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REVISIONES

Procalcitonina: una nueva herramienta diagnóstica en la infección bacteriana

47.238

Orlando Name Bayonaa, Anna Fernández Lópezb y Carles Luaces Cubellsb a

Departamento de Pediatría. Clinicocentro Infantil Colsanitas. Bogotá. Colombia. Servicio de Pediatría. Sección de Urgencias. Unidad Integrada Hospital Sant Joan de Déu-Clínico. Universidad de Barcelona. España.

b

La fiebre es uno de los motivos de consulta más frecuentes en los servicios de urgencias pediátricas y requiere especial atención en el niño de entre 3 y 36 meses de edad por el riesgo elevado de bacteriemia en estas edades. En este grupo de niños es frecuente no objetivar el foco de la fiebre y no siempre es posible distinguir entre infección vírica y bacteriana o asegurar la gravedad de la infección tras la anamnesis y la exploración física. Los virus y bacterias pueden ser el origen de síndromes clínicos y, aunque la mayoría de los niños febriles de entre 3 meses y 3 años tienen una infección vírica, el riesgo de padecer bacteremia oculta es del 1 al 4%1. Por otro lado, entre el 3 y el 15% de los niños que consultan por fiebre alta (39 °C o más) pueden tener una infección bacteriana grave asociada a mortalidad elevada2. Para orientarnos utilizamos algunos marcadores de infección bacteriana como la cifra de leucocitos, el recuento de neutrófilos inmaduros, la elevación de la proteína C reactiva (PCR) o el incremento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), que pueden ayudar en casos muy graves, pero que no ofrecen la suficiente sensibilidad y especificidad3, con la posibilidad de hacer una interpretación equivocada e imprecisa. Algunos estudios resaltan el inapropiado y excesivo uso de antibióticos, sobre todo en las infecciones respiratorias agudas de presumible origen vírico4. La confirmación temprana de la ausencia de infección bacteriana llevará a una disminución del número de pacientes a los que se les prescribe antibióticos y reducirá además las estancias hospitalarias y las resistencias bacterianas a los antimicrobianos5. La presencia de bacterias o endotoxinas bacterianas en el torrente sanguíneo induce la secreción de citocinas y proteínas de fase aguda inflamatoria por varios tipos de células, en especial mononucleares6,7. Los cambios en las concentraciones séricas de estas sustancias se emplean como marcadores de infección bacteriana y sepsis. Hasta el momento actual se ha utilizado la determinación de la PCR, reconocida como principal proteína de fase aguda inflamatoria para correlacionar el tipo de infección y su gravedad7. Sin embargo, este parámetro presenta algunos inconvenientes por la falta de especificidad al elevarse en ciertas infecciones víricas y por ser su ascenso más tardío que las manifestaciones clínicas, por ejemplo, en infecciones tan graves como la enfermedad meningocócica8. La PCR ha demostrado ser útil en adultos para evaluar la respuesta terapéutica en diversas enfermedades como la artritis séptica o como factor de riesgo coronario, pero en niños no es el marcador óptimo para establecer un diagnóstico temprano de las infecciones bacterianas graves9,10. En esta

Correspondencia: Dra. A. Fernández López. Servicio de Pediatría. Sección de Urgencias. Hospital Sant Joan de Déu. Passeig Sant Joan de Déu, 2. 08950 Esplugues de Llobregat. Barcelona. España. Recibido el 19-3-2002; aceptado para su publicación el 2-7-2002.

última década se han realizado experiencias en el campo clínico con la procalcitonina, que ha demostrado ser útil como marcador de infección bacteriana y sepsis. ¿Qué es la procalcitonina? La procalcitonina es el precursor de la calcitonina, hormona hipocalcemiante que se utiliza como marcador del cáncer medular de tiroides11. Fue medida por primera vez en 1989 por Ghillani et al. Estos autores demostraron que la calcitonina y su precursor, la procalcitonina, estaban presentes en el curso del carcinoma medular de tiroides, mientras que sus precursores solamente se elevaban en enfermedades extratiroideas benignas o malignas donde las tasas de calcitonina eran normales o estaban ligeramente aumentadas11. Assicot et al12 encontraron un aumento de la inmunorreactividad parecida a la calcitonina, identificada como procalcitonina, en el curso de infecciones, y también se describió en sepsis13, shock séptico14, melioidosis15 y paludismo16. Estudios recientes han confirmado que la procalcitonina es un marcador sensible y muy específico de infección bacteriana sistémica. La procalcitonina aumenta en infecciones bacterianas y se mantiene baja ante infecciones víricas y procesos inflamatorios no infecciosos. Sus cambios de concentración sérica son tempranos y rápidos, se mantiene estable y es fácil de determinar, con utilidad para diferenciar las enfermedades bacterianas de las víricas12. La procalcitonina se ha usado para diferenciar las meningitis bacterianas de las víricas en niños, y los investigadores han concluido que tiene mayor rentabilidad diagnóstica que la PCR o la celularidad y las proteínas del líquido cefalorraquídeo (LCR)17,18. Whang et al19, han demostrado que la procalcitonina es un mediador de la inflamación sistémica que contribuye a la patogenia de la sepsis, similar a las citocinas proinflamatorias, y señalan que cumple una función secundaria más que primaria en la cascada inflamatoria, con un papel amplificador y sostenedor de la respuesta inflamatoria. Sus concentraciones altas, al igual que las de la interleucina 6 (IL-6), son indicativas de la gravedad de la enfermedad y ayudan a diferenciar la etiología bacteriana de otras19,20. La procalcitonina se puede determinar rápidamente en urgencias o en la cabecera del paciente, mediante la prueba rápida semicuantitativa PCT-Q o con el método cuantitativo inmunoluminométrico LUMItest PCT de BRAHMS Diagnostica GMBH21. Mediadores de la inflamación/infección usados como marcadores Los mediadores de la inflamación pueden ser proinflamatorios o antiinflamatorios de acuerdo con su papel promotor o atenuante del proceso, y es este equilibrio en la respuesta el que promueve los mecanismos de defensa efectivos contra Med Clin (Barc) 2002;119(18):707-14

