Dr. Eduardo Stonski* Lic. Clara Cullen**

ARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTINUA Dirección Dr. Miguel A. Paladino

*Médico especialista en Medicina Interna y Geriatría, UBA Médico de planta, Hospital Italiano Jefe de trabajos prácticos de la carrera de especialista en Geriatría y Gerontorología, UBA

Receptor opioide periférico; su utilidad clínica

Coordinador del Grupo de Alivio del Dolor en Geriatría, Hospital Italiano de Buenos Aires. **Jefa de enfermería de la Unidad de Cuidados Paliativos del Hospital Tornú, Buenos Aires, Argentina.

Introducción

El dolor en el hombre es un mecanismo de alarma a través del cual el individuo reconoce un daño en la integridad física de su cuerpo. A pesar de su importancia en la medicina y en la biología, no se lo ha podido tratar satisfactoriamente. Se considera que el dolor en el hombre tiene tres aspectos principales: · la experiencia sensorial, que provee información sobre la localización, extensión y naturaleza del daño; · la experiencia desagradable asociada a una respuesta motora que varía en complejidad para evitar o escapar del daño; · un proceso cognoscitivo (consciente) reflexivo de evaluación del daño y de la toma de decisiones sobre el comportamiento a seguir. Estos tres aspectos de la experiencia dolorosa en el hombre están íntimamente relacionados con la evolución y el desarrollo de su sistema nervioso. Los agonistas opioides continúan siendo, hasta el momento, los mejores analgésicos de los que disponemos. Sin duda, los fármacos derivados de la morfina son los más eficaces para tratar el dolor, pero no están exentos de efectos colaterales adversos. La caracterización molecular de los receptores opioides a nivel periférico ha permitido el estudio de nuevas formas de administración. En la actualidad no se dispone de medicamentos farmacocinéticamente adecuados y la evidencia no es concluyente, pero sin duda es un punto de inflexión en el enfoque terapéutico del dolor que merece ser conocido.

La participación de los opioides en la analgesia

El hombre, en su afán por disminuir o eliminar el dolor, ha utilizado, desde la Antigüedad, diferentes substancias provenientes de plantas. Una de las más empleadas es la morfina, que es un alcaloide del opio. Desde el siglo III a.C. se conoce que el opio y sus alcaloides se utilizaban por sus efectos analgésicos. En la década de los setenta se descubrieron receptores específicos para la morfina en las células nerviosas. La existencia de receptores sugirió la posibilidad de que hubiera substancias producidas en el organismo parecidas a la morfina y que formaran parte de sistemas involucrados en el control del dolor.

