Química Matemática: aplicación de métodos matemáticos en la química

Prof. Isabel Rozas School of Chemistry, University of Dublin, Trinity College, Ireland

Química Matemática


¿Qué es la Química Matemática? Historia Definición
Relaciones Cuantitativas Estructura Actividad: QSAR
Teoría de grafos e índices topológicos
Topología Molecular

Química Matemática

• La Química es una de las tres ciencias naturales (junto con Física y Biología). • Sin procesos químicos no habría vida (ni muerte …). • Las Matemáticas no se consideran en general como ciencias naturales sino como el producto de una mente inteligente. • Los procesos naturales existieron antes que la humanidad, pero la humanidad existió antes que las matemáticas.

Química Matemática: Historia

• Platón (428–347 A.C.) consideraba que las partículas de cada elemento tenían una forma determinada: Fuego: tetraedro

Aire: octaedro

Agua: icosaedro

Tierra: cubo

• Poliedros  objetos matemáticos: Primer modelo matemático usado en química

Química Matemática: Historia

Los alquimistas usaron las matemáticas solo con propósitos mágicos; parece que nunca desarrollaron modelos matemáticos para explicar fenómenos químicos. CRUZANDO LA LINEA ENTRE ALQUIMIA Y QUIMICA

Las únicas herramientas matemáticas usadas por los alquimistas fueron de tipo aritmético y geométrico, únicos campos de las matemáticas bien desarrollados en aquellos tiempos

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Química Matemática: Historia

El primer intento de “matematizar” la química se debe a Alexander Crum Brown (1838 –1922) un químico orgánico escocés, subestimado en la historia de la química.

En un artículo (¡de 19 líneas!), representaba: compuestos químicos =‘operandos’ y los procesos químicos = ‘operadores’

Química Matemática: Historia

Arthur Cayley (1821–1895) desarrolló las matrices que más tarde han resultado esenciales para el progreso de la química cuántica y la química matemática. Heisenberg redescubrió las matrices cuando desarrollo la mecánica de matrices.

De los 342 artículos publicados por James Sylvester (1814-1897) solo dos están dedicados a la química (1878) y son fundamentales en química matemática (’química algebraica’). En un artículo en Nature introdujo el término chemicograph (graph=grafo) para la notación gráfica química.

Química Matemática: Definición

La Química matemática es el área científica que se encarga de las aplicaciones de las matemáticas en la química. Se trata de usar instrumentos matemáticos que ayuden a modelizar los procesos químicos y no se debe confundir con la química computacional. Relaciones cuantitativas estructura-actividad, Teoría de grafos, Topología

Química Matemática: QSAR

RELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURA ACTIVIDAD (Quantitative Structure-Activity Relationships): QSAR

Actividad biológica = f(parámetros fisicoquímicos y/o estructurales) y = a0 + a1x1 + a2x2 + … + anxn

• Las propiedades moleculares importantes para la actividad biológica se pueden medir (número). • La relación entre dichas propiedades y la actividad se puede expresar mediante una ecuación matemática.

Química Matemática: QSAR

1) Elegir un conjunto de compuestos con actividad conocida (conjunto de entrenamiento: training set). 2) Expresar matemáticamente la actividad biológica. 3) Buscar, calcular y/o medir los parámetros moleculares que mejor definan la estructura de los compuestos elegidos. 4) Combinar parámetros y actividad biológica en un modelo matemático, normalmente una regresión lineal múltiple. 5) Analizar estadísticamente dicha relación (r2, SD, F, p). 6) Ensayar el modelo en un conjunto diferente de moléculas (no incluidas en el conjunto de entrenamiento): conjunto de ensayo (test set). 7) Predecir y probar la actividad de un nuevo compuesto sintetizado.

Química Matemática: QSAR

• Parámetros fisicoquímicos: ° Estéricos: ES, ESC, rW, VM, VW, MR, Sterimol (L, B1-B4, B5) ° Electrónicos: σ, σm, σp, Y, e, HBd, HBa ° Hidrofóbicos: logP, CLOGP, π • Parámetros Estructurales: ° Teoría de grafos: Zagreb (M1, M2), Randić (χR), Kier & Hall (hχR) • Parámetros Teóricos: ° Cálculos de Orbitales Moleculares: HOMO & LUMO, cargas atómicas.

Química Matemática: QSAR

Variable dependiente  y

Variables Independientes  x1 … xn

y = a0 + a1x1 + a2x2 + a3x3 + … + anxn x1 = parámetro estérico, x2= parámetro electrónico, x3= parámetro lipofílico, ... xn= parámetro topológico

Compuesto h: y(h) = a0 + a1x(h)1 + a2x(h)2 + a3x(h)3 + … + anx(h)n Compuesto i: y(i) = a0 + a1x(i)1 + a2x(i)2 + a3x(i)3 + … + anx(i)n Compuesto j: y(j) = a0 + a1x(j)1 + a2x(j)2 + a3x(j)3 + … + anx(j)n ….

