QUIMIOTERAPIA COMO TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO DE NEOPLASIAS MAMARIAS FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS UNIVERSIDAD DEL CENTRO DE LA PROVINCIA DE BUENOS AIRES Silvina Barba*, Bernades Mariano**, Soberano Martín*** *Alumno de residencia **Tutor de residencia

INTRODUCCIÓN. El tumor de mamas es la neoplasia más frecuente en perras. Representan casi la mitad de los tumores en las perras. Primariamente se afectan los animales gerontes con una edad promedio de casi 10 años. Muchas de las afectadas son hembras enteras o pacientes que experimentaron ovariotomía en el curso avanzado de su vida. (1) Los tumores mamarios son raros en machos y animales jóvenes de ambos sexos. La presentación en machos es casi del 1% de todas las neoplasias mamarias comunicadas y son del tipo agresivo. (1)(2)(3)

Los Cocker Spaniels, Caniches, Terrier Fox y de Boston tienen el riesgo más alto de enfermedad en comparación con otras razas. El Chihuahua y el Boxer tienen riesgo reducido. (2)

Los factores que no representan un incremento del riesgo a los tumores en perras incluyen la gestación, la primera camada, el número de cachorros nacidos, y la historia con ciclos anormales y pseudopreñez. (3)

Las hormonas sexuales cumplen un rol importante en el desarrollo de los tumores en mamas de las perras. Aproximadamente la mitad de los tumores mamarios en perras son estrógeno receptor positivo, y el 44% son estrógeno y progesterona positivo. Las hembras intactas presentan 7 veces más riesgo de desarrollo de cáncer mamario comparado con las hembras castradas. (3)

La ovariectomía temprana es fuertemente protectora contra el desarrollo de los tumores mamarios. Las perras castradas antes de su primer ciclo estral no tienen mayor riesgo de cáncer mamario que los machos. Luego de los 2,5 años o del segundo ciclo estral la ovariectomía disminuye la protección en las perras. Las progestinas utilizadas para suprimir el estro promueven cambios hiperplásicos y neoplásicos en las glándulas mamarias caninas. Los tumores mamarios benignos se encuentran en más del 70% de las perras tratadas con progestágenos a largo plazo.

Cerca de la mitad de los tumores mamarios de las perras son benignos, mientras que en los felinos son malignos.

SIGNOS CLÍNICOS. La examinación física puede confirmar la presencia de masas mamarias con un rango de unos pocos milímetros a varios centímetros por lo usual son discretas, firmes y nodulares. El 50% de las perras con tumores presentan múltiples masas. (1) (3)

Algunos estudios

sugieren que los tumores más comunes son los de las mamas caudales mientras que otros estudios reportan una distribución uniforme en ellas. (3)

Los carcinomas inflamatorios representan menos del 10% de los tumores mamarios malignos. Los perros con este tipo de tumor usualmente son calientes con glándulas mamarias inflamadas, que tal vez puede llegar a ser diagnosticado como mastitis. Estos animales pueden presentar edema cerca de los miembros, como también una extensión microscópica de metástasis. (1)(3) En los cuadros de tumor avanzado puede haber evidencia de caquexia tumoral.

El diagnóstico de carcinoma inflamatorio se realiza mediante biopsia conjuntamente a la observación de la inflamación de la glándula mamaria. El pronóstico es desfavorable. (3)

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de neoplasia de glándula mamaria en perras debe estar basado en la historia, que incluye factores como hembra entera, terapia con progesterona, ciclos irregulares, pseudopreñez y presencia de malformaciones dentro de la cadena mamaria. (3)

Los dos lugares más comunes de metástasis son pulmón y los nódulos linfáticos regionales. Para la evaluación se incluye radiografías de tórax, análisis de sangre completo, perfil bioquímico, análisis de orina, evaluación de los nódulos linfáticos regionales a través de la palpación, citología con aguja fina y (si está indicado) biopsia. Las radiografías de tórax tienen una sensibilidad del 65%, y una especificidad de 97%. El diagnóstico exacto es del 87%. Otros sitios comunes de metástasis incluyen hígado, riñón, glándulas adrenales, bazo, páncreas, diafragma, ovarios, corazón, hueso y uretra. A pesar que la metástasis en huesos puede ser común, en los últimos estadios de la enfermedad un estudio realizado con radionucleótidos para imagen ósea demostró que la metástasis en hueso es rara. La citología por aspiración con aguja fina puede ayudar a realizar el diagnóstico definitivo en algunos casos, sin embargo como los resultados citológicos pueden ser malinterpretados se recomienda también una biopsia incisional o excisional. Son raros los falsos positivos en los estudios citológicos, pero 1/3 de los casos pueden dar falsos negativos, por eso se debe confirmar el diagnóstico con una biopsia incisional o excisional. (3)

PRONÓSTICO Sorprendentemente el pronóstico en caninos con cáncer mamario no está influenciado por la localización del tumor como tampoco por el número de ellos. Los siguientes son factores pronósticos que predicen la sobrevida del animal.

