaquetarios tales como clopidogrel y ticlopidina y antagonistas de la vitamina K como la warfarina. No se ha relacionado el uso de fármacos no esteroideos y aspirina con la formación de hematoma espinal. Antes de aplicar anestesia neuroaxial se deben suspender los inhibidores plaquetarios por 5-14 días, la heparina no fraccionada en dosis baja por 8-12 horas y la heparina BPM diaria durante por lo menos 18 horas. Adicionalmente, la profilaxis anticoagulante debe demorarse para un aspirado hemorrágico y por dos horas después de retirar un catéter epidural o espinal. Los catéteres epidurales o espinales deben retirarse durante el punto más bajo del efecto anticoagulante, justo antes de la siguiente dosis programada de heparina no fraccionada en dosis baja o de heparina BPM.1

PROFILAXIS DUAL El uso combinado de dos métodos profilácticos podría potencialmente reducir más la incidencia de tromboembolia venosa, al atacar simultáneamente dos brazos de la tríada de Virchow. Este enfoque se ha examinado en la literatura de cirugía general y ortopédica. Una revisión Cochrane de cirugía colorrectal mostró que la heparina no fraccionada en dosis baja combinada con medias de compresión graduada era cuatro veces más efectiva en la prevención de tromboembolia venosa que únicamente la heparina no fraccionada en dosis baja.84 En otra revisión Cochrane, se compararon varias combinaciones de métodos profilácticos con una profilaxis única.,. En todas las comparaciones, la combinación dio como resultado una reducción significativa de la tromboembolia venosa85 (Tabla 2). Tabla 2. Comparación de los Resultados de Profilaxis Única y Dual

Tratamiento Compresión Compresión más anticoagulación OR (CI) Anticoagulante Anticoagulante más compresión OR (CI)

Embolia Pulmonar 2.66 1.06 0.39 (0.25-0.63) 0 0

Trombosis Venosa Profunda 4 1.5 0.43 (0.24-0.76) 4.21 0.65 0.16 (0.07-0.34)

OR, oportunidad relativa (odds ratio); CI, intervalo de confianza. Los datos están expresados en porcentajes a menos que se indique lo contrario Compresión: compresión neumática intermitente; medias de compresión ±graduada; anticoagulación: heparina no fraccionada en dosis baja cada 12 horas o heparina de bajo peso molecular. Datos tomados de Kakkos SK, Caprini JA, Geroulakos G, Nicolaides AN, Stansby GP, Reddy DJ. Combined intermittent pneumatic leg compression and pharmacological prophylaxis for prevention of venous thromboembolism in high-risk patients. Cochrane Database of Systematic Review 2008; Issue 4. Art. No.:CD005258. DOI: 10.1002/1451858.CD005258.Pub 2.

No existen estudios aleatorios sobre profilaxis dual en cirugía ginecológica. Sin embargo, en un estudio retrospectivo, controlado históricamente, Einstein informó que la incidencia de tromboembolia venosa en una población de oncología ginecológica fue de 1.9% cuando se administró una combinación de compresión neumática intermitente y heparina no fraccionada en dosis baja (cada 8 horas) o heparina BPM. En el año previo, las pacientes recibieron solamente compresión neumática intermitente y tuvieron una incidencia de tromboembolia venosa de 6.5% La adición de heparina no fraccionada en dosis baja o de heparina BPM no produjo un incremento en complicaciones hemorrágicas.86 En una evaluación retrospectiva de 1,892 pacientes que fueron tratadas solamente con compresión neumática intermitente, la presencia de dos de los tres factores de riesgo identificados Clarke-Pearson y Abaid Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (Obstet Gynecol 2012;119:155–67)

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(edad superior a 60 años, cáncer y tromboembolia venosa previa) coloca a las pacientes en la categoría de más alto riesgo para el desarrollo de tromboembolia venosa.36 Como resultado, el uso de un método combinado posee un atractivo inherente debido a que puede reducir tanto la hipercoagulabilidad como la estasis venosa en las pacientes quirúrgicas de más alto riesgo. Un análisis de decisión en pacientes de oncología ginecológica de alto riesgo determinó que la compresión neumática intermitente combinada con heparina BPM es costo-efectiva..87

SELECCIÓN DE PROFILAXIS DE LA TROMBOEMBOLIA VENOSA La Tabla 1 presenta la descripción general de los niveles de riesgo para pacientes individuales, así como las medidas profilácticas recomendadas. Estas recomendaciones se basan en estudios aleatorios limitados en cirugía ginecológica y se extrapolaron de una literatura mucho más extensa de cirugía general y ortopédica.1,88 Se reconoce que hasta que no existan más estudios clínicos aleatorios que investiguen el valor de la profilaxis dual y de la profilaxis prolongada, el médico debe utilizar su mejor criterio en cuanto a los beneficios potenciales, riesgos y costos de los distintos regímenes profilácticos.

