PRINCIPIO ACTIVO: Irbesartan + Hidroclorotiazida MARCA REGISTRADA: CO-ACEPRESS

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RCA REGISTRADA:

QUÍMICA DEL PRINCIPIO ACTIVO: Irbesartan 150mg + HCL 12.5 mg Irbesartan 300mg + HCL 12.5 mg

NOMBRE QUÍMICO: 2-butyl-3-[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl) benzyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one (Irbesartan ) + 6-cloro-1,1dixo-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazino-7-sulfonamida ( HCL)

FÓRMULA: C25H28N6O (Irbesartan ) + C7H8N3CLO4S2 ( HCL)

PESO MOLECULAR: 428.53 [g/mol] (Irbesartan ) + 297.742[g/mol] ( HCL)

SINÓNIMOS: Irbesartán +Hidroclorotiazida ASPECTO DE LA SUSTANCIA: Polvo cristalino blanco o casi blanco. (Irbesartan ) SOLUBILIDAD: Irbesartan es ligeramente soluble en alcohol y en cloruro de metileno y prácticamente insoluble en agua. La HCL es libremente soluble en hidròxido de sodio y ligeramente soluble en agua.

DESCRIPCION Combinación de antagonista de angiotensina II con tiazida (diurético) FARMACOLOGIA CLINICA Mecanismo de acción 1. El Ibersartan combinado con el diurético hidroclorotiazida, en tabletas de dosis fija està formulado para el tratamiento de la hipertension arterial. El Ibersartan es un agente oral, bloqueador selectivo y competitivo de los receptores tipo I (AT1) de la angiotensina II. Al igual que otros agentes de este tipo como candesartan y losartan, que bloquean receptores AT-1, antagonizando el efecto de la angiotensina II, considerada contribuyente de la hipertensión. Este mecanismo es teóricamente màs especìfico y completo que el de los inhibidores de la ECA (enzima conversora de angiotensina). Cmparado a su similar en estructura, losartan, el Ibersartan es màs es màs ptente y no se convierte en metabolit activo, siendo su vida media (aproximadamente 16 horas) mayor al losartan, y a su metabolito activo. Sin embargo, todos los agente antagonistas de receptores AT-1 se administran una sola vez al dìa. 2. La acción antihipertensiva inicial de la hidroclorotiazida y otros diuréticos tiazìdicos, parece relacionada con la contracción de volumen, inducida por la diuresis. Entre màs crònico su uso, la hipotensión parece debida a la vasodilatación arterial. Bloqueando ls efectos de la angiotensina II con el uso simultàneo de los antagonistas AT-1 se tiende a revertir le pèrdida de potasio inducida por las tiazidas. 3. El uso combinado de Ibersartan y diurético tiazidico, produce un efecto reductor aditivo en los pacientes hipertensos. No hay interacci`n farmaccinètica entre Ibersartan e hdroclorotiazida.

FARMACOCINETICA INICIO Y DURACION DEL EFECTO: La respuesta aguda antihipertensiva se logra en 3 a 6 horas. En caso de HTA sostenida el máximo efecto se observa entre 2 y 4 semanas. NIVELES Y CONCENTRACION TERAPEUTICA Datos limitados no mostraron correlaciòn entre la eficacia antihipertensiva de Ibersartan ni el diurético tiazidico y sus niveles plasmáticos. © - Laboratorios Stein S.A. Cartago, Costa Rica Web: www.labstein.com Email: [email protected] Central: (506) 2550-6565 Fax: (506) 2550-6535