Compuesto w: y(w) = a0 + a1x(w)1 + a2x(w)2 + a3x(w)3 + …+ anx(w)n

Química Matemática: QSAR

Compuesto h: y(h) = a0 + a1x(h)1 + a2x(h)2 + a3x(h)3 + … + anx(h)n Compuesto i: y(i) = a0 + a1x(i)1 + a2x(i)2 + a3x(i)3 + … + anx(i)n Compuesto j: y(j) = a0 + a1x(j)1 + a2x(j)2 + a3x(j)3 + … + anx(j)n ….

Compuesto w: y(w) = a0 + a1x(w)1 + a2x(w)2 + a3x(w)3 + …+ anx(w)n

Resultado: y = a0 + a1x1 + a2x2 + a3x3 + … + anxn Por ejemplo: y = 3.0 + 4.2 MR – 4.7 σm + 10.3 logP + … - 5.5 χR

Química Matemática: QSAR

35 (training set) and 28 (test set)

Química Matemática: QSAR

Química Matemática: Teoría de grafos

• Parámetros fisicoquímicos: ° Estéricos: ES, ESC, rW, VM, VW, MR, Sterimol (L, B1-B4, B5) ° Electrónicos: σ, σm, σp, Y, e, HBd, HBa ° Hidrofóbicos: logP, CLOGP, π • Parámetros Estructurales: ° Teoría de grafos: Zagreb (M1, M2), Randić (χR), Kier & Hall (hχR) • Parámetros Teóricos: ° Cálculos de Orbitales Moleculares: HOMO & LUMO, cargas atómicas.

Química Matemática: Teoría de grafos

Milan Randić (1930, Belgrado)

N

−1/ 2

χ R = ∑(δ i δ j ) all sides

Nenad Trinajstić (1936, Zagreb)

Química Matemática: Teoría de grafos

Considerando la molécula de 2-bromopropanol:

Química Matemática: Teoría de grafos

Un grafo representa los grupos químicos y las uniones entre ellos

Grafo etiquetado y explicativo

Br OH

5 1

2

Grafo NoNo-explicativo 3

4

Química Matemática: Teoría de grafos

Un grafo bidimensional puede hacerse explicativo mediante la matriz de adyacencia o la matriz de distancia Matriz de adyacencia: átomos adyacentes  =1, átomos no adyacentes  = 0. 1. 2. 3. 4. 5. 1. 2. A(G) = 3. 4. 5.

0 1 0 0 0

1 0 1 0 1

0 1 0 1 0

0 0 1 0 0

0 1 0 0 0

5 1

2

3

4

Química Matemática: Teoría de grafos

Matriz de distancia  número de enlaces entre átomos 1. 2. 3. 4. 5. 1. 0 1 2 3 2 2. 0 1 2 1 D(G) = 3. 0 1 2 4. 0 3 5. 0

5 1

2

3

4

Química Matemática: Teoría de grafos

Cl =

5

CH3 CH

NH2

4

=

CH CH3

1

2

3

6

‘grafo molecular’ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 1. 2. 3. 4. 5. 6.

0 1 0 0 0 0

1 0 1 0 1 0

0 1 0 1 0 1

0 0 1 0 0 0

0 1 0 0 0 0

0 0 1 0 0 0

Matrices de conectividad, vecindad o adyacencia δi = ‘vertex degree’ (grado de vértice) Número de enlaces alrededor de cada atomo ‘i’ (= suma de todos los elementos el la fila ‘i’ de la matriz de adyacencia)

Química Matemática: Teoría de grafos

A partir de estas matrices de conectividad, vecindad o de adyacencia se pueden calcular:

Índices del grupo de Zagreb N

M1 = ∑δ

2 i

i =1

N

M 2 = ∑(δ i δ j ) all sides

δi = ‘vertex degree’ Grado de vértice Número de enlaces alrededor de cada átomo ‘i’

Química Matemática: Teoría de grafos

Índice de conectividad de Randić N

−1/ 2

χ R = ∑(δ i δ j )

basado en δi (“vertex degree”) caracteriza la ramificación molecular

all sides

Índice extendido de Kier & Hall Donde δi = “vertex degree” en el camino de longitud h

N

h

−1 / 2

χ R = ∑(δ i δ j ...δ h+1 ) paths

Química Matemática: Teoría de grafos

The approach shows why and how the Hückel rule works, how the Randić conjugated circuits result from the analysis of canonical structures, and also how the Clar rule may be extended to include aromatic cycles larger than six-membered (aromatic sextet).