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En 1973 se identificaron tres tipos de receptores opioides (mu, kappa y delta), y poco después se aislaron y caracterizaron tres familias de ligandos endógenos de naturaleza peptídica (encefalinas, endorfinas y dinorfinas), codificados en tres genes independientes, que originan los precursores proopiomelanocortina, proencefalina y prodinorfina Hasta la fecha se han descrito más de 40 péptidos con propiedades opioides producidos en el organismo. La administración de pequeñas cantidades de opioides, o de sus agonistas exógenos, como la morfina, disminuye la sensibilidad al dolor y tiene efectos antinociceptivos. Los antagonistas opioides como la naloxona y la naltrexona suprimen este efecto analgésico. Christofer Stein, en 1993, fue uno de los pioneros en mencionar la existencia del receptor opioide en diferentes tejidos periféricos. Estos receptores se sintetizan en los ganglios de la raíz dorsal. Recientemente se ha caracterizado un nuevo grupo de posibles transmisores peptídicos denominados endomorfinas (estructuralmente distintos de los péptidos opioide endógenos y que se unen de forma selectiva a los receptores opioides-mu). Por otra parte, se ha aislado un nuevo receptor opioide denominado ORL1 (Opioid Receptor Like 1 u orphan OR), cuyo ligando endógeno es un péptido de 17 aminoácidos denominado nociceptina, de cierto parecido con la dinorfina. Es asombroso que, desde el inicio de la evolución, los animales presentaran muestras de la existencia de un sistema analgésico, tal como la presencia de opioides endógenos. En animales unicelulares como la Tetrahymena pyriformis se encontró la molécula precursora proopiomelanocortina (POMC), que da origen a la ß-endorfina, uno de los opioides endógenos. Resulta interesante este hallazgo ya que sugiere que los protozoarios contienen los genes que codifican un precursor similar a los genes que codifican el precursor en los vertebrados. Aunque no se conoce la función de estos péptidos en los protozoarios, se ha visto que interactúan con los receptores opioides de los vertebrados, lo que sugiere la posibilidad de que ellos puedan funcionar como mensajeros entre los organismos. Se han encontrado péptidos opioides y sus receptores específicos a lo largo de la escala filogenética. Los resultados de experimentos conductuales, fisiológicos y farmacológicos en diferentes especies animales mostraron que los efectos de los opioides, así como de los opiáceos, son similares a los inducidos en los mamíferos. En un estudio realizado en 11 especies de invertebrados marinos que incluyen a las esponjas, cnidarios, artrópodos, moluscos y protocordados se determinó la existencia de sitios de unión a opioides (receptores opioides) y la presencia de metionina-encefalina. También se hicieron estudios en los cuales se compararon los receptores opioides de invertebrados y mamíferos, enlace cruzado, cuyos resultados sugieren que dichos receptores han permanecido estables

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Receptor opioide periférico; su utilidad clínica a través de la evolución. Los opioides también cumplen otras funciones biológicas fundamentales en las que participan, tales como la regulación de la ingesta de alimentos, la regulación de la temperatura corporal, el aprendizaje, la regulación hormonal, entre otras.

Receptor opioide periférico

Los efectos analgésicos de los opioides son debidos a la activación del sistema opioide endógeno, principal mecanismo inhibitorio que modula de forma fisiológica la transmisión nociceptiva en mamíferos. El sistema opioide endógeno es un sistema neuroquímico compuesto por receptores (receptores opioides) y sustancias transmisoras (péptidos opioides endógenos) ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP), y en estrecha relación con las vías sensoriales que conducen la información nociceptiva. Dicho sistema se encuentra también en localizaciones no-neurales como tejidos de reproducción, células cromafines y sistema inmune, en donde su acción fisiológica es escasamente conocida. El sistema opioide endógeno es activado por estímulos nociceptivos, como consecuencia de lo cual se produce una modulación inhibitoria de la información nociceptiva. La distribución de los receptores opioides en el tejido nervioso muestra que éstos se sitúan en las capas más superficiales del asta posterior de la médula espinal y a nivel cerebral, siendo su concentración mayor a nivel de la estructura límbica, núcleos del tálamo y áreas de control de funciones viscerales. Inicialmente se creía que la expresión de los genes que codificaban receptores opioides sólo ocurría a nivel del SNC, pero actualmente existen evidencias que demuestran su expresión a nivel periférico: ganglios de la raíz dorsal, células endocrinas y sistema inmune; por tanto, se han verificado receptores opioides a nivel pre, pos y extrasináptico. En el sistema nervioso periférico se encontraron receptores opioides en las fibras nerviosas sensoriales y simpáticas de la piel y las articulaciones, en los plexos submucosos del intestino, vejiga urinaria y conductos deferentes. A nivel gastrointestinal, los receptores opioides se expresan en condiciones normales receptores opioides constitutivos, pero en otras estructuras, como en la piel y las articulaciones, sólo se expresan después de una lesión tisular y cuando ocurren cambios inflamatorios.

