PROPIEDADES Y REACCIONES DE LOS HALOALCANOS (I): LA SUBSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA BIMOLECULAR

Propiedades Físicas de los Haloalcanos Las propiedades físicas de los haloalcanos son completamente diferentes de las de los correspondientes alcanos. Para comprender esas diferencias, debemos considerar el tamaño del halógeno sustituyente y la polaridad del enlace C-X.

Esteroides halogenados como agentes antiinflamatorios y antiasmáticos

El F está muy próximo en tamaño al átomo de H; así, las moléculas conteniendo fluor son estericamente similares a los correspondientes compuestos no sustituidos y así, pueden, a menudo, interactuar con las mismas biomoléculas en los sistemas vivos. Además, el enlace C-F, altamente polarizado, puede inducir atracciones dipolo que aumentan esas interacciones. En el caso de fluticasona, el esteroide se une a una proteina residente en el núcleo de la célula y llamada receptor glucocorticoide, interrumpiendo así la respuesta inflamatoria del cuerpo

Reacciones de Substitución Nucleofílica SN Debido a su carácter polar, la reacción mas característica de los haloalcanos es la substitución nucleofílica (una reacción polar), que puede ser de dos tipos de acuerdo con su curso mecanístico.

La sustitución nucleofílica bimolecular SN2

En las ecuaciones y mecanismos que siguen, nucleóficlos, electrófilos y grupos salientes se representarán en rojo, azul y verde respectivamente. Una gran cantidad de grupos funcionales pueden interconvertirse de este modo, particularmente en solución. La reacción ocurre ampliamente en la Naturaleza y puede ser controlada efectivamente a escala industrial

Observa que en la tabla, se muestran solamente haluros primarios y secundarios. Veremos mas adelante, que los substratos terciarios se comportan diferentemente hacia esos mismos nucleófilos y que los haluros secundarios pueden, algunas veces, dar también otros productos. Los haluros de metilo y los haloalcanos primarios dan las sustituciones mas limpias, relativamente libres de productos secundarios.

Ejercicio (Análisis Retrosintético) Sugiere materiales de partida para la preparación de: (a) (CH3)4N+I–; (b) CH3SCH2CH3. Solución:

Mecanismo de las Reacciones SN2

CH3Cl + NaOH

CH3OH + NaCl

¿ Cinética ?: ( 2° Orden ) La interacción de los reaccionantes en un solo paso (concertada) es un mecanismo consistente con este tipo de cinética ¿ Estado de transición y estereoquímica ? javascript:top.OpenSupp('animatedmechanism',6,1)

¿ Desplazamiento frontal ?

ó

¿ Desplaza miento por atrás ?

¡ La reacción SN2 es estereoespecífica !

Descripción orbitálica y diagrama de energía de la SN2

Consecuencias de La Inversión de Configuración del Mecanismo SN2 Una consecuencia inmediata es que podemos sintetizar un enantiómero específico mediante el uso de reacciones SN2.

Estructura y Reactividad en las Reacciones SN2 La relativa facilidad de los desplazamientos SN2 depende de varios factores que incluyen: la naturaleza del grupo saliente, la reactividad del nucleófilo (que es afectada por la elección del solvente) y la estructura de la porción alquílica del sustrato. Emplearemos la cinética, como herramienta para evaluar el grado en que los cambios en cada uno de esos hechos estructurales afectan a la reacción. Naturaleza del grupo saliente Puesto que en los procesos SN2, el grupo saliente se lleva el par de electrones del enlace original, la habilidad de un sustituyente como grupo saliente puede ser correlacionada con su capacidad para acomodar una carga negativa. Como sabemos, una base es tanto mas débil (mas estable), cuanto mejor acomoda una carga negativa; así, la habilidad de un sustituyente como grupo saliente correlaciona inversamente con su fuerza básica (ó directamente con la fuerza de su ácido conjugado)

Naturaleza del Nucleófilo La nucleofilicidad de un reactivo depende de una variedad de factores: carga, basicidad, solvente, polarizabilidad y la naturaleza de los sustituyentes. Ya hemos enumerado en la lección 11, como algunos de estos factores afectan a la nucleoficidad, los recordaremos aquí y profundizaremos en los demás El incremento de la carga negativa aumenta la nucleofilicidad

La nuceolfilicidad decrece hacia la derecha de la tabla periódica

¿ Correlacionan Nucleofilicidad y Basicidad ? Todos los datos anteriores muestran una buena correlación entre nucleofilicidad y basicidad; sin embargo ya vimos en la lección 11 que ambos conceptos son diferentes, siendo la basicidad un concepto termodinámico, que afecta a la posición del equilibrio químico y la nucleofilicidad un concepto cinético que afecta a la velocidad de reacción y, de hecho, no siempre basicidad y nucleofilicidad correlacionan, como también vimos en la lección 11 y como se observa experimentalmente al comparar la nucleofilicidad de nucleófilos portando átomos pertenecientes a un mismo grupo de la tabla periódica: al descender en el grupo