CONCLUSIÓN La trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar subsecuente son una fuente significativa de morbilidad y mortalidad en la cirugía ginecológica. La mayoría de las pacientes que sufren tromboembolia fatal son diagnosticadas en la autopsia. Por tanto, debería utilizarse la profilaxis de TVP para intentar disminuir la incidencia de embolia pulmonar. El riesgo tromboembólico debe evaluarse en cada paciente. Las mujeres en bajo riesgo se benefician con la ambulación temprana; las pacientes en riesgo moderado y alto deben ser tratadas con heparina no fraccionada en dosis baja, heparina BPM, medias de compresión graduada, o compresión neumática intermitente. A pesar de la evidencia de que la heparina no fraccionada en dosis baja y la heparina BPM se asocian a un incremento en el riesgo de hemorragias, la relación riesgo-beneficio respalda su uso en todas las pacientes que no tengan contraindicación para la profilaxis farmacológica. Se ha encontrado que todos los regímenes son eficientes en cuanto a costo. El riesgo en la cirugía laparoscópica compleja se aproxima al del mismo procedimiento realizado por método “abierto”, y a las pacientes se les debe prescribir la profilaxis adecuada. En pacientes de alto riesgo se deben administrar 5,000 unidades de heparina no fraccionada en dosis baja, cada 8 horas y toda la profilaxis debe continuar durante la estada en el hospital. Las pacientes en más alto riesgo (es decir, mayores de 60 años, con antecedentes de TVP o embolia pulmonar, presencia de cáncer) se pueden beneficiar de la profilaxis dual y de la profilaxis prolongada (28 días).

REFERENCIAS

1. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GR, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:381–453S. 2. Shojania KG, Duncan BW, McDonald KM, Wachter RM, Markowitz AJ. Making health care safer: a critical analysis of patient safety practices. Evid Rep Technol Assess (Summ) 2001;43:i–x, 1–668. 3. Hirsh J, Hoak J. Management of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. A statement for healthcare professionals. Council on Thrombosis (in consultation with the Council on Cardiovascular Radiology), American Heart Association. Circulation 1996;93:2212–45. 4. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a communitybased study in Western France. EPI-GETBP Study Group. Groupe d’Etude de la Thrombose de Bretagne Occidentale. Thromb Haemost 2000;83:657–60. 5. Cushman M, Tsai AW, White RH, Heckbert SR, Rosamond WD, Enright P, et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Am J Med 2004;117:19–25.

Clarke-Pearson y Abaid Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (Obstet Gynecol 2012;119:155–67)

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Español Obstetrics & Gynecology