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Durante la monterapia crónica con Ibersartan de 100 y 300 mg, los niveles plasmáticos pico medio fueron de 2000 y 39000 mcg/l aproximadamente, VOLUMEN DE DISTRIBUCION Usados separadamente el Ibersartan tiene entre 53 a 93 L y la HCL 3.5 L/kg de distribución. METABOLISMO Y ELIMINACION El Irbesartan se une a proteínas en un 90% y la HCl en 40% y ambos se metabolizan en el hígado, aunque la HCL en forma mínima. El Irbesartan no requiere biotransformarse a forma activa en el hígado a diferencia de otro agente de su tipo, como losartan y candesartan Ibersartan se elimina hasta 80% en heces (20 % en orina) , mientras que la HCL se elimina renalmente sin transformaciòn en un 60%, siendo sus vidas medias de 11 a 15 horas y de 10 a 12 horas , respectivamente. Ninguno de los dos productos se remueve por diálisis. POBLACIONES ESPECIALES Género Aunque las mujeres muestran niveles pasmaticos mayores de Irbesartan que los hombres, no es necesaria ajustar las dosis en este grupo. Geriatría Aunque pacientes mayores tienen niveles levemente superiores de Irbesartan en comparación a pacientes màs jóvenes, no es necesario ajustar las dosis del tratamiento inicial en esta población. La HCL en dosis baja es bien tolerada en pacientes mayores. Lo anterior sugiere que no es necesario ajustar las dosis del tratamiento, excepto si existe insificiencia renal asociada. (Ver abajo) Raza Aunque la poblaciòn negra responde màs al uso deHCL que la población no negra, asi como al Ibersartan, los resultads finales sn similares en ambos grupos. Insuficiencia renal: No se requieren ajustes de dsis en paciente con aclaramientos de cereatinina mayores a 30mL/min. Con mayor impedimento renal deben preferirse diuréticos de asa y no està indicada la formulaci`on combinada y fija de estos agentes. Pacientes con insuficiencia renal severa pueden aumentar su azotemia con HCL y el efecto del medicamento puede ser acumulativo. Los agentes inhibidores de la ACE (enzima conversora de angiotensina) se han asociado con oliguria y azotemia progresiva y raramente con insuficiencia renal aguda y/o muerte en casos de insuficiencia cardìaca congestiva severa, cuya funcion renal depende del sistema reninaangiotensina-aldosterna. Se han reportado elevaciones de nitrógeno ureico y creatinina en pacientes con estenosis uni o bilateral de arterias renales y dicho efecto puede esperarse con Irbesartan. Por lo tanto, debe monitorizarse de cerca la función renal en casos de insuficiencia renal con fallo cardìaco congestivo, debido al riesgo de oliguria y azotemia en pacientes con Irbesartan. Pacientes en Dialisis: Se ha sugerido el uso de dosis menores (75 mgs) de Ibersartan solo. No se recomienda el uso de dosis fijas de estos agentes en pacientes en diálisis. Insuficiencia hepática: La farmacocinética del Ibersartan no ha mostrado la necesidad de ajustes en pacientes con cirrosis leve-moderada. Sin embargo, la HCL debe usarse con precaucion pues cambios menores en el balace de liquidos y electrolitos pueden inducir el coma hepático en estos pacientes. INDICACIONES Y USOS 1. Tratamiento inicial de la Hipertensión Arterial: © - Laboratorios Stein S.A. Cartago, Costa Rica Web: www.labstein.com Email: [email protected] Central: (506) 2550-6565 Fax: (506) 2550-6535

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Se recomienda iniciar tratamiento con dosis de Irbesartan 150mg + HCL 12.5 mg. , El máximo efecto antihipertensivo se observa entre 2 y 4 semanas antes de indicar dosis mayor , a tomar en una sola vez diaria. 2. Tratamiento coadyuvante o de reemplazo en Hipertensiòn Arterial : Cuando el paciente no ha respondido a monoterapia con cualquier otro agente o no han tolera inhibidores de ECA. El máximo efecto antihipertensivo se observa entre 2 y 4 semanas antes de indicar dosis mayor, a tomar en una sola vez diaria.

CONTRAINDICACIONES 1. Hipersensibilidad a Irbesartan, HCL o cualquier componente del producto. 2. Anuria 3. Glaucoma agudo de àngulo cerrado

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS 1. Debe evitarse su uso en el embarazo por riesgo de daño o muerte fetal y la terapisa debe descontinuarse apenas se detecte el embarazo. 2. El asma bronquial y las alergias, aumentan el riesgo de reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida 3. El glaucoma de àngulo cerrado y la miopìa transitoria, pueden ocurrir de horas a semanas del inicio de la terapia y llevar a pèrdida permanente de la vision: quizás el riesgo està incrementado en pacientes con alergia a sulfonamidas y penicilina y se recomienda suspender de inmediato la medicación. 4. No se recomienda su uso concmitante con litio. 5. Se recomienda el monitoreo constante de pacientes con insuficiencia cardìaca congestiva severa, cambios en la funciòn renal, incluyendo oliguria, azotemia progresiva y falla renal aguda por reportes de algunos fallecimientos. 6. En pacientes diabèticos pueden aparecer hiperglicemis puede manifestarse una diabetes latente, que requieran ajusten de dosis. 7. Se recomienda monitoreo del balance hidroelectrolitico por reprtes de hipercalcemia, alcalosis hipoclorèmica, hipokalemia, hipomagnesemia e hiponatremia en terapia diurética con tiazidas. 8. El daño hepático o la enfermedad hepática progresiva, pueden precipitar coma hepático con cambios menores del balance hidroelectrolitico 9. Puede ocurrir hiperuricemia o precipitarse ataques de gota 10. En pacientes con simpatectomía aumenta el riego de hipotensión 11. Se han reportado elevaciones de nitrògeno ureico y creatinina asociada a estenosis arterial renal uni o bilateral 12. Puede requerirse suspensión de la terapia si se desarrola daño o insuficiencia rebnal progresiva 13. Se han reportado casos de activación o exacerbación de lupus eritematoso sistémico durante la terapia diurética con tiazidas 14. Paciente con depleci`n de volumen o sodio que reciben grandes dosis de diuréticos aumentan el riesgo de hipotensión sintomática.