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NAME BAYONA O, ET AL. PROCALCITONINA: UNA NUEVA HERRAMIENTA DIAGNÓSTICA EN LA INFECCIÓN BACTERIANA

TABLA 1 Marcadores de inflamación/infección Cifra de leucocitos Neutrófilos totales e inmaduros Velocidad de sedimentación globular Proteína C reactiva Procalcitonina Neopterina Interleucinas 1, 2, 6, 8 y 10 Receptor de IL-2, antagonista del receptor de IL-1 Factor de necrosis tumoral alfa Selectina E y C Alfa-1-antitripsina VCAM-1 Complejo trombina-antitrombina

Interferón gamma Interferón alfa Endotoxina Endotelina 1 Nitritos/nitratos HLA-DR Dímeros D Antitrombina III Fosfolipasa A2 PMN-elastasa

la agresión. Las citocinas y otros mediadores inflamatorios son esenciales para la respuesta normal del huésped contra la infección, y la actividad antimicrobiana y función inmune dependen de una apropiada respuesta mediadora que sirve para prevenir la progresión de la infección19. Se ha demostrado que la procalcitonina es un mediador de la inflamación sistémica que interviene en la patogenia de la sepsis19,20 (tabla 1). Estructura y biosíntesis de la procalcitonina La procalcitonina es un péptido de 116 aminoácidos con un peso molecular de 12.793 daltons que deriva de un precursor de 141 aminoácidos (preprocalcitonina)11,22. La calcitonina es codificada por el gen CAL-I, situado en el brazo corto del cromosoma 11. En una situación fisiológica normal, la procalcitonina es sintetizada por las células C del tiroides, células parafoliculares localizadas entre los folículos tiroideos11. La calcitonina hormonalmente activa se obtiene después de una progresión proteolítica de la prohormona procalcitonina, específicamente intracelular en la glándula tiroidea21. En individuos tiroidectomizados que padecen una infección grave, el aumento de la procalcitonina excluye la posibilidad de que la síntesis sea exclusiva de estas células11. En enfermedades extratiroideas se observan tasas elevadas de precursores de la calcitonina como la procalcitonina asociadas a valores normales de calcitonina madura o muy ligeramente aumentadas. Esto apunta a que ante una infección las células que sintetizan la procalcitonina están desprovistas de la enzima proteolítica que conduce a la calcitonina madura12. Se han planteado muchas hipótesis para justificar el aumento de la procalcitonina observado en el curso de diversas enfermedades extratiroideas en relación con su producción hepática, pulmonar, renal, pancreática o intestinal11,12,21. La calcitonina y la procalcitonina están presentes en concentraciones elevadas en el plasma de pacientes con carcinoma medular de tiroides y algunas neoplasias pulmonares7. Se ha apuntado que las células neuroendocrinas del epitelio bronquial son el origen de la producción de la procalcitonina al haberse encontrado calcitonina y péptidos relacionados con calcitonina en las células neuroendocrinas pulmonares3,21. El origen pulmonar también es objeto de controversia por hallarse tasas elevadas de procalcitonina en pacientes infectados sin afectación pulmonar11. Se ha planteado la hipótesis de síntesis por parte de células endoteliales o leucocitos22, aunque estudios recientes demuestran que pacientes inmunodeprimidos infectados o que cumplen criterios de sepsis tienen tasas similares a los pacientes no inmunodeprimidos (no leucopénicos). Este hecho induce a pensar que la leucopenia no tiene influencia sobre la producción de procalcitonina23,24. Además, la pro-

