LAS REACCIONES HETERO−DIELS−ALDER : • La reacción de Diels−Alder es probablemente la cicloadición más importante desde un punto de vista sintético y ha sido objeto de un amplio estudio teórico y mecanístico a lo largo de la historia. Formalmente representa la adición concertada de un dieno−1,3 a un sistema insaturado para dar un ciclohexeno. La reacción es estereoespecífica correspondiéndose con una adición suprafacial respecto al dieno y al dienófilo. La sustitución de un átomo de carbono por un heteroátomo en el dieno o en el dienófilo generando heterodienos y heterodienófilos hace que el producto obtenido sea un heterociclo. Esta reacción ha sido mucho menos estudiada desde el punto de vista teórico(4−18) que la reacción análoga carbonada, aunque conocemos datos significativos para un determinado número de sistemas como los azabutadienos, el SO2 , . ¡ acerca del mecanismo de reacción y los efectos producidos por el catalizador, el disolvente, y los sustituyentes, desde un punto de vista teórico. • Efecto de los sustituyentes: En este apartado veremos el efecto producido por los sustituyentes en la sincronía de la reacción(5−6) y en la energía de activación (kcal mol−1) al nivel de cálculo RHF/6−31G*//3−21G para sistemas con demanda electrónica normal que son controlados por la pareja HOMODIENO−LUMODIENÓFILO. DIENO DIENÓFILO Ea ðr* 2−AZABUTADIENO ACRILONITRILO 39.5 0.112 2−AZABUTADIENO ETILENO 41.3 0.071 2−AZABUTADIENO DICIANOACETILENO 39.9 0.071 2−AZABUTADIENO ACETILENO 43.4 0.047 1,3−BUTADIENO SO2 32.9 0.047 ISOPRENO SO2 29.2 0.078 *ðr diferencia entre las longitudes de enlace de los dos enlaces generados en la reacción. La introducción de sustituyentes tiene dos efectos importantes: • Se aumenta moderadamente la asincronía del estado de transición • Los sustituyentes electrón donores en el dieno y electrón atractores en el dienófilo rebajan la energía de activación aproximadamente en 2−3 kcal/mol. Esto puede comprenderse, en términos de teoría de orbitales moleculares frontera como un aumento de la energía del HOMODIENO o una disminución de la energía en el LUMODIENÓFILO , provocando que la pareja de orbitales moleculares frontera dominante esté más próxima energéticamente y haciendo el proceso más favorable, el efecto es el mismo que el observado en las reacciones análogas carbonadas(1,2). • Efecto del catalizador: Este efecto ha sido estudiado con BH3 tanto en fase gas como en disolución. A continuación se presentan los resultados en fase gaseosa de los cuales se poseen mayor número de datos(6−9). Las tres primeras reacciones transcurren con demanda electrónica normal, coordinándose el catalizador al heteroátomo del dienófilo haciéndolo más pobre electrónicamente, las otras dos transcurren con demanda electrónica inversa coordinándose el catalizador al nitrógeno en ambos casos y haciendo más pobre al dieno. SIN CATALIZADOR CON CATALIZADOR DIENO

DIENÓFILO

ðr

Ea

ðr

Ea 1

1,3−BUTADIENO

FORMALDEHIDO

ISOPRENO

SO2

T.NETA DE

T.NETA DE

CARGA

CARGA

0.135 32.5 −−−−−− 0.515 19.6 −−−−−−− (1) 0.128 0.283 4.2 (1) 18 0.33 0.115 0.404 13.6 0.165 29.2 (2) 0.109 (5) 37.7 0.159 0.531 25.5 0.377

2−AZABUTADIENO FORMALDEHIDO

0.027 16.7 0.152 (3)

NITROSOETILENO ETILENO

17.2 0.126 0.041 (4) 0.024 22.76 0.179 (2) 0.071 41.3 0.03 (1) (2)

2−AZABUTADIENO ETILENO

0.285 7.8

0.366

0.493 8.1

0.266

0.049 15.22 0.229 0.237

34.2 0.11 (2)

