Progresos en vasculitis pediátrica Kathleen M. O’Neil. Curr Opin Rheumatol 2009; 21: 538-546 Introducción Aparte de la enfermedad de Kawasaki y la púrpura de Henoch-Schönlein (HSP), las enfermedades caracterizadas por inflamación de la pared de los vasos son poco frecuentes en pediatría. A pesar de su rareza, el estudio de las vasculitis pediátricas puede proporcionar información útil en términos de la patogénesis de las enfermedades inflamatorias; como los niños carecen de exposiciones ambientales acumuladas y las comorbilidades de los adultos, los datos epidemiológicos y genéticos son más propensos a iluminar directamente a la enfermedad. En los adultos con vasculitis, la toxicidad crónica de los medicamentos citotóxicos utilizados para tratar las vasculitis sistémicas severas lleva a una variedad de estudios clínicos de los inmunomoduladores biológicos. Estos estudios en adultos se revisaron para esta serie. Los reportes de casos dan testimonio del hecho de que los médicos experimentan con el inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF), antagonistas de la interleucina (IL)-1 y terapias anti-célula B, incluso en niños. No existen grandes estudios controlados en los niños; sin embargo, se debe ser cuidadoso en la aplicación de los resultados de estos reportes a cada paciente en particular. Un número reciente del Current Opinions in Rheumatology (2009; 21) se centró en la vasculitis en adultos. Esta revisión se centrará en los estudios de los niños con enfermedad inflamatoria vascular, para examinar los progresos recientes en la fisiopatología de las vasculitis primarias en la infancia y la revisión de los avances en el tratamiento. Además, en esta revisión se identifican los esfuerzos de colaboración internacional en el proceso para avanzar en la comprensión de las vasculitis de la infancia. Púrpura de Henoch-Schönlein La HSP es una de las formas más comunes de vasculitis en la niñez, ocurre en más de un niño por cada 5,000 al año. Las características de esta enfermedad típicamente autolimitada se revisaron recientemente. La glomerulonefritis, que aparece en el 40-50% de los niños, es generalmente transitoria y benigna, y la recurrencia de la enfermedad es rara. La HSP puede causar un daño importante renal; sin embargo, en un largo estudio de seguimiento, el 23% de los pacientes murieron de enfermedad renal o por falta de transplante renal y un 10% adicional tuvo anormalidades urinarias persistentes, hipertensión o ambas cosas. Los informes recientes sugieren una relación intrigante entre la HSP y las enfermedades autoinflamatorias con desregulación de la homeostasis de IL-1. El análisis de los niños con HSP grave en Israel identificó 10% con dos alelos mutados para MEFV [el gen defectuoso en la fiebre mediterránea familiar (FMF)], y un 17% adicional con defectos heterocigotos. Los niños turcos con FMF tuvieron un incremento 72 veces mayor para HSP en comparación con los controles. En general, las tasas de rango de HSP son del 2 a 7% en la FMF. La HSP severa parece ser más común en la FMF, con vasculitis cerebral y nefritis severas. La HSP persistente-recurrente en un niño con hiperinmunoglobulinemia (Ig) D demuestra que los defectos de otros en el control inflamatorio también pueden modular la HSP. Los niños con HSP y con nefropatía por IgA tienen glicosilación anormal en los glicanos ligados-O IgA1, con concentraciones séricas de dos a tres veces superiores a la normal, una anomalía que puede conducir al depósito de IgA en los tejidos. Los haplotipos del antígeno leucocitario humano (HLA) pueden desempeñar un papel en la susceptibilidad a HSP. En 110 niños turcos con HSP, los alelos HLA A2, A11 y B35 aumentaron sobre los controles,

mientras que HLA A1, B49, y B50 parecen ser protectores. Ni el antígeno 4 linfocitario T citotóxico (CTLA-4)+49 A/G del polimorfismo ni HLA-DR beta 1 (DRB1)*13 parecen contribuir directamente a la susceptibilidad de HSP, aunque estos alelos podrían ser factores de riesgo para proteinuria con rango nefrótico. La expresión de moléculas de adhesión como P-selectina, la molécula 2 de adhesión intercelular (ICAM-2) en el endotelio e ICAM-2 y 3 (pero no ICAM-1) en células inflamatorias es mayor durante la HSP aguda que en la convalecencia. Del mismo modo, los niveles urinarios y plasmáticos de endotelina-1 (ET-1) son similares en HSP y los controles, y las concentraciones de ET-1 no se correlacionan con la actividad de la enfermedad. Los niveles urinarios altos de ET-1 predicen una fase aguda prolongada de la enfermedad; sin embargo, estos estudios identifican posibles objetivos para las nuevas intervenciones en HSP. Las