Raza: un estudio sugiere que los ovejeros alemanes con cáncer mamario poseen un peor pronóstico que los Beagles y Dachshund.

Tamaño tumoral: los perros con tumores mamarios mayores a 3 cm se asocian con una tasa de recurrencia del 35% después de los dos años, comparado con el 80% de recurrencia para las masas tumorales más voluminosas.

Grado de invasión y ulceración: los tumores que se fijan a las estructuras circundantes y tienen úlceras en la piel tienen peor pronóstico que los que no lo poseen. Duración de la presencia de un tumor: cuanto menor es la distancia desde la historia y los signos clínicos, mayor será el período de sobrevida. Histopatología: Un esquema histológico puede medir en diferentes grados el pronóstico del animal. Algunos factores importantes son: Clasificación histológica. Grado de diferenciación nuclear. Presencia de acumulación linfoidea. En general a mayor diferenciación mejor es el pronóstico. Los tumores pocos diferenciados tienen mayor recurrencia que los no diferenciados. La posibilidad de recurrencia en los tumores mamarios pocos diferenciados es del 90%, moderadamente diferenciados 68% y bien diferenciados 24%.

Los perros que tienen cáncer mamario que no evidencian reacción celular linfoidea al momento de la mastectomía tienen tres veces más posibilidades de recurrencia dentro de los dos años, comparados con aquellos animales con dicha afección. El 75% de las perras con tumores mamarios malignos no sobrevivieron más de dos años. El tipo de cirugía (mastectomía simple vs resección en bloque) no hace diferenciación en la sobrevida del animal. Los sarcomas mamarios tienen un mal pronóstico comparado con los tumores mamarios mixtos.

Compromiso de los nódulos linfáticos: la metástasis a los nódulos linfáticos regionales incrementan el riesgo de la recurrencia tumoral. Actividad hormona-receptor: los perros con tumores que son estrogénicos y/o progesterona receptor positivo, tienen un mejor pronóstico que aquellos que no tienen receptor a estas hormonas por eso los tumores receptor positivo generalmente son benignos.

TRATAMIENTO Cirugía: Estudios realizados sugieren que la nodulectomía o la mastectomía regional de las glándulas afectadas con resección de los nódulos linfáticos pueden ser la mejor opción. Tanto el tumor como una porción de tejido circundante sano deben ser removidos. Como regla general debe haber suficiente tejido sano del tumor extraído como para eliminar la posibilidad de dejar alguna célula cancerosa.

Procedimientos a considerar: Nodulectomía: procedimiento mediante el cual se realiza la incisión de la piel y luego la disección roma del tejido mamario que rodea al tumor. Esta técnica está indicada para tumores con menos cinco mm. Mastectomía: la remoción de una glándula está indicada en tumores mayores de 1 cm. Como la cuarta y quinta glándula confluyen generalmente se recomienda remover las dos. La piel también debe removerse. Mastectomía regional o total: cuando varias glándulas contienen tumores tienen peor pronóstico que las que no los tienen, puede ser apropiado la remoción del nódulo linfático para obtener información pronostica. Ovariohisterectomía: la ovariohisterectomía no altera la sobrevida del animal, sin embargo un estudio ha documentado la ovariohisterectomía junto con la remoción del tumor una sobrevida de 18,5 meses comparado con los 6,1 meses de la mastectomía sola. El control después de la cirugía inicial depende del estadío clínico original y el diagnóstico histológico. Los casos con mayor probabilidad de recurrencia se controlan como mínimo a intervalos de 1 a 3 meses, obteniéndose en visitas alternada radiografías torácicas. En las pacientes con carcinoma in situ, los controles deben de ser programados a intervalos de 3 a 6 meses, con evaluación radiológica del tórax cada 6 meses. Los tumores benignos sugieren un seguimiento posquirúrgico menos intensivo, aunque todavía puede desarrollar tumores primarios nuevos. (2)

Quimioterapia: Tamoxifen (0,42 mg/kg 2 veces por día por boca) es una droga antiestrogénica parece ser efectiva para el tratamiento del adenocarcinoma mamario. Aunque no ha sido probada aún la combinación de doxorrubicina (30 mg/m2 IV en el día de un ciclo de 21 días) y ciclofosfamida (50 mg/ m2 oral en los días 3 y 6 de un ciclo de 21 días) ha sido recomendado como un tratamiento adjunto, efectivo, en la neoplasia mamaria maligna. Dos animales tratados con doxorrubicina para neoplasias mamarias metastásicas han tenido una remisión parcial de 2 a 5 meses. Anecdóticamente el cisplatino puede causar represión de algunas metástasis pulmonares.