(disminución de la basicidad), aumenta la nucleofilicidad: I- > Br- > Cl- > F-

RS- > RO-

PH3 > NH3

R 3P > R 3 N

¿ Hay una explicación para el incremento de nuceofilicidad de nucleófilos cargados negativamente al descender en un grupo de la tabla periódica ? Una explicación importante es la interacción del solvente con los diferentes aniones En solución, las moléculas o iones, se rodean de moléculas de solvente y se dice que están solvatados. Las sales sólo se disuelven en solventes polares, porque solamente en tales solventes hay suficiente solvatación para separar los iones cargados opuestamente. ¿ Como afecta la solvatación a la fuerza de un nucleófilo?. Generealmente, la solvatación debilita el nucleófilo, al formarse un caparazón de moléculas del solvente alrededor del nucleófilo que disminuye su habilidad para atacar a un electrófilo; pero los aniones pequeños se solvatan mas efectivamente que los grandes, debido a que su carga está mas concentrada

Solventes Polares Próticos y Apróticos Solventes polares, tales como el metanol, etanol y agua, pueden interaccionar de manera particularmente fuerte con nucleófilos aniónicos, por formación de enlaces de hidrógeno. Tales solventes denominados próticos, son comunmente usados en sustituciones nucleofílicas, pero disminuyen considerablemente la habilidad del nucleófilo. Otros solventes muy útiles en reacciones SN2, son altamente polares, pero apróticos. Solventes polares apróticos, tales como la acetona, son capaces de disolver las sales. Sin embargo, debido a que no forman enlaces de hidrógeno, solvatan a los nucleóficlos aniónicos de manera relativamente débil . El resultado es que la reactividad del nucleófilo aumenta de forma algunas veces dramática. Por ejemplo, el bromoetano reacciona con ioduro potásico 500 veces mas rapidamente en acetona que en metanol. En la tabla 6-5 se muestran varios otros solventes polares apróticos muy usados en reacciones SN2 y caracterizados todos ellos por la ausencia de protones capaces de formar enlaces de hidrógeno

Recuerda que nucleófilos aniónicos pequeños, son fuertemente solvatados por solventes próticos, explicando porqué la nucleofilicidad de los haluros incrementa de arriba hacia abajo en un grupo de la tabla periódica en solventes próticos. El cambio a solventes apróticos reduce la solvatación e incrementa la reactividad de todos los aniones, pero el efecto es mayor para los nucleófilos aniónicos pequeños. De hecho, en solventes polares apróticos, los factores, opuestos, de fuerza básica y polarizabilidad reducen sustancialmente las diferencias en nucleofilicidad entre los haluros y pueden, incluso, dar lugar a una inversión en el orden de reactividad bajo determinadas condiciones.

El incremento de la polarizabilidad mejora el poder nucleofílico El efecto de solvatación que acabamos de describir debería de ser muy pronunciado solamente para nucleófilos cargados; sin embargo, el grado de nucleofilicidad incrementa al descender en un grupo de la tabla periódica, incluso para el caso de nucleófilos no cargados, para los cuales los efectos del solvente deberían de ser mucho menos fuertes. Por ejemplo : H2Se > H2S > H2O, and PH3 > NH3

Así, debe de haber una explicación adicional para la tendencia de nucleofilicidad observada . La explicación radica en la polarizabilidad del nucleófilo. Elementos mas grandes tienen nubes electrónicas mayores, mas difusas y mas polarizables. Esas nubes electrónicas permiten un solapamiento de orbitales mas efectivo en el estado de transición SN2, como esquematizado arriba. El resultado es un estado de transición de mas baja energía y, por tanto, una sustitución nucleofílica mas rápida.

Nucleófilos impedidos estericamente son reactivos menos efectivos

La Sustituciòn Nucleofílica SN2 puede ser reversible

Influencia de la naturaleza del sustrato La ramificación en el carbono reaccionante disminuye la velocidad de la reacciòn de sustituciòn SN2

Efecto del alargamiento de la cadena carbonada sobre la SN2 La velocidad de reacción del cloropropano es aproximadamente la mitad de la del cloroetano con nucleófilos tales como el anión ioduro-, sin embargo el clorobutano reacciona practicamente a la misma velocidad.

Bromometano y medio ambiente El bromometano es altamente tóxico para insectos y hongos y como consecuencia de ello es ampliamente usado como fumigante. Sin embargo, su reactividad en una reacción de sustitución nucleofílica con un átomo de nitrógeno en la molécula de guanina, uno de los constituyentes del DNA, hace que la exposición al bromometano sea un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer en humanos.