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calcitonina sérica está aumentada en la meningitis purulenta sin que exista un aumento paralelo de este marcador en el LCR, e indica que la procalcitonina no es de origen leucocitario25. Resultados recientes indican que la síntesis de la procalcitonina se realiza en el hígado (células de kuppfer)11. Papel fisiológico de la procalcitonina El papel fisiológico de la procalcitonina se desconoce en el momento actual. En pacientes sépticos, que tienen tasas elevadas de procalcitonina, se observa con frecuencia hipocalcemia, pero la relación entre hipocalcemia y procalcitonina es aún indeterminada. Las concentraciones séricas en individuos sanos son inferiores a 0,10 ng/ml, pero puede haber una elevación en el primer día de vida independiente de la existencia de un estímulo infeccioso con disminución de la concentración hacia el segundo o tercer días hasta valores normales3,11,26. Se supone que este aumento en el primer día podría deberse a hipoxia tisular, en respuesta a una traslocación bacteriana o a una descarga eventual de endotoxinas por la colonización bacteriana fisiológica del tubo digestivo11,27. En un estudio con voluntarios sanos la procalcitonina se encontró por debajo de 0,15 ng/ml, y en otra investigación el valor medio en donantes de sangre fue de 0,2 ng/ml3,11. Los trabajos de Nylen et al28 apuntan a que la procalcitonina se comporta como mediador proinflamatorio y que sus tasas elevadas estarían asociadas a un aumento de la mortalidad. En un modelo experimental animal, la administración de procalcitonina humana purificada implica un aumento de la mortalidad, mientras que la inyección de anticuerpos antiprocalcitonina la disminuye. Este hecho indicaría que la procalcitonina no es solamente un marcador, sino que intervendría como mediador en la inflamación sistémica y en las secuelas29. Es posible que la procalcitonina amplifique y sostenga la respuesta de forma similar a la IL-6, y esto explicaría su participación en la patogenia de la sepsis al ejercer un efecto proinflamatorio. En el curso de infecciones bacterianas la procalcitonina se eleva a 2-10 ng/ml, con valores descritos de hasta 1.000 ng/ml, mientras que en el curso de infecciones víricas las concentraciones séricas son inferiores a 1 ng/ml. Medición de la procalcitonina La procalcitonina es una proteína muy estable a temperatura ambiente, aunque es preferible la congelación a –20 a –80 °C en caso de diferir la medición. Puede ser medida en suero o plasma, con citrato o EDTA, y a partir de sangre venosa o arterial. El valor se mantiene idéntico después de varias congelaciones y descongelaciones de la muestra11,21. A temperatura ambiente puede haber una reducción del 12,3% por día en la concentración plasmática de procalcitonina. La medición inmunoluminométrica ha sido desarrollada por Brahms Diagnostica GMBH (Berlín), y es una técnica que utiliza dos anticuerpos monoclonales dirigidos respectivamente contra los residuos 96-106 (región katacalcina) y 70-76 (región calcitonina) de la procalcitonina21. La luminiscencia es medida en un analizador Bérilux 250 (Behring, Marburg, Alemania). Como calibrador se utiliza una procalcitonina sintética (PAN 116). El límite de la sensibilidad es 0,060 ng/ml y la reproducción y repetición es inferior al 8%. El límite de la sensibilidad puede situarse en 0,020 ng/ml mediante modificación de la técnica11. Existe también una técnica semicuantitativa para la medición rápida que tiene buena correlación con los valores cuantitativos19, desarrollada por BRAMHS

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6 5 Procalcitonina (ng/ml)

Diagnostica GMBH, y denominada BRAMHS PCT-Q, que solamente requiere 5 gotas de plasma o suero. Su medición tarda 30 min, no requiere equipo especial y puede realizarse en la cabecera del paciente. Es una prueba inmunocromatográfica, que utiliza anticuerpos monoclonales antikatalacina en fase trazadora y anticalcitonina para la fase sólida21. Con el test PCT-Q se pueden obtener cuatro intervalos (< 0,5, 0,5-2, 2-10 y > 10 ng/ml), con buena correlación con la determinación cuantitativa del marcador, y ha demostrado su utilidad en diversas enfermedades30.

4 3 2

Algunas relaciones entre procalcitonina y citocinas. Proteína C reactiva y endotoxinas

