PROYECTO GRECOS: GENOTIPADO DEL RIESGO DE RECURRENCIA DE ICTUS

Investigador principal: Dr. Joan Montaner Villalonga Hospital Universitari Vall d’Hebron Duración: 3 años

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1. Resumen En nuestro país el ictus es la primera causa de muerte en mujeres y la segunda en hombres, además de ser la principal causa de discapacidad en el mundo. El ictus isquémico, también conocido como infarto cerebral o embolia cerebral, se debe a un émbolo o trombo que ocluye una arteria cerebral, impidiendo la llegada de sangre al cerebro. Esta disminución del riego sanguíneo al cerebro provoca la muerte de la zona cerebral afectada. Si la zona cerebral afectada controlaba el habla, el paciente que ha sufrido un ictus no podrá hablar bien. Pero en un 30% de los casos aproximadamente las consecuencias son más graves: el paciente necesita la ayuda de alguien para poder desarrollar su vida normal o el paciente muere. Unos de los problemas más graves en los que nos vemos inmersos los neurólogos en la práctica clínica habitual es la prevención de la recurrencia del ictus. Así, se ha estimado que tras un primer episodio de ictus, entre un 6% y un 12% de los pacientes presentan un segundo ictus en el primer año y hasta el 30% durante los siguientes 5 años. A pesar de estas cifras alarmantes, por el momento no se cuenta con ningún tipo de herramienta pronóstica fiable para determinar qué pacientes van a presentar una recurrencia. Nuestra hipótesis es que la genética propia de cada individuo puede influir en la predisposición a sufrir o no un ictus recurrente u otros nuevos eventos cardiovasculares. Por dicha razón, nuestro objetivo principal es encontrar factores de riesgo genético predictores de la aparición de nuevos eventos cardiovasculares en una extensa cohorte de pacientes que han sufrido un primer ictus. Estudiamos 250 polimorfismos genéticos en un grupo de 1.800 pacientes con ictus. Los polimorfismos son cambios en la secuencia del ADN y los responsables de las diferencias entre los distintos individuos. Estos polimorfismos determinan que la gente tenga los ojos verdes o marrones, o que sea más alta o más baja y también que tengan mayor predisposición a sufrir enfermedades como el cáncer o el ictus.

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Figura 1

PACIENTES CON ICTUS

Pacientes con peor pronóstico debido a su variabilidad genética

En el estudio GRECOS, 1.800 pacientes han sido reclutados en todos los grandes hospitales de la red pública catalana y algunos hospitales de la red española. Hasta 20 hospitales han ayudado a obtener estos pacientes de una forma totalmente desinteresada (figura 1). Para determinar qué pacientes volvían a sufrir un nuevo ictus, se han realizado periódicamente entrevistas telefónicas mediante un cuestionario a los participantes o sus familiares.

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Figura 2

2. Resultados En el estudio GRECOS hemos conseguido reclutar la mayor serie de pacientes con ictus y muestras genéticas de la Península Ibérica de forma prospectiva (n = 1.800) (figura 2). Además, el estudio GRECOS es uno de los mayores estudios a nivel mundial, donde se han reclutado pacientes de forma prospectiva para determinar los factores clínicos y genéticos asociados a la recurrencia vascular. Tras realizar más de 4.000 entrevistas telefónicas e introducir los datos en una base de datos estadística, en cuyo trabajo han intervenido 4 investigadores entre epidemiólogos, neurólogos y enfermeras, hemos determinado que la recurrencia en nuestra población en un año se situó en el 11%. Hemos realizado el estudio genético de las muestras recogidas con unos resultados muy positivos. Hemos creado modelos clínicos-genéticos de

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predicción de recurrencia que han resultado ser mejores que los predictores clínicos actuales: ESRS (Essen Stroke Risk Score) y SPI-II (Stroke Prognosis Instrument) (figura 3 y 4). En el modelo clínico y genético de predicción de recurrencia que hemos creado están incluidas variantes de genes asociados a infarto de miocardio como el SMAD3 o AGP 1, asociados a ictus como el gen NOS3 o genes asociados al metabolismo lipídico o diabetes mellitus como TNFRSF1B, GCKR o GNB3. Figura 3

El modelo generado (modelo clínico-genético) es mejor que los anteriores modelos utilizados (ESRS o únicamente datos clínicos). Esto se puede ver gráficamente si observamos que el área debajo de la curva azul es mayor que en el resto.

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Figura 4

Bajo riesgo: únicamente un 2% de recurrencia

Riesgo medio: únicamente un 10% de recurrencia

Riesgo elevado: un 39% de recurrencia

Aquí podemos ver una representación gráfica del modelo clínico-genético. Los pacientes con una puntuación por encima de los 18 puntos (de un total de 26) presentarán un riesgo de recurrencia del 39%, mientras que la media de recurrencia es del 11%. Por lo tanto, presentar las variantes genéticas de riesgo aumenta el riesgo de ictus recurrente en un 27%, tal y como puede observarse en la figura 5.

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Figura 5

Riesgo aumentado por la variabilidad genética (28%)

Riesgo normal

3. Relevancia y posibles implicaciones clínicas de los resultados finales obtenidos Hemos descrito el primer modelo de predicción de recurrencias vasculares con variantes genéticas, demostrando que la variabilidad genética modifica el riesgo de sufrir un nuevo evento vascular después de un primer ictus. Estas variantes habían sido anteriormente asociadas a infarto de miocardio, ictus, diabetes y metabolismo lipídico. Este nuevo modelo que hemos generado predice con mayor eficacia el riesgo de nuevos eventos vasculares que las escalas utilizadas hasta ahora (ESRS o SPSI-II). Si conseguimos implantar en la clínica diaria este modelo, podríamos tratar de una forma más agresiva o cambiar el tipo de tratamiento antiagregante utilizado en los pacientes con un mayor riesgo de recurrencia y bajar el número de muertos y pacientes discapacitados que ocasiona esta terrible enfermedad.

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4. Publicaciones Debido a que los resultados finales son muy recientes, todavía no hemos publicado las conclusiones de nuestro trabajo, pero consideramos que, observando los resultados obtenidos, podremos publicarlos en revistas de alto factor de impacto.

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