Efectos antinociceptivos

Los efectos antinociceptivos periféricos de los opioides no se observan en los tejidos normales pero aparecen en las fases precoces de la inflamación. En esta etapa, la rotura del perineuro, favorecida por la respuesta inflamatoria local, puede facilitar la llegada de los agonistas a los receptores opioides; además, la acidosis local puede potenciar la interacción entre los receptores mu y las proteínas G de membrana incrementando la eficacia

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de los opioides para inhibir la adenil-ciclasa. En consecuencia, se produce una disminución en la excitabilidad de las neuronas aferentes primarias. En las etapas tardías de la inflamación se produce un incremento en el transporte axonal de receptores opioides expresados en los terminales sensoriales.

Implicancia terapéutica

La implicancia terapéutica de la expresión de receptores opioides periféricos podría ser la producción de un efecto analgésico opioide local sin la aparición de efectos secundarios centrales. Para evaluar este posible efecto se han realizado dos tipos de estudios: la aplicación local periférica de opioides clásicos, y la administración sistémica de opioides que no cruzan la barrera hematoencefálica – por ejemplo los cuaternarios – y permanecen en la circulación periférica. Sin embargo, ambos métodos tienen inconvenientes, sobre todo el efecto analgésico escaso de los opioides periféricos cuando se compara con sus efectos centrales y la potenciación de los efectos secundarios periféricos, como la constipación. Es de importancia la evidencia de la existencia del receptor opioide fuera del sistema nervioso central. Numerosos autores describen la presencia de dichos receptores en las fibras mielínicas y amielínicas de terminales sensoriales nerviosos cutáneos, en leucocitos y en terminales nerviosos de la membrana sinovial, entre otras. Estos receptores, al igual que los del sistema nervioso central SNC, pueden ser mu, delta y kappa. En la TABLA I se pueden ver los diferentes sitios de localización y su función analgésica por disminución de la excitabilidad neuronal y la liberación de péptidos proinflamatorios.

TABLA I ANALGESIA MEDIADA POR RECEPTOR OPIOIDE PERIFÉRICO, SEGÚN STEIN 1993 Tipo

Mu, delta, kappa.

Localización

Nervios aferentes somáticos Terminales nerviosas sensitivas de sinovial, piel, tejido celular subcutáneo, músculo, tendón, hueso.

Mecanismo

Disminución de la excitabilidad neuronal Disminución de la liberación de sustancias excitatorias, sustancia P, de neuronas sensoriales.

Estos receptores opioides se sintetizan en los ganglios de la raíz dorsal, que como se ha demostrado, contienen ARNm para la síntesis de receptores opioides, mediante flujo axónico centrípeto y centrífugo. Una vez sintetizados, son transportados centralmente al asta posterior y periféricamente a los terminales nerviosos; ese transporte puede ser inhibido por la ligadura de nervio ciático.

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Receptor opioide periférico; su utilidad clínica Estos receptores opioides periféricos tienen la misma característica estructural que los receptores opioides que se encuentran en el cerebro. La activación de los receptores opioides en la terminal nerviosa disminuiría el adenosín monofosfato cíclico o AMP cíclico (que está normalmente aumentado en la inflamación), la salida de potasio y la entrada de calcio a la célula, todo lo cual reduce la excitabilidad de las terminales nerviosas periféricas, la propagación de los potenciales de acción y la liberación de neuropéptidos excitatorios, sustancia P (GRÁFICO 1).

Receptor opioide durante el fenómeno inflamatorio

Habitualmente, en ausencia de inflamación la actividad de los receptores opioides no es prominente ni intensa, pero aparece apenas ella comienza, aproximadamente 6 horas después de la injuria. GRÁFICO 1 MECANISMO DE ACCIÓN MOLECULAR DE LA MORFINA. Receptor opioide Membrana Proteína-G (Gi (1-3), Go) Inhibición adenil ciclasa Disminución niveles AMPc Inhibición proteinquinasas Alteración fosforilación proteínas Cambios celulares a corto plazo (canales) núcleo expresión génica C- FOS