1

Las citocinas son proteínas segregadas por las células que afectan el comportamiento de otras células. El término tiende genéricamente a denominar a las interleucinas, linfocinas, proteínas relacionadas como el factor de necrosis tumoral (TNF-alfa) y el interferón31. Las interleucinas son producidas por los leucocitos durante la respuesta inflamatoria. Las linfocinas son producidas por los linfocitos T. La PCR es una proteína de inflamación y el término inglés acute phase proteins refleja el carácter agudo de su variación. Se enmarca en un grupo multifuncional que comprende los factores del complemento, las proteínas de coagulación, los inhibidores de las proteasas y otras proteínas que varían de forma importante ante una agresión tisular, inflamatoria, mecánica (traumática, quemaduras), o infecciosa10,32. Está producida por los hepatocitos, bajo el control del factor de necrosis tumoral y las interleucinas (IL-1 e IL-6). El mecanismo de secreción de la procalcitonina es poco conocido, pero la producción en el curso de diversas infecciones apunta a que está implicado un mediador común relacionado con las citocinas participantes en el proceso inflamatorio. La cinética de la procalcitonina es muy próxima a las citocinas TNF-alfa e IL-6, y podría desempeñar un papel intermediario en la inducción de la secreción de la procalcitonina11. La IL-2 parece tener un papel en la síntesis de la procalcitonina al observarse una marcada elevación de ésta tras la administración de IL-212. Se ha encontrado una elevación muy acusada de la procalcitonina en el curso de infecciones asociadas a una secreción importante de TNF-alfa, como las producidas por bacterias gramnegativas o infecciones agudas por Plasmodium16,33. Hay estudios que indican que el TNF-alfa sería el origen de la secreción de procalcitonina11, aunque en un modelo experimental con mandriles la inhibición del TNF-alfa no previene la producción de procalcitonina34. Dandonna et al35 inyectaron endotoxina de Escherichia coli a voluntarios y al cabo de 2 h se detectaron concentraciones de procalcitonina que llegaron al pico máximo a las 8 h y se mantuvieron hasta las 24 h para volver a decrecer (fig. 1). La elevación de la procalcitonina estuvo precedida de un incremento de la IL-6, IL-8 y TNF-alfa. El TNF-alfa alcanzó su máximo a las 2 h; la IL-6 a las 3 h, y las IL-8 a las 6 h. El aumento de la PCR, marcador clásico de inflamación sintetizado en el hígado por el estímulo de la IL-611, alcanzó su máximo hacia las 30 h. Después de un estímulo único la procalcitonina sérica decrece en un 50% cada 24 h hasta llegar a su concentración normal una semana después, mientras que los picos de TNF-alfa, IL-6 e IL-8 son transitorios y retornan a su valor normal a las 6 h para TNF-alfa y a las 8 h para la IL-611,35. La procalcitonina se diferencia de la PCR por una normalización más rápida a pesar de la persistencia de la inflamación. La hiperprocalcitonemia observada en respuesta a la administración de endotoxinas bacterianas o en el curso de infección bacteriana grave establece la

0 0

10

20

30

Horas Fig. 1. Concentraciones de procalcitonina después de la inyección de endotoxina. (Tomada de Dandonna et al35.)

existencia de un lazo entre endotoxinas/infección y procalcitonina. Indicación de la determinación de la procalcitonina Muchas investigaciones con procalcitonina la han señalado como marcador de infección en situaciones de diagnóstico difícil, donde la procalcitonina o las citocinas no permiten distinguir entre inflamación grave e infección (tabla 2). Podemos subdividir nuestro interés en la medición de la procalcitonina en las siguientes situaciones: a) en aquellas donde podría haber confusión para diferenciar una inflamación sin infección de otra con infección bacteriana; b) para diferenciar el origen etiológico de la infección (vírica frente a bacteriana); c) cuando, establecida la etiología bacteriana, necesitamos un marcador que indique el comportamiento y respuesta de los antibióticos utilizados en relación con el control y la curación de TABLA 2 Indicaciones para la determinacion de la procalcitonina Etiología infecciosa frente a no infecciosa Pancreatitis Necrosis estéril frente a necrosis infectada Etiología biliar frente a tóxica Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) Inmunodepresión Leucopenia Sida Enfermedades neoplásicas Cirrosis Enfermedades autoinmunes Estados inflamatorios moderados y graves Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) Shock Infecciones bacterianas y no bacterianas Vírica frente a bacteriana Fiebre sin foco aparente Malaria Neumonías Neumonía adquirida en la comunidad Neumonías nosocomiales Enfermedades pulmonares crónicas Diagnóstico temprano de las complicaciones infecciosas Pielonefritis Meningitis Internvenciones quirúrgicas Traumatismos Quemados Trasplantes Sepsis neonatal Evaluación del pronóstico