• RHF/3−21G ; (2) RHF/6−31G*//3−21G* ; (3) MP2/6−31G*//6−31G* ; (4) Becke 3LYP/6−31G* ; (5) RHF/6−31G*//6−31G* De la tabla anterior se pueden obtener las siguientes conclusiones: 1 ) La sincronía del estado de transición no varía mucho al aumentar el nivel teórico de calculo, sin embargo en las energías de activación se observan variaciones importantes de unos métodos a otros por lo que un esfuerzo computacional es necesario en este aspecto. 2 ) La presencia de catalizador aumenta la asincronía de la reacción de forma considerable. 3 ) El empleo del catalizador incrementa la transferencía neta de carga en el estado de transición entre la pareja HOMO−LUMO dominante produciendo una rebaja del GAP entre ambos y una disminución notable de la energía de activación de la reacción .El fuerte efecto producido por el catalizador está de acuerdo con los datos experimentales conocidos para sistemas similares. • Efecto producido por el disolvente: El efecto no está muy estudiado teóricamente, aunque se conocen cálculos que emplean modelos de cavidades considerando al disolvente como un continuo caracterizado por su constante dieléctrica y que fijan a la supermolécula reactiva en el interior de una cavidad que varía según el modelo teórico empleado. Como las reacciones hetero−Diels−Alder catalizadas transcurren con una transferencia neta de carga importante entre el dieno y el dienófilo es de esperar que disolventes que favorezcan esta separación de cargas puedan ser adecuados Esto se confirma con los resultados teóricos obtenidos que indican que el estado de transición se vuelve más asincrónico y con mayor separación de carga, de forma que en ocasiones el mecanismo de la reacción puede variar estabilizándose intermedios zwiteriónicos o diradicalarios. (9,10)

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• La regioselectividad:. La mayor parte de los estudios encontrados son al nivel RHF que no considera la energía de correlación electrónica, que lógicamente tiene que ser importante en las reacciones pericíclicas. Por tanto tenemos que ser cautelosos con los resultados obtenidos hasta que cálculos multiconfiguracionales o MP de alto nivel nos proporcionen resultados más fiables. REGIOISÓMERO CUANTÍA DIENO

FAVORECIDO ISOPRENO

NIVEL

DIENÓFILO

SO2

META

2−AZABUTADIENO ACRILONITRILO PARA 2−AZABUTADIENO CIANOACETILENO PARA ALCOHOL 2−AZABUTADIENO META VINÍLICO 2−AZABUTADIENO ALDEHIDOS

ENERGÉTICA TEÓRICO 6−7 RHF 2−3 1.9−2.6 1.1−1.4

MP2 RHF RHF

0.3−1

RHF

3.7

MP2/6−31G*//6−31G*

PRODUCTO 1,3

3 Becke 3LYP/6−31G* De los resultados anteriores en fase gaseosa y sin catalizar cabe destacar el primero de ellos, ya que en este caso el factor que domina la regioquímica de la reacción es un puente de hidrógeno en el estado de transición. • La estereoselectividad: Al igual que las análogas carbonadas , las reacciones hetero−Diels−Alder transcurren con estereoquímica endo. La presencia del heteroátomo con pares de electrones no enlazantes tiene una influencia muy importante, como veremos a continuación, en los factores que controlan la estereoselectividad de la reacción: • El `exo−lone−pair−effect': Los pares de electrones no enlazantes del heteroátomo en el dienófilo interaccionan con el sistema ð del dieno de forma repulsiva. Para minimizar esta repulsión los pares de electrones, se colocan preferentemente en posición exo. Este efecto es muy importante energéticamente y se puede cifrar en 6 kcal/mol por cada interacción ,no dependiendo del nivel de cálculo empleado. Se encuentra ampliamente descrito en los trabajos de Houk et al (9,11) y sorprendentemente cálculos semiempíricos PM3 no son capaces de dar cuenta de él (12). • Los puentes de hidrógeno: Esta interacción puede determinar la estereoselectividad de un proceso, dado que suele ser importante energéticamente. Como ejemplo, tenemos la reacción descrita anteriormente(6) entre el isopreno y el SO2. • Factores estéricos e interacciones orbitales secundarias: Es conocido que el estado de transición endo tiene menor demanda estérica y que las interacciones secundarias juegan un papel importante en muchos procesos, el heteroátomo no influye apenas en estos dos factores. • La posible existencia de complejos de Van der Waals: Estos complejos han sido localizados en fase gaseosa y tienen un papel muy importante en la aproximación de los reactivos entre sí, tienen una distancia típica de 3A El papel del catalizador en la regioselectividad y en la estereoselectividad es el mismo que en las reacciones DA normales ya que incrementa normalmente la reactividad y la selectividad del proceso. • Resultados obtenidos por metodos semiempíricos: Tietze et al(13−15) han aplicado métodos semiempíricos a reacciones hetero−Diels−Alder con resultados muy distintos a los obtenidos por métodos ab−initio y DFT que han sido expuestos con anterioridad. Ellos proponen mecanismos de reacción por pasos para los 1−aza−1,3−butadienos, acroleína y concertados, pero muy asincrónicos, para los 1−oxa−1,3−butadienos empleando métodos AM1 y PM3 fundamentalmente.