La caracterización del sistema opioide endógeno a nivel periférico ha abierto un nuevo campo de investigación relacionado con su posible función moduladora de la reacción inflamatoria local. De esta forma, se ha demostrado que en procesos inflamatorios periféricos: · los opioides exógenos actúan localmente inhibiendo la transmisión sensorial (nociceptiva, etc.); · el número o densidad de receptores opioides aumenta en los tejidos nerviosos periféricos (ganglio de la raíz dorsal, terminaciones sensoriales primarias, plexo mientérico); · las células inmunes que participan en la reacción inflamatoria expresan receptores opioides y la formación del péptido opioide endógeno. Sin embargo, no se conoce con exactitud cuál es la función del sistema opioide endógeno durante la inflamación periférica, en especial el papel que juega en la interacción existente entre el tejido nervioso, el sistema inmune y la micro circulación periférica. El fenómeno inflamatorio estimularía la síntesis del receptor opioide y su transporte centrífugo, fenómeno conocido como up regulation de receptores opioides, que lleva días y persiste durante todo el período inflamatorio.

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Un fenómeno analgésico local precede a este proceso y comienza en horas. Este efecto temprano se debe al proceso lesivo e inflamatorio que disrupciona la barrera perineural y limita normalmente el acceso de opioides endógenos al terminal nervioso, que en general posee receptores opioides. Al contactarse de esta forma los opioides endógenos con los receptores, se produce analgesia prácticamente inmediata de 4 a 6 horas de duración. Así mismo, el descenso del pH produce un incremento de la actividad del receptor opioide al aumentar su afinidad con la proteína G en las membranas de terminales nerviosos.

Neuroinmunomodulación del dolor y opioides endógenos

Sobre los receptores opioides actuarán los opioides endógenos: endorfinas, encefalinas y dinorfinas. Han sido detectadas la pro–opiomelanocortina y la pro–encefalina, así como el correspondiente ARNm, para la síntesis en subpoblaciones de células inmunes en animales y humanos en estados no inflamatorios. Rittner y Stein realizaron una revisión del tema que fue publicada en noviembre del 2005, cuyo resumen se presenta en la TABLA II . TABLA II LIGANDOS ENDÓGENOS DE RECEPTORES OPIOIDES PERIFÉRICOS Péptidos opioides

ß-endorfinas, met-encefalinas, dinorfinas

Localización

Linfocitos T, linfocitos B, monocitos, macrófagos

Liberados por

Hormona liberadora de la corticotrofina Interleuquina 1 B

En estados de inflamación, aumentan sustancialmente las concentraciones de ambos pro péptidos (la pro-opiomelanocortina y la pro-dinorfina) y del ARNm correspondiente a endorfinas, encefalinas y dinorfinas, fenómeno ya descrito que experimentan los péptidos opioides endógenos y los receptores opioides conocido como de “up regulation”. Esto constituye la base de la neuroinmunomodulación del dolor y la inflamación, por la cual diferentes subpoblaciones de linfocitos, activados por la interleuquina 1 B y la hormona liberadora de corticotrofina liberada por macrófagos, liberan opioides endógenos que se ligan a diferentes receptores en tejidos periféricos, nervios periféricos, terminales nerviosas sensitivas de sinovial, piel, hueso, mastocitos y macrófagos. De este modo se produce analgesia y desinflamación, sea por inhibición de la excitabilidad y transmisión nerviosa o por la inhibición de la liberación de péptidos proinflamatorios como la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, responsables ambos de los fenómenos de degranulación de los mastocitos con liberación de histamina, aumento de la permeabilidad