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la infección; d) para evaluar la gravedad de la infección bacteriana; e) para establecer el pronóstico, y f) en la detección de sobreinfección bacteriana en un proceso inflamatorio, quirúrgico o de etiología vírica establecida. Utilicemos la discriminación de Ferriére11: Etiología infecciosa frente a la no infecciosa Pancreatitis. Existe una alta actividad enzimática con liberación de mediadores vasoactivos y tóxicos que conducen rápidamente a una situación de extremo peligro por el desarrollo de un síndrome de disfunción multiorgánica, si sobreviene una complicación local como la necrosis pancreática11. El diagnóstico temprano de la etiología obstructiva de los conductos biliares, generalmente causada por cálculos, es muy importante, porque hay que instituir el tratamiento sin demora para evitar complicaciones graves como pancreatitis hemorrágica, necrosis o sepsis biliar. 1. Diferenciar necrosis estéril y necrosis infectada. Un estudio en pacientes con pancreatitis aguda indica que la procalcitonina es mejor marcador que la IL-8 para el diagnóstico de pancreatitis necrosante infectada, con una sensibilidad de 94% y una especificidad del 91% para un punto de corte superior a 1,8 ng/ml. La procalcitonina parece estar bien correlacionada con la infección, y no con la extensión de la necrosis36,37. 2. Diferenciar etiología biliar y tóxica. En pancreatitis biliar se encontraron concentraciones de procalcitonina extremadamente altas (60,8 ng/ml), mientras que en etiología tóxica (p. ej., alcohólica) fueron bajas (0,39 ng/ml)34. Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA). Se caracteriza por una alteración grave de la estructura pulmonar que presenta un patrón característico en los estudios radiológicos. La hipoxemia refractaria es consecuencia de un aumento de la permeabilidad capilar y de las alteraciones profundas de la estructura celular. La etiología oscila desde la infección bacteriana a las causas tóxicas, el embolismo, las enfermedades autoinmunes, etc. La procalcitonina está aumentada (> 5 ng/ml) en las enfermedades infecciosas, mientras que en las tóxicas es inferior a 3 ng/ml6. Neumonías. Las tasas de procalcitoina están más elevadas en neumopatías bacterianas en comparación con las no bacterianas11,21,38. Los valores están ligeramente aumentados cuando la infección se circunscribe al pulmón. 1. Neumonía adquirida en la comunidad. Se han comunicado valores ligeramente aumentados (1 ng/ml) sobre todo en pacientes con cultivo bacteriano positivo38. En casos graves los valores medios fueron de 2,7 ng/ml6. TABLA 3 Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). Distinción del origen infeccioso44 SIRS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica que al menos reúna dos criterios (fiebre o hipotermia, taquicardia, taquipnea o hiperventilación, leucocitosis o leucopenia o desviación a la izquierda en el recuento de leucocitos) Sepsis: está definida por la presencia de SIRS asociada a una infección clínica (bacteriológicamente) documentada Sepsis grave: se define por la presencia de una sepsis asociada con dos de los criterios de alteraciones de perfusión: acidosis láctica, oliguria, encefalopatía hipoxémica, coagulación intravascular diseminada Shock séptico: se define por la presencia de una sepsis asociada a a hipotensión persistente y a alteraciones de perfusión a pesar de la adecuada sustitución volémica y la administración continua de aminas vasopresoras

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2. Neumonías nosocomiales. Los valores son más altos, con un promedio de 6,9 ng/ml. 3. Neumonía aspirativa. Existe una elevación moderada con valores de 2 ng/ml que descienden a los pocos días si no hay complicaciones3,38. 4. Enfermedades pulmonares crónicas. Generalmente los valores de procalcitonina son similares a los de la población sana. Inmunodepresión y leucopenia 1. Leucopenia. El diagnóstico de infección en pacientes neutropénicos (quimioterapia, inmunodeprimidos, etc.) que presentan episodios febriles es difícil, y su confirmación microbiológica no siempre es posible. Dada su situación especial, al paciente se le suministran antibióticos sistemáticamente. Cuando hay infección bacteriana, la procalcitonina se eleva tempranamente desde el primer día de la fiebre, con una sensibilidad del 60% y una especificidad del 100%26. 2. Sida. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no induce por sí mismo la elevación de la procalcitonina21. Se han hallado valores altos de ésta en pacientes con infección por el VIH y sepsis, mientras que en infecciones localizadas se han observado valores inferiores a 2,1 ng/ml39. En neumocistosis, toxoplasmosis cerebral, tuberculosis e infecciones bacterianas localizadas se ha descrito una elevación leve (< 2 ng/ml). La procalcitonina se mantiene normal en el curso de la infección por el VIH aun en estado terminal11,21. 3. Enfermedades neoplásicas. Ciertos tipos de tumores sólidos como el carcinoma medular tiroideo, el carcinoma pulmonar de células pequeñas y el carcinoma bronquial pueden sintetizar calcitonina y sus precursores. La síntesis de procalcitonina no se afecta por la enfermedad de base en pacientes con complicaciones infecciosas21. Cirrosis. Las tasas de procalcitonina, TNF-alfa e IL-6 séricas están significativamente aumentadas en pacientes cirróticos con ascitis infectada. Para el diagnóstico de peritonitis bacteriana el mejor marcador es la procalcitonina sérica (sensibilidad del 95%, especificidad del 98%) para un punto de corte mayor de 0,75 ng/ml40. Enfermedades autoinmunes. En el lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Wegener y otras enfermedades autoinmunes la procalcitonina permite establecer el diagnóstico diferencial entre una recaída o un brote de la enfermedad y la infección. Las tasas permanecen bajas en la enfermedad evolutiva y aumentan ante una infección bacteriana11,41,42. Estados inflamatorios moderados y graves. No hay ninguna elevación de la procalcitonina en las enfermedades inflamatorias vasculares, enfermedad de Horton, sarcoidosis, enfermedad de Crohn o alergias, mientras que la PCR y otras citocinas sí se elevan. En estados inflamatorios graves como el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) pueden encontrarse en fases tempranas valores moderadamente elevados de procalcitonina en ausencia de infección bacteriana. El aumento de las tasas o la persistencia de su elevación en días posteriores significa una complicación infecciosa bacteriana, por lo que se subraya el interés de medir diariamente la procalcitonina como seguimiento evolutivo del paciente11. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). Las puntuaciones en el Apache II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) o IGS (index de gravité simplifé) no pueden predecir la aparición de la sepsis11. La procalcitonina permite distinguir el SIRS de origen infeccioso del no in-