concentraciones séricas de la eotaxina quimioatrayente eosinofílica, el timo y la quimiocina reguladora de la activación [TARC, una célula T colaboradora (Th) 2 linfocito quimioatrayente] y la proteína 10 inductora de interferón (IP-10; Th1 quimioatrayente) se analizaron en la HSP y los sueros de control. Aunque la eotaxina y TARC fueron similares en los sueros de los pacientes y controles durante los episodios agudos y de convalecencia, IP-10 fue menor en HSP, especialmente durante la enfermedad aguda, lo que sugiere la función Th1 disminuida en HSP. La activación neutrofílica y el metabolismo oxidativo se alteran en la HPS. El análisis de los proteomas urinarios en pacientes con HSP ofrece la promesa de la identificación de las personas con nefritis mediante métodos no invasivos. Los estudios demuestran no sólo un perfil común de lesión renal de péptidos en la orina, también apoyan la idea de su participación en la nefritis de HSP, común en la fisiopatología con nefropatía por IgA. El tratamiento de la HSP es empírico todavía y, en gran medida, de apoyo. Series de casos retrospectivos y no controlados de supresión inmune en nefritis severa por HSP llevan a conclusiones contradictorias. Un reporte de resultados en 27 niños con nefritis por HSP y cambios histopatológicos activos fue decepcionante: 2-3 meses de esteroides orales y ciclofosfamida, seguido del destete con esteroides y azatioprina, condujo a una recuperación renal completa en tan sólo el 37%. Otro 15% evolucionó hacia la insuficiencia renal y el 48% restante tuvo anomalías urinarias persistentes y compromiso funcional variable e hipertensión. Un estudio retrospectivo de 53 pacientes con HSP con nefritis, de los cuales dos (4%) recibieron agentes citotóxicos y el 60% corticosteroides orales, mostró que el 66% tenía una función renal y análisis de orina normales, un 9% tuvo anomalías urinarias menores y el 24% evolucionó a insuficiencia renal 20 años después. Los resultados renales fueron mejores que en el estudio anterior, pero el sesgo de referencia puede dar cuenta de la diferencia. Reportes de casos recientes de mejoría de la nefritis por HSP refractaria con plasmaféresis y leucocitoféresis sugieren que el tratamiento agresivo puede ser útil. Un meta-análisis de la función de los esteroides en HSP identificó 15 estudios que incluían a 1309 pacientes, publicados desde 1956 que informaron los resultados de los niños tratados con glucocorticoides desde el diagnóstico de la enfermedad o con cuidados de soporte. Los corticosteroides redujeron la media (pero no la mediana) en el tiempo de resolución del dolor abdominal y aumentaron la probabilidad de resolución dentro de 24 horas. Por otra parte, el tratamiento precoz con glucocorticoides redujo la probabilidad de desarrollar enfermedad renal persistente. Las tasas de recurrencia y la invaginación intestinal tendieron a ser menos frecuentes con esteroides, aunque estas diferencias no

fueron significativas. Este importante análisis apoya el uso de glucocorticoides en HSP, tanto para la resolución del síntoma gastrointestinal y más importante, para la posible prevención de la glomerulonefritis. Un estudio doble ciego, controlado con placebo de la nefritis por IgA (con exclusión de niños con HSP) examinó el efecto de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en niños y adultos jóvenes con nefropatía por IgA, proteinuria moderada y con depuración de creatinina de más de 50 ml/min/1.73m2. El grupo de tratamiento tuvo una tasa menor de progresión de enfermedad renal (3.1 versus 26.5%) y una tasa superior de remisión parcial estable (40.6 versus 8.8%) y remisión completa (12.5 frente a 0%) de la proteinuria en pacientes tratados con inhibidores de ECA. Aunque el estudio fue pequeño, hay diferencias muy significativas en la proteinuria y en la tasa de deterioro renal. Este estudio no trata de la eficacia de la inhibición de la ECA en la proteinuria leve y excluyó a los pacientes con HSP; sin embargo, los datos sugieren que los inhibidores de la ECA valen la pena ser estudiados para la nefritis por HSP. Enfermedad de Kawasaki La otra vasculitis de la infancia relativamente común es la enfermedad de Kawasaki, que produce una vasculitis necrotizante de pequeñas y medianas arterias. Las características clínicas y epidemiológicas de la enfermedad de Kawasaki se revisaron recientemente. La enfermedad de Kawasaki se presenta casi exclusivamente en los niños y causa la grave complicación de la inflamación de las arterias coronarias que puede producir aneurismas. La participación de otras arterias de tamaño mediano está bien documentada. En la enfermedad de