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Receptor opioide periférico; su utilidad clínica vascular con liberación de óxido nítrico, bradiquinina y péptido intestinal vasoactivo, que a su vez producen edema local y amplificación del fenómeno doloroso hiperalgesia. Los opioides endógenos atenúan la expresión genética del ARNm en la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina en los terminales nerviosos. Paralelamente a este mecanismo se desarrolla otra cascada de eventos que constituye la inmunomodulación del fenómeno inflamatorio. Los opioides, actuando a nivel de receptores opioides en células inmunes, producen su acción antiinflamatoria mediante la reducción de la actividad de los mastocitos y macrófagos. También de ese modo inhiben, por medio de los macrófagos, la liberación de TNF e interleuquina 1. La reducción de la cantidad total de TNF y NK I durante el fenómeno inflamatorio produce una neta disminución del reclutamiento celular, reducción de la expresión del factor de adherencia leucocitaria, factor de permeabilidad vascular, factor de activación macrofágico y mastocitario, y factor quimiotáctico del macrófago. Este mecanismo de analgesia puede abolirse si se realiza inmunosupresión farmacológica. Durante la siguiente etapa de “inflamación tardía“, leucocitos, monocitos y macrófagos comienzan a producir citoquinas antiinflamatorias, por ejemplo, IL–4, IL–10, IL–13 y IL–1. Dichas citoquinas, junto a opioides endógenos y exógenos, inhiben a las citoquinas pro inflamatorias como TNF alfa, IL–1 e IL–6 bloqueando la cascada de inflamación y dolor.

Utilidad clínica: Inyección intraarticular postquirúrgica

En un gran número de estudios se ha examinado la utilidad de la aplicación intraarticular de 0.5 a 10 miligramos de morfina durante la cirugía de rodilla. En la mayoría se observó mejora, al menos en la intensidad del dolor medida por la escala visual análoga o la escala numérica, consumo de analgésicos en el posoperatorio o tiempo del consumo del primer analgésico en el posquirúrgico. Todos estos efectos fueron reversibles con la aplicación local de naloxona. La intensidad del efecto analgésico logrado fue similar al de la aplicación local de anestésicos convencionales como la lidocaína. La aplicación de opioides fue igualmente efectiva y con menor efecto adverso en comparación con la aplicación intraarticular de corticoides. La duración del efecto fue de 48 horas postaplicación. Este prolongado tiempo de acción analgésica del opioide aplicado localmente estaría en directa relación con su efecto antiinflamatorio y el escaso flujo sanguíneo de la sinovial, factor que retarda la aclaración local del opioide. Las evidencias fueron en 1997 revisadas por Kalso E. en 33 trabajos que incluyeron a 1500 pacientes, 900 activos y 600 controles.

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El grupo control recibió solución salina, bupivacaína o morfina sistémica, y el grupo activo 0.5 a 5 miligramos de morfina intraarticular. Se evaluó la intensidad del dolor entre la 0 y la 6a hora de aplicación, y entre la 6a y 24a, como así también la necesidad de analgésicos suplementarios. Cuando se comparó la administración de morfina local con la de solución salina, en cuatro de los seis trabajos se comprobó significativa reducción de la intensidad del dolor y disminución del período de dolor inter analgesia, y en dos hubo un menor uso adicional de analgésicos sistémicos. En la comparación morfina local vs. morfina sistémica, solamente en uno de tres trabajos se observó un menor período de latencia en el control del dolor y mayor alivio y consumo total de analgésicos. Al comparar morfina más bupivacaína vs. solución salina, en sólo un estudio hubo mejoría del dolor en intensidad y tiempo. Las diferencias no fueron significativas ni en la intensidad ni en la duración del período analgésico con dosis desde 0,5 a 5 miligramos de morfina intraarticular. Se concluye que habría cierto sustento para el efecto analgésico de la morfina aplicada en forma intraarticular en la cirugía de rodilla, poca evidencia del efecto analgésico temprano y mayor de la prolongación del efecto analgésico. Solamente cuatro de seis estudios cumplieron con los requerimientos de sensibilidad, mientras que los dos restantes fueron metodológicamente pobres. Un dato de capital importancia es que en ningún caso se produjeron efectos adversos que pudieran ser adjudicados a la aplicación de la morfina intraarticular.