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NAME BAYONA O, ET AL. PROCALCITONINA: UNA NUEVA HERRAMIENTA DIAGNÓSTICA EN LA INFECCIÓN BACTERIANA

1 PCT

0,9 0,8 Sensibilidad

0,7

PCR

0,6

IL–6

0,5 0,4 0,3

Fig. 2. Curvas ROC (receiver operating characteristic, técnica que sumariza los coeficientes validados de una prueba y proporciona un índice global de precisión diagnóstica) para procalcitonina (PCT), interleucina 6 (IL-6) y proteína C reactiva (PCR) para la discriminación entre infecciones víricas y bacterianas. (Tomada de Gendrel et al7 con autorización de los autores.)

0,2 0,1 0 0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

Especificidad

feccioso43. Para el tratamiento del SIRS se puede clasificar en 4 categorías (tabla 3). Solamente los resultados bacteriológicos permiten diferenciar un SIRS de una sepsis, lo que explica el gran interés de un marcador biológico, temprano y específico de sepsis, que apoye y permita iniciar un tratamiento antibacteriano. La procalcitonina permite diferenciar pacientes con SIRS sin infección de los sépticos con una sensibilidad del 97% y una especificidad del 78% para un punto de corte de 1,1 ng/ml11,43. Los valores medios fueron 0,6 ng/ml en SIRS, 3,5 ng/ml en sepsis, 6,2 ng/ml en sepsis graves y 21,3 ng/ml en shock séptico. Shock. Existe una diferencia significativa en los valores séricos de procalcitonina en el paciente con shock séptico frente al shock hemorrágico, cardiogénico o anafiláctico44. La hipoperfusión tisular no parece estar implicada en el aumento de la procalcitonina. La mejoría del paciente lleva a una normalización de la procalcitonina, mientras que los que fallecen mantienen concentraciones altas sostenidas o en aumento. Infecciones bacterianas y no bacterianas Gendrel et al7 obtuvieron para la procalcitonina una sensibilidad del 83% para la detección de infección bacteriana (para un punto de corte de 1 ng/ml) y una especificidad del 93%, que se elevó al 99% si el punto de corte se consideraba superior a 2 ng/ml. El valor predictivo negativo fue del 91%, lo que demuestra su alta rentabilidad en la discriminación de los procesos infecciosos bacterianos.

Etiología vírica frente a bacteriana. La procalcitonina ha demostrado ser muy útil para diferenciar las meningitis víricas de las bacterianas por ser un marcador sensible y específico8. Gendrel et al7 concluyeron en un trabajo que incluyó a 700 niños que un valor mayor o igual a 1 ng/ml tenía mayor especificidad, sensibilidad y valores predictivos que la PCR, la IL-6 y el interferón alfa para distinguir entre infecciones víricas y bacterianas, en niños en la sala de urgencias (fig. 2). La procalcitonina ofrece una mejor correlación entre la sensibilidad (83%) y especificidad (93%) para distinguir entre infección vírica y bacteriana. Solamente el 14% de los individuos con valores de procalcitonina iguales o superiores a 1 ng/ml fueron falsos positivos para infección bacteriana7. La sensibilidad aumenta al 96% con un punto de corte de 2 ng/ml y la especificidad es del 87% con valor negativo muy alto que indica que solamente el 0,7% de los sujetos con concentración de procalcitonina de 2 ng/ml fueron falsos positivos7 (tabla 4). Un valor superior a 1 ng/ml indica gravedad en las infecciones bacterianas localizadas y ayuda a decidir el tipo de tratamiento antibiótico en el servicio de urgencias. Fiebre sin foco aparente. Se ha estudiado este marcador en los niños con fiebre y se concluye que un valor de 1,5 ng/ml, tiene una mejor sensibilidad y especificidad que la PCR, la IL-6 o el interferón alfa en niños para diferenciar entre una infección bacteriana y una vírica45. En un estudio multicéntrico en España, Luaces et al30 demuestran que la procalcitonina es un marcador más específico que la PCR para detectar las infecciones bacterianas y diferenciarlas de las víricas en lac-

TABLA 4 Discriminación entre infección vírica y bacteriana. Valores de punto de corte Punto de corte

PCT > 1 ng/ml PCT > 2 ng/ml PCT > 3 ng/ml PCT > 10 ng/ml PCT > 20 ng/ml PCT > 40 ng/ml IL-6 > 100 pg/ml INF-alfa = 0