Kawasaki, el estándar de atención implica la administración de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) 2 g/kg y la aspirina, inicialmente altas, y se disminuye la dosis durante la fase de convalecencia. La investigación clínica en la enfermedad de Kawasaki se centra en mejorar los resultados, especialmente en la enfermedad resistente a IVIG. Los esfuerzos para definir aún más la fisiopatología de la enfermedad de Kawasaki están en curso. Varios polimorfismos del gen HLA se implican en la enfermedad de Kawasaki. En los niños de Taiwán, un polimorfismo del HLA-E se correlaciona con el riesgo de enfermedad de Kawasaki. En los niños de Corea, la enfermedad de Kawasaki se asoció con los alelos HLA-B35, HLA-B75 y HLA-Cw09. Los alelos HLA-DRB1*11 y HLA-DRB1* 09 se relacionan con complicaciones coronarias. Un polimorfismo en el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) se asoció con la enfermedad de Kawasaki en niños coreanos, pero un polimorfismo en la matriz metaloproteinasa-3 (MMP3), una proteína abundante en el plasma de los niños con la enfermedad de Kawasaki, no se asoció con la enfermedad de Kawasaki. En los pacientes japoneses con la enfermedad de Kawasaki, un polimorfismo en la MMP-13 se asoció con el desarrollo de las lesiones coronarias. Estos hallazgos refuerzan el papel probable de estas proteasas tisulares en la destrucción de las paredes de los vasos en la enfermedad de Kawasaki. Previamente, se reportó un polimorfismo del ligando de CD40 (CD154) que no se correlaciona con la enfermedad de Kawasaki o con riesgo de aneurisma coronario en los niños de Taiwán. Se comenzó el estudio de la ampliación del genoma de la enfermedad de Kawasaki. Un gran número de personas y los controles étnicamente adecuados deberán definir la genética de la enfermedad de Kawasaki y sus complicaciones vasculares. La expresión de CD69, un marcador de activación de células T, en linfocitos CD4 periféricos y T CD8 fue normal en la enfermedad de Kawasaki, pero eso fue variable en la restricción Vβ o el sesgo, o ambos en el 81% de los pacientes con enfermedad de Kawasaki

aguda. Esto apoya la posibilidad de que la activación de un superantígeno de células T es importante en algunos niños con enfermedad de Kawasaki. Los niños con enfermedad resistente a IgIV tienen niveles séricos mayores de IL-6 antes y después del tratamiento con IgIV que los niños que responden. Los niveles séricos de IL-6 pueden ser mejores indicadores del riesgo de resistencia a la inmunoglobulina intravenosa, que la PCR y la cuenta total de leucocitos. El receptor soluble para la glicosilación avanzada y sus productos finales (sRAGE), los receptores de reconocimiento de patrones para ligandos pro-inflamatorios y un ligando sRAGE, S100A12 mostraron que sRAGE era baja y S100A12 fue alta en la enfermedad de Kawasaki activa, en particular en los pacientes resistentes a IVIG. Los marcadores de estrés oxidativo fueron más altos en la enfermedad de Kawasaki que en los controles un año después de la enfermedad aguda, y aún más altos en aquellos con aneurismas coronarios. Los niños con aneurismas coronarios tenían mayor adelgazamiento de la íntima-media carotídea y mayor rigidez que los controles, lo que subraya la lesión vascular difusa en la enfermedad de Kawasaki. La disfunción endotelial en la microcirculación en niños con enfermedad de Kawasaki aguda regresó a la normalidad durante la convalecencia, incluso en aquellos con aneurismas coronarios. La vasodilatación mediada por el flujo se vio afectada, y la PAD y la PCR fueron más altas en los niños que se recuperaron de la enfermedad de Kawasaki 8.1 ± 3.6 años más temprano, lo que sugiere que la inflamación podría estar presente en niveles bajos años después de la fase aguda de la enfermedad de Kawasaki y contribuir a la aterosclerosis. Los perfiles de expresión genética de la sangre de niños con enfermedad de Kawasaki serialmente muestreados mostró una progresión ordenadamente de los cambios de la expresión génica en la mayoría de los niños. En la enfermedad aguda, las transcripciones asociadas con la inmunidad innata y las respuestas pro-inflamatorias, se incrementaron, mientras que las transcripciones relacionadas a las células asesinas naturales y a los linfocitos CD8+ se incrementaron en las muestras del periodo subagudo y de convalecencia. El tiempo de progresión de los patrones de expresión de agudo a subagudo mostró una variación individual. La alta expresión de la molécula I de adhesión celular relacionada al antígeno carcinoembrionario (CEA-CAM I) fue un marcador de resistencia a IVIG y pobres resultados. Las transcripciones de CEACAM