14

6. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, Hosmer DW, Patwardhan NA, Jovanovic B, et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med 1991;151:933–8. 7. Walsh JJ, Bonnar J, Wright FW. A study of pulmonary embolism and deep leg vein thrombosis after major gynaecological surgery using labelled fibrinogen-phlebography and lung scanning. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1974;81: 311–6. 8. Crandon AJ, Koutts J. Incidence of post-operative thrombosis in gynaecological oncology. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1983;23:216–9. 9. Martino MA, Borges E, Williamson E, Siegfried S, Cantor AB, Lancaster J, et al. Pulmonary embolism after major abdominal surgery in gynecologic oncology. Obstet Gynecol 2006;107: 666–71. 10. Clarke-Pearson DL, Synan IS, Creasman WT. Significant venous thromboembolism caused by pelvic lymphocysts: diagnosis and management. Gynecol Oncol 1982;13136–43. 11. Virchow R. Die Cellularpathologie in ihrer Begrindung auf physiologische and pathologische Gewebslehre. Berlin (Germany): A. Hirschwad; 1858. 12. Clark C, Cotton LT. Blood-flow in deep veins of leg. Recording technique and evaluation of methods to increase flow during operation. Br J Surg 1968;55:211–4. 13. Egan EL, Bowie EJW, Kazmier FJ, Gilchrist GS, Woods JW, Owens CA Jr. Effect of surgical operations on certain tests used to diagnose intravascular coagulation and fibrinolysis. Mayo Clin Proc 1974;49:658–64. 14. Piccioli A, Prandoni P, Ewenstein BM, Goldhaber SZ. Cancer and venous thromboembolism. Am Heart J 1996;132:850–5. 15. Goad KE, Gralnick HR. Coagulation disorders in cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1996;10:457–84. 16. van der Meer FJ, Koster T, Vandenbroucke JP, Briet E, Rosendaal FR. The Leiden Thrombophilia Study (LETS). Thromb Haemost 1997;78:631–5. 17. Clarke-Pearson DL, DeLong ER, Synan IS, Coleman RE, Creasman WT. Variables associated with postoperative deep venous thrombosis: a prospective study of 411 gynecology patients and creation of a prognostic model. Obstet Gynecol 1987;69:146–50. 18. Chapron C, Querleu D, Bruhat M, Madelenat P, Fernandez H, Oierre F, et al. Surgical complications of diagnostic and operative gynaecological laparoscopy: a series of 29,966 cases. Hum Reprod 1998;13:867–72. 19. Hulka J, Peterson HB, Phillips JM, Surrey MW. Operative laparoscopy: American Association of Gynecologic Laparoscopists’ 1993 Membership Survey. J Am Assoc Gynecol Laparosc 1995;2:133–6. 20. Ageno W, Manfredi E, Dentali F, Silingardi M, Ghezzi F, Camporese G, et al. The incidence of venous thromboembolism following gynecologic laparoscopy: a multicenter, prospective cohort study. J Thromb Haemost 2006;5:503–6. 21. Johnston K, Rosen D, Cario G, Chou D, Carlton M, Cooper M, et al. Major complications arising from 1265 operative laparoscopic cases: a prospective review from a single center. J Minim Invasive Gynecol 2007;14:339–44. 22. Harkki-Siren P, Sjoberg J, Kurki T. Major complications of laparoscopy: a follow-up Finnish study. Obstet Gynecol 1999; 94:94–8. 23. Nick AM, Schmeler KM, Frumovitz MM, Soliman PT, Spannuth WA, Burzawa JK, et al. Risk of thromboembolic disease in patients undergoing laparoscopic gynecologic surgery. Obstet Gynecol 2010;116:956–61.

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Español Obstetrics & Gynecology

15

24. Ritch JMB, Kim JH, Lewin SN, Burke WM, Sun X, Herzog TJ, et al. Venous thromboembolism and use of prophylaxis among women undergoing laparoscopic hysterectomy. Obstet Gynecol 2011;117:1367–74. 25. Walker JL, Piedmonte MR, Spirtos NM, Eisenkop SM, Schlaerth JB, Mannel RS, et al. Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group Study LAP2. J Clin Oncol 2009;27:5331–6. 26. Cushman M, Kuller LH, Prentice R, Rodabough RJ, Psaty BM, Stafford RS, et al. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 2004;292:1573–80. 27. Duggan C, Marriott K, Edwards R, Cuzick J. Inherited and acquired risk factors for venous thromboembolic disease among women taking tamoxifen to prevent breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:3588–93. 28. Curb JD, Prentice RL, Bray PF, Langer RD, Van Horn L, Barnabei VM, et al. Venous thrombosis and conjugated equine estrogen in women without a uterus. Arch Intern Med 2006; 166:772–80. 29. Vessey M, Mant D, Smith A, Yeates D. Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;292:526. 30. Robinson GE, Burren T, Mackie IJ, Bounds W, Walshe K, Faint R, et al. Changes in haemostasis after stopping the combined contraceptive pill: implications for major surgery. BMJ 1991;302:269–71. 31. Wu O, Robertson L, Langhorne P, Twaddle S, Lowe GD, Clark P, et al. Oral contraceptives, hormone replacement therapy, thrombophilias and risk of venous thromboembolism: a systematic review. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study. Thromb Haemost 2005;94:17–25. 32. Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90:1004–8. 33. Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995;346:1133–4. 34. Rosendaal FR, Koster T, Vandenbroucke JP, Reitsma PH. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood 1995;85: 1504–8. 35. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996;88: 3698–703. 36. Clarke-Pearson DL, Dodge RK, Synan I, McClelland RC, Maxwell GL. Venous thromboembolism prophylaxis: patients at high risk to fail intermittent pneumatic compression. Obstet Gynecol 2003;101:157–63. 37. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, Pineo GF, Colwell CW, Anderson FA Jr, et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001;119(suppl):132S–75S. 38. Ballard RM, Bradley-Watson PJ, Johnstone FD, Kenney A, McCarthy TG. Low doses of subcutaneous heparin in the prevention of deep vein thrombosis after gynaecological surgery. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1973;80:469–72. 39. Adolf J, Buttermann G, Weidenbach A, Gmeineder F. Optimation of postoperative prophylaxis of thrombosis in gynaecology (author’s transl) [in German]. Geburtshilfe Frauenheilkd 1978;38:98 –104. 40. Taberner DA, Poller L, Burslem RW, Jones JB. Oral anticoagulants controlled by the British comparative thromboplastin versus low-dose heparin in prophylaxis of deep vein thrombosis. Br Med J 1978;1:272–4. 41. Clarke-Pearson DL, Coleman RE, Synan IS, Hinshaw W, Creasman WT. Venous thromboembolism prophylaxis in gynecologic oncology: a prospective, controlled trial of lowdose heparin. Am J Obstet Gynecol 1983;145:606–13.