Otras drogas que son efectivas en mujeres con cáncer mamario y que estás siendo valuadas en perras son: Metotrexate (6 mg/m2 IV cada 21 días) y Taxol (165 mg/m2 IV con el previo tratamiento con dexametasona, benadril y cimetidina cada 21 días) Son esenciales los estudios para documentar la eficacia de la quimioterapia.

Cuando se evalúa un paciente con enfermedad maligna, se debe tener presente que hoy día, los tumores inoperables o metastásicos pueden tratarse con éxito variable, empleando cirugía, terapia radiante, quimioterapia, inmunoterapia (modificadores de la respuesta biológica)

Además de los factores relacionados con la neoplasia (tipo tumoral, comportamiento biológico y estadío clínico) otros factores influyen en la selección del tratamiento óptimo para el animal con cáncer. Estos incluyen los factores relacionados con el paciente, propietario y tratamiento. El factor relacionado con el animal más importante a tener en cuenta es su salud, estado general o estado de rendimiento.

Los factores relacionados con el propietario son fundamentales en la selección del tratamiento implementado en los animales pequeños con cáncer. Todo clínico debe conocer la relación mascota-propietario ya que a menudo determina el tratamiento aplicado en un paciente dado. El clínico debe analizar todas las posibilidades terapéuticas con el propietario, destacando los pros y los contras de cada una. También se le debe explicar con claridad lo que sucederá (o debería suceder) durante el tratamiento. Otro factor importante con el propietario es el financiero.

Existen varios factores importantes relacionados con el tratamiento que deben tenerse en cuenta cuando se planea la terapia para el cáncer.

La cirugía, quimioterapia, radioterapia e hipertermia son modalidades orientadas a erradicar un tumor localmente invasor con reducido potencial metastásico (y con potencial cura del paciente), aunque pueden emplearse como medidas paliativas en los casos de enfermedad extensa (voluminosa) con metástasis.

En la mayoría de los casos, las tasas de éxito más elevadas se obtienen combinando dos o más modalidades terapéuticas.

Para comprender los efectos de la quimioterapia sobre los tejidos neoplásicos y normales es necesario contar con un conocimiento mínimo de la biología celular y cinética tumoral.

Como regla general, las características biológicas de las células tumorales son similares a las de sus contrapartes normales, con la principal diferencia que aquellas no suelen experimentar

la diferenciación terminal. El ciclo celular mamífero tiene dos fases aparentes: mitosis y reposo. La fase de reposo está compuesta por cuatro fases. Fase de síntesis (s): se sintetiza el ADN. Fase gap I (G1): se sintetizan el ARN y las enzimas necesarias para la producción del ADN. Fase gap II (G2): se forma el huso mitótico. Fase gap 0 (G0): fase de reposo verdadera. La fase de mitosis se denomina fase M. Deben definirse varios términos antes de analizar la quimioterapia. El índice mitótico (IM), se refiere a la proporción de células en proceso de mitosis dentro de la neoplasia. La fracción de crecimiento (FC) refiere a la proporción de células proliferantes dentro del tumor y no puede ser cuantificada en el animal. El tiempo de duplicación (TD) refiere al tiempo que tarda la neoplasia en duplicar su tamaño.

Como regla general la mayor parte de los tejidos no neoplásicos (con la excepción de la células estaminales de la médula y epitelio de las criptas intestinales) tienen una FC reducida, IM disminuido y TD prolongado, mientras que la mayoría de los tejidos neoplásicos presentan un IM alto, FC elevada y TD corto (al menos al inicio) La citorreducción quirúrgica de una neoplasia que alcanzó una meseta en su crecimiento reduce el número total de células, con lo cual incrementan el IM y FC y se acorta el TD. Esto hace que la neoplasia sea más susceptible a la quimioterapia o terapia radiante.

Los quimioterápicos destruyen a las células con división rápida. Para observar el efecto tumoricida de los diferentes quimioterápicos, es una práctica habitual combinar tres o más agentes para el tratamiento de un proceso maligno dado. Los fármacos se seleccionan sobre la base de los siguientes principios: cada uno debe ser activo contra el tipo tumoral; cada uno debe obrar con un mecanismo de acción diferente y ninguno debe tener toxicidades superpuestas. Generalmente se denomina el protocolo siguiendo las primeras letras de cada droga en la combinación por ej. VAC por vincristina, doxorrubicina (o Adriamycin) y ciclofosfamida.

Las dosis de quimioterápicos se determinan sobre la base del área de superficie corporal (ASC) Cuando se emplean drogas como la doxorrubicina, las dosis establecidas a partir del ASC por lo usual motivan efectos adversos en perros pequeños. Una dosis determinada sobre la base del peso puede ser más apropiada en tales circunstancias.