Química Matemática: Teoría de grafos

Química Matemática: Topología molecular

“Esqueleto” Similar comportamiento químico Topología: estudio de propiedades moleculares  Código numérico

“Cuerpo” Similitud en la forma del “cuerpo” Comparación entre códigos numéricos  Similitud molecular

Química Matemática: Topología molecular

Ramón Carbó-Dorca 1940 (Cataluña)

Paul Mezey 1945 (Hungría, Canadá)

Química Matemática: Similitud molecular

Similitud Molecular Cuántica (QMSI): Índice de Carbó Se computa a partir del calculo de una misma propiedad (originalmente ρ, podría ser MEP) en dos moléculas superpuestas. Similitud molecular entre las moléculas A y B  propiedades estructurales PA y PB : R

AB

=

∫ PA * PB ∫PA2

*

∫ PB2

PN (N= A o B) ρ o MEP calculada para cada molécula en el mismo punto de un grid 3-D en las moléculas A y B que están óptimamente superpuestas. Valor máximo = 1  similitud más alta

Química Matemática: Similitud molecular

Química Matemática: Topología molecular

Obtención de datos de actividad biológica de diferentes compuestos activos

Elección de la superficie molecular apropiada: Caracterización topológica

Comparación de la forma (código numérico).

Análisis de sus características

Superficies de van der Waals: efectos estéricos Superficies de isopotencial electrostático: efectos electrónicos Superficies de interacción entre dos o más funciones Ejemplo: Diseño de nuevos fármacos

Química Matemática: Topología molecular

Análisis conformacional: Superficies de van der Waals

H3C N N H

Φ (f i): número de caras con n aristas χ (f i): Indice de Euler-Poincare

Química Matemática: Topología molecular 1 arista

2 aristas

3 aristas

4 aristas

,

6 aristas

8 aristas

Química Matemática: Topología molecular 1 arista

2 aristas

3 aristas

4 aristas

,

6 aristas

8 aristas

Química Matemática: Topología molecular

pirazoles 4-metil 4-etil 4-propil 4-(1-metil)etil 4-butil 4-(1-metil)propil 4-(2-metil)propil 4-pentil 4-(1-metil)butil 4-(2-metil)butil 4-(3-metil)butil

enlaces girados 1 2 3 3 4 4 4 5 5 5 5

confórmeros mínimos forma generados locales diferente 12 3 1 49 2 1 343 10 5 343 8 2 2401 20 10 2401 20 5 2401 20 5 16807 40 20 16807 28 7 16807 43 12 16807 40 8

Química Matemática: Topología molecular

Potencial Electrostático Molecular (MEP) sobre superficie de van der Waals

Química Matemática: Topología molecular

R. F. W. Bader McMaster U. (Canadá) Teoría AIM

Paul Popellier Manchester U. (Reino Unido)

Química Matemática: Topología molecular

La densidad electrónica de una molécula, como el eteno, se puede representar mediante superficies de iso-densidad [(a) 0.002 a.u., (b) 0.20 a.u. o (c) 0.36 a.u]. La densidad electrónica será cada vez mas difusa al alejarse de los núcleos.

Química Matemática: Topología molecular

Eteno: H2C=CH2 densidad electrónica: ρ (medible y calculable)

Máxima ρ en los nucleos

Química Matemática: Topología molecular

Curvas de iso-densidad

Gradiente de densidad

Química Matemática: Topología molecular

Punto critico de enlace: bond critical point, BCP Punto estacionario de gradiente cero en la superficie de ρ

Química Matemática: Topología molecular

Punto critico de enlace: bond critical point, BCP Punto estacionario de gradiente cero en la superficie de ρ

Camino de enlace: bond path Línea de gradiente que une el punto critico de enlace y los átomos

Química Matemática: Topología molecular

Punto critico de enlace: bond critical point, BCP

Camino de enlace: bond path

Clasificación de enlaces según la teoría AIM: i) interacciones 'SHARED' de enlace covalente

ρ(bcp) ∼10-1 and ∇2ρ(bcp) < 0.

ii) interacciones 'CLOSED-SHELL' ρ(bcp) ∼10-2 -10-3 and ∇2ρ(bcp) > 0. tipo van der Waals y puente de hidrogeno

Química Matemática: Topología molecular Ejemplos de puntos críticos (máximos nucleares y puntos críticos de enlace)

(3,-3)

Z

Y

H

C * C

H

X

(3,-1)

X

Química Matemática: Topología molecular

Puntos críticos de anillo y caja

(3,+3)

(3,+1)

H

C

H C

H C

* C H

C C

H

H

Química Matemática: Pasado

“.. cualquier intento de utilizar métodos matemáticos para el estudio de problemas químicos debe ser considerado profundamente irracional y contrario al espíritu de la química...” Auguste Comte (1798-1857) en 1830.

Química Matemática: Presente

Mathematical chemistry is a truly interdisciplinary subject, ... As chemistry becomes more and more amenable to mathematically rigorous study, it is likely that chemistry will also become an alert and demanding consumer of new mathematical results. The level of complexity of chemical problems is often very high, and modeling molecular behaviour and chemical reactions does require new mathematical approaches. … From theoretical chemistry and quantum chemistry to applied fields such as molecular modeling, drug design, … , mathematical chemistry is an important discipline providing both explanations and predictions.

Química Matemática