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42. Clark-Pearson DL, DeLong E, Synan IS, Soper JT, Creasman WT, Coleman RE. A controlled trial of two low-dose heparin regimens for the prevention of postoperative deep vein thrombosis. Obstet Gynecol 1990;75:684–9. 43. Clarke-Pearson DL, Synan IS, Hinshaw WM, Coleman RE, Creasman WT. Prevention of postoperative venous thromboembolism by external pneumatic calf compression in patients with gynecologic malignancy. Obstet Gynecol 1984;63:92–8. 44. Turner GM, Cole SE, Brooks JH. The efficacy of graduated compression stockings in the prevention of deep vein thrombosis after major gynaecological surgery. Br J Obstet Gynaecol 1984;91:588–91. 45. Amaragiri SV, Lees TA. Elastic compression stockings for prevention of deep vein thrombosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 3. Art. No.: CD001484. DOI: 10.1002/14651858.CD001484. 46. Clarke-Pearson DL, Jelovsek FR, Creasman WT. Thromboembolism complicating surgery for cervical and uterine malignancy: incidence, risk factors, and prophylaxis. Obstet Gynecol 1983;61:87–94. 47. Sajid MS, Tai NRM, Goli G, Morris RW, Baker DM, Hamilton G. Knee versus thigh length graduated compression stockings for prevention of deep venous thrombosis: a systematic review. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006;32:730–6. 48. Clarke-Pearson DL, Creasman WT, Coleman RE, Synan IS, Hinshaw WM. Perioperative external pneumatic calf compression as thromboembolism prophylaxis in gynecology: report of a randomized controlled trial. Gynecol Oncol 1984;18: 226–32. 49. Cardiovascular Disease Educational and Research Trust; Cyprus Cardiovascular Disease Educational and Research Trust; European Venous Forum; International Surgical Thrombosis Forum; International Union of Angiology; Union Internationale de Phle´bologie. Prevention and treatment of venous thromboembolism. International Consensus Statement (guidelines according to scientific evidence). Int Angiol 2006;25:101–61. 50. Maxwell GL, Synan I, Hayes RP, Clarke-Pearson DL. Preference and compliance in postoperative thromboembolism prophylaxis among gynecologic oncology patients. Obstet Gynecol 2002;100:451–5. 51. Maxwell GL, Myers E, Clarke-Pearson DL. Cost-effectiveness of deep venous thrombosis prophylaxis in gynecologic oncology surgery. Obstet Gynecol 2000;95:206–14. 52. Nicholaides A, Goldhaber SZ, Maxwell GL, Labropoulos N, Clarke-Pearson DL, Tyllis T, et al. Cost benefit of intermittent pneumatic compression for venous thromboembolism prophylaxis in general surgery. Int Angiol 2008;27:500–6. 53. Maxwell GL, Synan I, Dodge R, Carroll B, Clarke-Pearson DL. Pneumatic compression versus low molecular weight heparin in gynecologic oncology surgery: a randomized trial. Obstet Gynecol 2001;98:989–95. 54. Clarke-Pearson DL, Synan IS, Dodge R, Soper JT, Berchuck A, Coleman RE. A randomized trial of low-dose heparin and intermittent pneumatic calf compression for the prevention of deep venous thrombosis after gynecologic oncology surgery. Am J Obstet Gynecol 1993;168:1146–53. 55. Ginzburg E, Cohn SM, Lopez J, Jackowski J, Brown M, Hameed SM. Randomized clinical trial of intermittent pneumatic compression and low molecular weight heparin in trauma. Br J Surg 2003;90:1338–44. 56. Kohro S, Yamakage M, Sato K, Sato JI, Namiki A. Intermittent pneumatic foot compression can activate blood fibrinolysis without changes in blood coagulability and platelet activation. Acta Anaesthesiol Scand 2005;49:660–4. 57. Tarnay TJ, Rohr PR, Davidson AG, Stevenson MM, Byars EF, Hopkins GR. Pneumatic calf compression, fibrinolysis, and the prevention of deep venous thrombosis. Surgery 1980;88: 489–96.