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Este producto interacciona con una gran cantidad de medicamentos por lo que antes de su prescripción, deben revisarse recordando en especial su combinación con otro agente antihipertensivos y/o diuréticos. Mencionaremos solamente algunos de ellos. Esta información puede ampliarse en las referencias bibliográficas. Acetildigoxina: (también digitalis, digitoxina, digoxina) Riesgo de intoxicación digitàlica con nàuseas, vómitos y arritmias, severa y tardìa presumiblemente por la depleción de potasio, por lo que debe monitorizarse sus niveles y el ECG y suplirlo en caso necesario. Otro mecanismo probable de toxicidad es la hipocalemis e hipomagnesemia inducida pr diurético al aumentar la inhibición de la NA_K_ATP asa por los glucósidos cardìacos. Amiodarona: Aumento en niveles plasmáticos de Ibersatan, al inhibir el CYP2C9, lo cual puede requerir ajuste en la dosis. Aspirina: Disminuciòn de efecto antihipertensivo, al igual que con uso de analgésicos-anti-inflamatorios no esteroidales (AINES, ejemplos: Ibuprofen, Indometacina, Naproxem, Meloxicam, Sulindac), con riesgo asociado de fallo renal, por el probable mecanismo de disminucion en la produccion renal de prostaglandinas. Diclofenac Reduccion de efecto antihipertensivo y aumento del riego de daño renal probablemente debido a interferencia en produccion de prostaglandinas natriurèticas y vasodilatadoras,

EMBARAZO Y LACTANCIA Hay evidencia que el producto puede ocasionar daño fetal y debe descontinuarse su uso durante el embarazo. No existe suficiente evidencia o consenso de expertos para su uso o suspensión durante la lactancia. El producto aparece en la leche materna de ratas lactantes, en bajas concentraciones, pero se carece de estudios en humanos. La HCL si aparece en la leche materna humana. Debe sopesarse el potencial beneficio contra los riesgos potenciales durante la lactancia y la importancia de la terapia para la madre.

REACCIONES ADVERSAS Cardiovasculares: Edema (3%) e Hipotensión (1%), especialmente en pacientes depletados de volumen o sodio, el cual debe corregirse al inicio del tratamiento Endocrinas/Metabólicas, Hiperglicemia, que puede requerir ajustar dosis de terapias anti-diabèticas Hiperkalemia Hiperuricemia que puede precipitar ataques de gota en algunos pacientes Hipokalemia en pacientes bajo terapia diurética agresiva, uso prolongado de tiazida, ingesta inadecuada de potasio, cirrosis severa y que pueden precipitar arritmias cardìacas. © - Laboratorios Stein S.A. Cartago, Costa Rica Web: www.labstein.com Email: [email protected] Central: (506) 2550-6565 Fax: (506) 2550-6535

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Gastrointestinales Nausea, vomitos y pancreatitis, Hepàticos Raramente ictericia y elevación de enzimas hepáticas. Hematològicos Agranulcitosis y trombocitopenia Músculo-esquelèticas Dolor musculo-esquelètico Sistema Nervioso Mareos y cefalea. Renal/genitourinarias Insuficiencia renal aguda y anormalidades en test de labratorio de nitrògeno ureico y creatinina. Respiratorias Se han reportado casis de ts e infección del tracto respiratorio superior Sentidos especiales Oftálmicas: Glaucoma de àngulo cerrado, miopía agua transitoria, visión borrosa, conjuntivitis y xantopsia (alteración en percepciòn de colores en la cual los objetos adquieren un tono amarillento para los pacientes)

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