S

E

0,83 0,65 0,57 0,98 0,83 0,73 0,51 0,92

0,93 0,99 0,99 0,5 0,71 0,88 0,86 0,79

VPPa

0,86 0,97 0,97 0,5 0,6 0,76 0,64 0,69

VPP 25%b

VPP 50%c

VPNAa

VPN 25%b

VPN 50%c

0,8 0,96 0,95 0,4 0,49 0,67 0,53 0,59

0,92 0,98 0,98 0,66 0,74 0,86 0,77 0,81

0,91 0,85 0,82 0,98 0,89 0,86 0,77 0,95

0,94 0,89 0,87 0,99 0,93 0,91 0,84 0,97

0,85 0,74 0,7 0,96 0,81 0,77 0,63 0,91

a

Valores predictivos cuando la prevalencia de infección bacteriana en la población es del 34%; bvalores predictivos cuando la prevalencia de infección bacteriana en la población es del 25%; cvalores predicivos cuando la prevalencia de infección bacteriana en la población es del 50%. S: sensibilidad; E: especificidad; VPP: valor predictivo positivo, VPN: valor predictivo negativo; PCT: procalcitonina; PCR: proteína C reactiva; IL-6: interleucina 6; INF-alfa: interferón alfa. Tomada de Gendrel et al7, con autorización de los autores.

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tantes febriles, lo que permite optimizar la indicación de un tratamiento antibiótico con una buena relación coste/beneficio. Además se demuestra que la procalcitonina tiene mayor rentabilidad diagnóstica (sensibilidad del 91,3% y de especificidad 93,5% con un punto de corte óptimo mayor a 0,59 ng/ml) que la PCR (sensibilidad del 78% y especificad del 75% con un punto de corte óptimo superior a 27,5 mg/l) para detectar las infecciones bacterianas invasivas en lactantes, incluso cuando la fiebre lleva menos de 12 h de evolución30. Estos datos confirman los resultados obtenidos previamente por el mismo grupo de trabajo en un estudio anterior46. Lorrot et al2 concluyen que un punto de corte para procalcitonina de 1 ng/ml podría permitir distinguir rápidamente los niños con fiebre que necesitan tratamiento antibiótico de urgencia de aquellos en los que es razonable esperar una confirmación bacteriológica o los resultados de una segunda medición de procalcitonina. Gendrel y Bohuon45 afirman que ésta es actualmente el mejor marcador para diferenciar las infecciones bacterianas graves de las víricas en niños y para decidir un tratamiento antibiótico en urgencias.. Malaria. La concentración sérica de procalcitonina se eleva en pacientes con infección por Plasmodium falciparum, probablemente por acción del TNF-alfa, que asciende en el ataque agudo21,33. Se han encontrado valores de procalcitonina superiores a 1 ng/ml (media: 22,7 ng/ml) en 12 niños con infección por P. falciparum 47. Las concentraciones se pueden elevar hasta más de 100 ng/ml en la malaria en las primeras horas de la infección y parecen correlacionarse con la gravedad; los valores declinan rápidamente con la terapia16,33. Concentraciones superiores a 25 ng/ml parecen indicar un alto riesgo de mortalidad. Diagnóstico temprano de las complicaciones infecciosas Pielonefritis aguda. La concentración de procalcitonina se correlaciona con la gravedad de la lesión parenquimatosa detectada por gammagrafía renal, hecho que no ocurre con la PCR ni con otras citocinas32. En un estudio realizado por Benador et al48 la PCR tiene una sensibilidad del 100%, pero presenta una especificidad muy baja y solamente un 26,1% de los pacientes con elevación de la PCR tiene una lesión renal. Por el contrario, la procalcitonina tuvo una especificidad del 82,6% con una sensibilidad del 70,3% sin elevarse en lesiones renales clasificadas de leves o muy leves, y permite el riesgo de lesión renal grave. Meningitis. Investigaciones recientes demuestran que la procalcitonina es el mejor marcador diagnóstico para diferenciar las meningitis bacterianas de las víricas16. Es mejor marcador en la meningitis bacteriana que el análisis del LCR (proteínas y células), PCR o IL-6, y es indicador de la eficacia antibiótica durante el tratamiento17,45,46. La procalcitonina se eleva significativamente en las meningitis bacterianas con una media de 61 ng/ml, mientras que en las víricas la media fue de 0,33 ng/ml8,18. En comparación con otros marcadores habituales como la PCR sérica o el recuento de polimorfonucleares del LCR, solamente la procalcitonina (con un punto de corte de 5 ng/ml) tiene una especificidad del 100% y una sensibilidad del 94%17. Las concentraciones de procalcitonina en LCR son nulas aun en meningitis purulenta18. Por el contrario, Hoffmann et al49 opinan que la procalcitonina tiene un valor diagnóstico limitado en adultos que sufren meningitis bacteriana, especialmente cuando el agente causal es inusual o de origen nosocomial. Además, el aumento