Clarke-Pearson y Abaid Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (Obstet Gynecol 2012;119:155–67)

© 2012 The American College of Obstetricians and Gynecologists www.greenjournal.org

Español Obstetrics & Gynecology

17

58. Killewich LA, Cahan MA, Hanna DJ, Murakami M, Uchida T, Wiley LA, et al. The effect of external pneumatic compression on regional fibrinolysis in a prospective randomized trial. J Vasc Surg 2002;36:953–8. 59. Cahan MA, Hanna DJ, Wiley LA, Cox DK, Killewich LA. External pneumatic compression and fibrinolysis in abdominal surgery. J Vasc Surg 2000;32:537–43. 60. Griffin M, Kakkos SK, Geroulakos G, Nicholaides AN. Comparison of three intermittent pneumatic compression systems in patients with varicose veins: a hemodynamic study. Int Angiol 2007;26:158–64. 61. Morris RJ, Woodcock JP. Evidence-based compression: prevention of stasis and deep vein thrombosis. Ann Surg 2004; 239,162–71. 62. Comerota AJ, Katz ML, White JV. Why does prophylaxis with external pneumatic compression for deep vein thrombosis fail? Am J Surg 1992;164:265–8. 63. Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Peto R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin. Overview of results of randomized trials in general, orthopedic, and urologic surgery. N Engl J Med 1988;318:1162–73. 64. Clagett GP, Reisch JS. Prevention of venous thromboembolism in general surgical patients. Results of meta-analysis. Ann Surg 1988;208:227–40. 65. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(suppl):311–37S. 66. Borstad E, Urdal K, Handeland G, Abildgaard U. Comparison of low molecular weight heparin vs unfractionated heparin in gynecological surgery. Acta Obstet Gynecol Scand 1988;67: 99–103. 67. Borstad E, Urdal K, Handeland G, Abildgaard U. Comparison of low molecular weight heparin vs unfractionated heparin in gynecological surgery. II: Reduced dose of low molecular weight heparin. Acta Obstet Gynecol Scand 1992;71:471–5. 68. Fricker JP, Vergnes Y, Schach R, Heitz A, Eber M, Grunebaum L, et al. Low dose heparin versus low molecular weight heparin (Kabi 2165, Fragmin) in the prophylaxis of thromboembolic complications of abdominal oncological surgery. Eur J Clin Invest 1988;18:561–7. 69. Ward B, Pradhan S. Comparison of low molecular weight heparin (Fragmin) with sodium heparin for prophylaxis against postoperative thrombosis in women undergoing major gynecologic surgery. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1998;38:91–2. 70. Baykal C, Al A, Demirtas¸ E, Ayhan A. Comparison of enoxaparin and standard heparin in gynaecologic oncologic surgery: a randomized prospective double-blind clinical study. Eur J Gynaecol Oncol 2001;22:127–30. 71. Kaaja R, Lehtovirta P, Venesmaa P, Kajanoja P, Halonen P, Gummerus M, et al. Comparison of enoxaparin, a lowmolecular weight heparin, and unfractionated heparin, with or without dihydroergotamine, in abdominal hysterectomy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992;47:141–5. 72. Von Templehoff GF, HarenbergJ, Niemann F, Hommel G, Kirkpatrick CJ, Heilmann L. Effect of low molecular weight heparin (Certoparin) versus unfractionated heparin on cancer survival following breast and pelvic cancer surgery: A prospective randomized double-blind trial. Int J Oncol 2000;16:815–24. 73. Oates-Whitehead RM, D’Angelo A, Mol B. Anticoagulant and aspirin prophylaxis for preventing thromboembolism after major gynaecological surgery. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD003679. DOI: 10.1002/14651858.CD003679.pub2.