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Esta falta de acuerdo entre los resultados obtenidos por unos métodos y otros no es nueva, resultados análogos se encontraron también para las reacciones 1,3−dipolares, la reacción de Cope y la reacción Diels−Alder carbonada (4), produciendo controversias y discusiones acaloradas entre los grupos de Dewar, Houk y Woodward acerca de los pros y los contras de unos y otros métodos. Hoy en día, se está prácticamente de acuerdo en que los resultados obtenidos por métodos ab−initio multiconfiguracionales, que predicen reacciones concertadas, son los más adecuados para las reacciones pericíclicas. • Conclusiones: • Las reacciones Hetero−Diels−Alder transcurren normalmente a través de estados de transición concertados y levemente asincrónicos, con energías de activación típicas de 30 Kcal/mol y distancias de enlaces formados de aproximadamente 2 A, de acuerdo a los cálculos ab−initio hechos que varían desde RHF/STO−3G//STO−3G hasta CASPT2/6−31G*//CASSCF/6−31G*. • La regioselectividad y la estereoselectividad del proceso no varían por la introducción de un heteroátomo en el dieno o en el dienófilo, siendo muy importantes el `exo−lone−pair−effect' y la posibilidad de formación de puentes de hidrógeno intermoleculares. La existencia de complejos de Van Der Waals está todavía en estudio y se cree que en disolución tendrán poca influencia, no así en fase gaseosa, donde controlarían la aproximación de los reactivos entre sí. • El efecto del catalizador es aproximar los orbitales frontera dominantes, facilitando la transferencia de carga entre el dieno y el dienófilo, rebajando la energía de activación y aumentando la asincronicidad del estado de transición. • El disolvente en las reacciones catalizadas vuelve al estado de transición muy asincrónico y no puede descartarse que el mecanismo de reacción varíe hasta poder transcurrir por pasos, un ejemplo claro son las N−ariliminas(16).En sistemas en los que el dieno no pueda, por factores estericos, adoptar la conformación s−cis requerida para un estado de transición concertado, el mecanismo de reacción puede variar de igual modo. Por tanto, podemos concluir que la sustitución de un átomo de carbono por un heteroátomo no produce cambios significativos en las reacciones Diels−Alder, tanto en el mecanismo como en el resto de factores estudiados. BIBLIOGRAFÍA: • J.Sauer, H Wuest, A.Mielert Chem. Ber.1994 97 3183 • C.Rucker, D.Lang, J.Sauer, H.Friege, R.Sustmann Chem.Ber. 1980 113,1663. • K.N.Houk, Strozier , J.Am.Chem.Soc. 1973 95, 4094,. • K.N.Houk, J.González, Yi Li, Acc. Chem. Res.1995, 28 81−90 • K.N.Houk, J.Gonzalez. J.Org.Chem ,1992, 57, 3031−3037. • D.Suárez, T.L.Sordo, J.A.Sordo, J.González ,.J.Org.Chem, 1994 59, 8058−8064, • B.S.Jursic, Z.Zdravkovski J.Org.Chem .1995 ,60 3163−3168. • A.Venturini, J.Joglar, S.Fustero, J.González. J.Org.Chem .1997 ,62,3919−3926. • M.A.Mccarrick, Y.Wu, K.N.Houk J.Org.Chem. 1993 58, 3330−3343. • D.Suárez, T.L.Sordo, J.A.Sordo, J.González, J.Chem.Soc.Chem.Commun.1994 1683−1684. • M.A.Mccarrick, Y.Wu, K.N.Houk. J.Am.Chem.Soc 1992 114,1499−1500. • J.M.Coxon, D.Q.Mcdonald, Tetrahedron Lett. 1992 33, 25,3673−3676. • Tietze,Fennen,Geibler,Schulz,Anders. Liebigs Ann.1995 1681−1687. • Tietze,Fennen,Anders Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1989 28 1371−1373. • Tietze,Geissler,Fennen,Brumby,Brand,Schulz . J.Org.Chem 1994 59 182−191. • F.Linkert,S.Laschat,S.Kotila,T.Fox Tetrahedron 1996 52,3,955−970. • J.González, K.N.Houk, E.C.Taylor . J.Org.Chem 1992 57, 3753−3755. 4

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