Indicaciones y contraindicaciones para la quimioterapia. Como regla general la quimioterapia nunca debe emplearse como sustituto de la cirugía, terapia radiante; tampoco debería prescribirse en pacientes con disfunción poliorgánica subyacente grave (o se la administra con prudencia y modificación posológica), porque incrementa el riesgo de la toxicidad sistémica.

Mecanismo de acción de las drogas antineoplásicas: Estas drogas destruyen una proporción constante de células más que un número constante de células. Por lo tanto la eficacia de una droga o una combinación de drogas depende del número de células en un tumor dado.

Diferentes tipos de antineoplásicos matan las células tumorales mediante diferentes mecanismos. Las drogas que sólo matan células tumorales en división (no lo hacen con aquellas en la fase Go) actuando sobre diversas fases del ciclo se denominan drogas sin especificidad de fase del ciclo celular. Los alquilantes pertenecen a este grupo. Las que matan en forma selectiva las células tumorales en una fase dada del ciclo celular se denominan drogas con especificidad de fase del ciclo celular. La mayor parte de los antimetabolitos y alcaloides vegetales pertenecen a esta categoría. Por último las drogas que matan células neoplásicas prescindiendo del estado del ciclo (destruyen células en división y reposo) se denominan drogas inespecíficas del ciclo celular. Estos últimos agentes son mielosupresores en extremo (por Ej. nitrosoureas) y por lo tanto se utilizan en medicina veterinaria bajo ciertas condiciones. Las drogas antineoplásicas se clasifican en las siguientes categorías: Alquilantes: Ciclofosfamida, Clorambucilo, Melfalan, Cisplatino, Carboplatino, entrecruzan el ADN, con lo cual impiden su duplicación. Estas drogas son activas durante varias fases del ciclo celular (sin especificidad de fase del ciclo celular) y son más activas cuando se administran en dosis altas intermitentes. Las principales toxicidades de estos fármacos son de naturaleza mielosupresora y gastrointestinal.

Antimetabolitos: Arabinósido de citosina, Metotrexato-5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, ejercen su actividad durante la fase S del ciclo celular (especificidad de fase del ciclo celular) y son más activos si se administran en forma repetida en bajas dosis o como infusiones EV continuas. Estas drogas son análogas estructurales de los metabolitos naturales (metabolitos falsos) que sustituyen a las purinas o pirimidinas normales. Las principales toxicidades de esta droga son de naturaleza mielosupresora y gastrointestinal.

Antibióticos antitumorales: Doxorrubicina, Bleomicina, ActinmicinaD, Mitoxantrona, actúan mediante varios mecanismos (sin especificidad de ciclo celular), de los cuales el más importante parece ser el daño al ADN ocasionado por los radicales libres o por un mecanismo dependiente de la topoisomerasa-II. Las principales toxicidades de estas drogas son de naturaleza mielosupresora y gastrointestinal; la doxorrubicina y actinomiosina D son cáusticas en extremo si se derraman a nivel perivascular y la primera posee efectos cardiotóxicos acumulativos.

Alcaloides vegetales (o inhibidores mitóticos): Vincristina, Vinblastina, derivan de la pervinca (vinca rosea) y de la manzana de mayo (Podophilum peltatum). Los derivados de la vinca disrumpen el huso mitótico y por lo tanto tienen especificidad de fase de ciclo celular (activos

durante la fase M), mientras los derivados del podophylum producen entrecruzamiento del ADN. La principal toxicidad es el encéfalo perivascular si hay extravasación del agente.

Hormonas: con excepción de los corticosteroides, no se recomiendan como antineoplásicos, porque se asocian con efectos adversos relevantes en los animales. En algunas especies, la terapia hormonal adyuvante ha sido de utilidad para retardar el crecimiento tumoral mamario. Los efectos antitumorales presumiblemente están mediados por los receptores de hormonas en el tejido neoplásico. A pesar de algunas diferencias, el mecanismo general mediante el cual está modulada la expresión para los estrógenos y progesterona, es similar entre el tejido normal, tejido benigno y adenocarcinoma bien diferenciado. Estos tejidos expresan receptores para estrógenos o progesterona, o ambos. Los tumores mamarios malignos indiferenciados tienen concentraciones de receptores significativamente reducidas y tienden a expresa sólo un tipo de receptor. Esto podría explicar por qué algunas masas mamarias benignas y adenocarcinomas son hormonosensibles, mientras que otros no lo son. Misceláneos: consisten en drogas con un mecanismo de acción, que ya sea se desconoce o difiere de aquellos ya descriptos. De uso corriente son: DTIC. L-Asparginasa.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS (1) Couto. Medicina interna de pequeños animales. Editorial Intermédica. (2) Ettinger. Tratado de medicina interna veterinaria. 3ra edición. (3) Mananging. The Veterinary History Cancer Patient. Gregory K. Ogielvi. Antony S. Moore. 1995