Clarke-Pearson y Abaid Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (Obstet Gynecol 2012;119:155–67)

© 2012 The American College of Obstetricians and Gynecologists www.greenjournal.org

Español Obstetrics & Gynecology

18

74. Einstein MH, Pritts EA, Hartenbach EM. Venous thromboembolism prevention in gynecologic cancer surgery: a systematic review. Gynecol Oncol 2007;105:813–9. 75. Mahe, I, Aghassarian M, Drouet L, Bal Dit-Sollier C, Lacut K, Heilmann JJ, et al. Tinzaparin and enoxaparin given at prophylactic dose for eight days in medical elderly patients with impaired renal function: a comparative pharmacokinetic study. Thromb Haemost 2007;97:581–6. 76. Douketis J, Cook D, Zytaruk N, et al. Dalteparin thromboprophylaxis in critically ill patients with severe renal insufficiency: the DIRECT study. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 2):PS-680. 77. Grand’Maison A, Charest AF, Geerts WH. Anticoagulant use in patients with chronic renal impairment. Am J Cardiovasc Drugs 2005;5:291–305. 78. Hull R, Pineo G, Francis C. Low-molecular-weight heparin prophylaxis using dalteparin in close proximity to surgery vs warfarin in hip arthroplasty patients: a double-blind, randomized comparison. The North American Fragmin Trial Investigators. Arch Intern Med 2000;160:2199–207. 79. Hull RD, Pineo GF, Stein PD, Mah AF, MacIsaac SM, et al. Timing of initial administration of low-molecular-weight heparin prophylaxis against deep vein thrombosis in patients following elective hip arthroplasty: a systematic review. Arch Intern Med 2001;161:1952–60. 80. Hansen CT, Kehlet H, Moller C, Morch L, Utzon J, Ottesen B. Timing of heparin prophylaxis and bleeding complications in hysterectomy a nationwide prospective cohort study of 9,949 Danish women. Acta Obstet Gynecol Scand 2008;87:1039–47. 81. Agnelli G, Bolis G, Capussotti L, Scarpa RM, Tonelli F, Bonizzoni E, et al. A clinical outcome-based prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery: the @RISTOS project. Ann Surg 2006;243:89–95. 82. Peedicayil A, Weaver A, Li X, Carey E, Cliby W, Mariani A. Incidence and timing of venous thromboembolism after surgery for gynecological cancer. Gynecol Oncol 2011;121:64–9. 83. Rasmussen MS, Jorgensen LN, Willie-Jorgensen P. Prolonged thromboprophylaxis with low molecular weight heparin for abdominal or pelvis surgery. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.: CD004318. DOI: 10.1002/14651858.CD004318.Pub 2. 84. Wille-Jorgensen P, Rasmussen MS, Andersen BR, Borly L. Heparins and mechanical methods for thromboprophylaxis in colorectal surgery. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD001217. DOI: 10.1002/ 14651858.CD001217. 85. Kakkos SK, Caprini JA, Geroulakos G, Nicolaides AN, Stansby GP, Reddy DJ. Combined intermittent pneumatic leg compression and pharmacological prophylaxis for prevention of venous thromboembolism in high-risk patients. The Cochrane Database of Systematic Review 2008, Issue 4. Art. No.: CD005258. DOI: 10.1002/1451858.CD005258.Pub 2. 86. Einstein MH, Kushner DM, Connor JP, Bohl AA, Best TJ, Evans MD, et al. A protocol of dual prophylaxis for venous thromboembolism prevention in gynecologic cancer patients. Obstet Gynecol 2008;112:1091–7. 87. Dainty L, Maxwell GL, Clarke-Pearson DL, Myers ER. Cost-effectiveness of combination thromboembolism prophylaxis in gynecologic oncology surgery. Gynecol Oncol 2004;93:366 –73. 88. Prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. ACOG Practice Bulletin 84. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2007;110:429–40.

Clarke-Pearson y Abaid Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (Obstet Gynecol 2012;119:155–67)

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