I fueron más abundantes en el inicio de la enfermedad. Un segundo estudio genómico para la identificación de biomarcadores de falta de respuesta a IGIV identificó 193 genes sobreexpresados y 64 subexpresados en muestras pre-IGIV en relación con post-IGIV. Muchos genes sobreexpresados en la enfermedad de Kawasaki no tratada son altamente expresados en granulocitos inmaduros. Hubo 15 genes que discriminaron a los IVIG respondedores de los no respondedores, y la variable expresada por la mayoría de éstos era policitemia vera rubra I y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). La expresión celular de la primera y la concentración sérica de las proteínas de estos últimos fueron más altos en los IGIV no respondedores. El antígeno de la policitemia vera rubra I es inducido por el G-CSF, se hace hincapié en la importancia de esta citocina en la enfermedad de Kawasaki severa. Se sugiere un posible detonador infeccioso para la enfermedad de Kawasaki por el descubrimiento de células plasmáticas IgA oligoclonales que infiltran tejidos en la enfermedad aguda y el antígeno unido al anticuerpo de estas células en el epitelio bronquial y los macrófagos de las arterias coronarias de los niños que mueren por enfermedad de Kawasaki. El antígeno localizado en las inclusiones intracitoplasmáticas se encontró en el

84% de los pulmones de niños que murieron por enfermedad aguda de Kawasaki, pero en ninguno de los 10 pulmones infantiles de control. Las inclusiones que contienen ARN se identificaron en el epitelio ciliado bronquial del 86% de los pacientes que murieron en la fase tardía de la enfermedad de Kawasaki, pero sólo en el 26% de los controles. Estos resultados sugieren que la enfermedad de Kawasaki asociada a virus no puede eliminarse de manera eficiente en la enfermedad de Kawasaki. Un mecanismo propuesto consiste en la infección de las vías respiratorias y la propagación de ARN viral por macrófagos a los vasos, seguido por la infiltración en los tejidos de células plasmáticas IgA y células T CD8-, la liberación de mediadores tóxicos como oxidantes y metaloproteasas y como resultado el daño endotelial y de la íntima. Los estudios más recientes sobre el tratamiento de la enfermedad de Kawasaki son pequeñas series o reportes de casos del tratamiento en niños no respondedores a IGIV. A pesar del uso rutinario de IGIV y la aspirina en la enfermedad de Kawasaki, la enfermedad de la arteria coronaria (CAD) afecta a un 10-20% de los pacientes. La tasa de CAD es mayor en lactantes que en niños mayores, y alcanza un 24% en una revisión retrospectiva. Los factores de riesgo para la resistencia a IVIG son edad menor de 1 año, sexo masculino, recuento alto de neutrófilos, recuento bajo de plaquetas, PCR alta y enzimas hepáticas elevadas. Los IGIV no respondedores tienen mayor riesgo de aneurismas coronarios y de aneurismas coronarios gigantes que aquellos en los cuales la fiebre se controla con IGIV. Un estudio doble ciego examinó la seguridad y eficacia de un inhibidor de tripsina, ulinastatin, en comparación con IGIV como el tratamiento inicial en 27 niños con enfermedad de Kawasaki con riesgo alto de aneurismas coronarios. Los pacientes que no mejoraron después del tratamiento inicial recibieron IGIV 2g/kg. Trece de los 18 pacientes asignados al azar a ulinastatin requirieron IGIV y cinco (28%) del grupo ulinastatin mejoraron sin necesidad de inmunoglobulina intravenosa, pero uno desarrolló aneurismas coronarios. Aquellos que mejoraron con ulinastatin tuvieron indicadores inflamatorios más bajos que los no respondedores. Los pacientes que recibieron ambos, IGIV y ulinastatin no tuvieron mejor efecto que la IVIG sola. En base a los datos de este estudio, la ulinastatin tiene poca eficacia en la enfermedad de Kawasaki. Cuatro estudios examinaron pulsos de altas dosis de metilprednisolona (IVMP) en combinación con IVIG, ya sea como terapia combinada primaria o como adyuvante en el tratamiento de inmunoglobulina intravenosa después de una respuesta inadecuada. El primero fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de una dosis de 30 g/kg de metilprednisolona (101 individuos) o placebo (98 personas), seguida de IVIG a 2 g/kg y la terapia estándar con aspirina. El grupo con IVMP tuvo una hospitalización inicial más corta y menores tasas de sedimentación globular (ESR) en 1 semana. Por lo demás, el resultado de los grupos fue similar. En el otro estudio de IVMP con IVIG como tratamiento inicial, 62 niños de alto riesgo recibieron 30 mg/kg de IVMP, luego 2 g/kg de IVIG, y sus resultados se compararon con historias control (n=32). La disminución rápida de la fiebre (