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de las concentraciones de procalcitonina podría indicar la presencia de inflamación bacteriana fuera del sistema nervioso central. Intervenciones quirúrgicas. Se detectan aumentos moderados en la concentración sérica de procalcitonina en el postoperatorio inmediato de cirugías digestivas o cardíacas, sin que esto signifique complicación infecciosa, con un pico hacia las 15 h después de la operación y hasta un máximo de 2 ng/ml, valores que retornan a la normalidad rápidamente en ausencia de infección11. Traumatismos. En la fase inicial del traumatismo grave la procalcitonina se comporta como la PCR, es decir, como un marcador de inflamación. En el primer día se ha observado un pico temprano de la procalcitonina (0,2 a 10 ng/ml) de forma simultánea a los marcadores de lisis tisular y se correlaciona con la gravedad de la lesión11. En la fase tardía (séptimo día), en los pacientes no infectados, las tasas se normalizan o permanecen ligeramente aumentadas (< 1,8 ng/ml). Se han encontrado concentraciones muy altas (1502.180 ng/ml) en pacientes infectados50. Quemaduras. La procalcitonina está aumentada en pacientes quemados, más en aquellos con lesiones pulmonares por inhalación en ausencia de procesos infecciosos. Concentraciones elevadas de procalcitonina se correlacionan con la mortalidad, pero no siempre con el área de superficie corporal quemada28. Trasplantes. Después de un trasplante el aumento permanente de la procalcitonina diferencia de forma temprana la infección (bacteriana, micótica o parasitaria) del rechazo13,50. Se encontró elevación muy importante en un paciente trasplantado que desarrolló una septicemia por Candida albicans (100 ng/ml)50. El rechazo agudo o crónico no va acompañado de un aumento de la procalcitonina21. La determinación diaria de la procalcitonina en el postoperatorio temprano está indicada por ser más frecuentes las infecciones bacterianas o micóticas en este período. Sepsis neonatal. La procalcitonina ofrece en la detección temprana de la sepsis en neonatos una sensibilidad del 92,6% entre las 0 y las 48 h de vida que llega a ser del 100% en recién nacidos de 3 a 30 días de vida, con una especificidad del 97,5% en los primeros dos días de vida y del 100% para los siguientes días26. La procalcitonina parece ser un buen marcador de sepsis neonatal, más temprano que la PCR en la sepsis de inicio en las primeras 72 h de vida, y puede ser de gran ayuda diagnóstica en el recién nacido con riesgo de infección51. En un estudio reciente se observó un valor predictivo negativo de la procalcitonina en sepsis del 98,5%5. Sus concentraciones disminuyen rápidamente con la eficacia del tratamiento antibiótico52. Complicaciones cardiovasculares frente a infección. La determinación de la procalcitonina es útil en el diagnóstico de infección y complicaciones cardiovasculares de una cirugía mayor53. Valor pronóstico La procalcitonina es un buen marcador pronóstico en pielonefritis y se ha encontrado correlación con la intensidad de las lesiones parenquimatosas renales, que no se verifica para la PCR ni para la IL-611. Assicot et al12 afirman que en niños quemados e infectados existe correlación entre la concentración sérica de procalcitonina y la gravedad de la infección bacteriana. Otros autores resaltan la relación entre las altas concentraciones de

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procalcitonina y la gravedad de la sepsis11,21,43. Hay una buena correlación entre las tasas persistentemente elevadas de procalcitonina y una evolución fatal de la peritonitis54. En una serie con pacientes afectados de sepsis, sepsis grave y shock séptico, fallecieron los que presentaban tasas significativamente más altas55. La procalcitonina presenta valores más altos en los pacientes que fallecen que en los que sobreviven, mientras que la PCR, el TNF-alfa, la neopterina e y la IL-6 no se correlacionan de forma significativa con la consecuencia fatal de la infección56. Conclusiones Contar con un marcador de infección que aumente tempranamente, sea sensible y específico, capaz de diferenciar las infecciones bacterianas graves de las víricas y que nos sirva para monitorizar la respuesta al tratamiento antibiótico sería de gran ayuda en la práctica diaria. Permitiría utilizar mejor los recursos disponibles, en ocasiones muy limitados, ahorrar exámenes complementarios innecesarios, disminuir ingresos y estancias hospitalarias y reducir la utilización injustificada de antibióticos. La utilización de la procalcitonina se ha extendido en Europa, se aplica de forma habitual en algunos países como Alemania y Austria, y está próxima su aprobación por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en EE.UU. Aunque nos entusiasma la incorporación al arsenal diagnóstico de un marcador sensible y sobre todo tan específico para la infección bacteriana, no podemos cargarle toda la responsabilidad de la decisión del tratamiento del paciente, la procalcitonina es un apoyo importante a nuestra apreciación clínica en la toma de una conducta adecuada y sobre todo oportuna. El creciente interés de muchos grupos de investigadores en todo el mundo por la realización de trabajos que continúen probando la rentabilidad del examen en diferentes campos de la medicina obliga a tomar una actitud de optimista expectación sobre los resultados y conclusiones que ayuden a dar un uso apropiado a la procalcitonina en nuestra práctica cotidiana.

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