Procesos inflamatorios articulares crónicos

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En procesos inflamatorios articulares crónicos se describió el efecto analgésico y antiinflamatorio de la aplicación intraarticular y del uso sistémico. En estos modelos de estudio, la inyección intraarticular de 1 a 3 mg de morfina actuando sobre receptores mu, y en menor medida kappa y delta, produce una analgesia prolongada de al menos 6 días. En el modelo de inflamación articular, la inflamación induce la expresión de receptores opioides en terminaciones sensoriales, hecho que explica el efecto antinociceptivo de los opioides inyectados localmente. Dichos receptores no están presentes (o su densidad es muy baja) en ausencia de inflamación, y aparentemente viajan desde los ganglios de las raíces dorsales hasta la periferia en respuesta a la lesión inflamatoria. Hasta ahora, no se pudo demostrar que haya aumento de la síntesis de receptores opioides a nivel de los ganglios de las raíces dorsales, sino simplemente un mayor transporte axonal de los mismos.

Receptor opioide periférico; su utilidad clínica Se ha encontrado que la aplicación de morfina intraarticular reduce el número de leucocitos a nivel de la sinovial, con verdadero efecto antiinflamatorio que contribuye al efecto analgésico. En todos estos trabajos no se detectaron efectos adversos sistémicos por el uso de opioides (depresión respiratoria, sedación, dependencia o adicción), lo que marca, sin duda, una nueva y útil línea terapéutica. Walker J., en una revisión publicada en 2001 sobre el efecto antiinflamatorio de los opioides kappa en la artritis reumatoidea, descubrió que ellos tienen una excelente acción analgésica debido a su efecto antiinflamatorio local, sin efecto sistémico ni acción en el sistema nervioso central. Describe que los opioides kappa reducen en un 80 % la severidad de la enfermedad inflamatoria actuando sobre receptores intraarticulares en forma reversible, esteroselectiva y dosis dependiente. El efecto analgésico y antiinflamatorio de los opioides no selectivos kappa actuando sobre mu y delta se lograba sólo a dosis cercanas a las tóxicas. Los opioides agonistas kappa producen su efecto antiinflamatorio por distintas vías: · reduciendo la exposición del factor de adherencia leucocitaria; · inhibiendo la activación y el tráfico celular; · reduciendo la liberación del factor de necrosis tumoral; · atenuando la expresión genética del ARNm para sustancia P y péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Todo esto nos muestra que los péptidos opioides son activos en múltiples sitios de la cascada neurohumoral de la inflamación, lo cual explicaría su poderosa acción antiinflamatoria y por ende analgésica. Esta acción es más notoria cuanto más temprano se utilicen, probablemente debido a su acción sobre la expresión del material genético y a la proliferación celular, más que a su acción en el tejido nervioso. Dado el efecto sobre el TNF y el NK, la utilización de opioides como la oxicodona, asociada o no a otros fármacos anti TNF, abre un campo excepcional en el tratamiento de enfermedades invalidantes como la artritis reumatoidea. Otros modelos compararon la aplicación de opioide intraarticular en artritis crónica con la aplicación de corticoides. Los opioides como la morfina fueron tan efectivos como los corticoides en el efecto analgésico y antiinflamatorio, con menor cantidad de efectos adversos.

Infiltración perineural

Los resultados de la aplicación perineural de opioides fueron contradictorios cuando se analizó la evidencia. Tal vez la explicación sea que la acción de los opioides endógenos y exógenos requiere la exposición del receptor opioide, el cual, al estar normalmente recubierto por el perineuro, no estaría al alcance de dichas sustancias. En modelos en donde el componente inflamatorio o lesional es escaso, la infiltración perineural no tendría

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resultado. Además, es sabido que los receptores opioides están en tránsito a lo largo del axón, por lo que no se exponen fisiológicamente en el perineuro. La revisión de la evidencia en varios trabajos señala que con la administración de morfina o fentanilo hubo una concluyente mejora del dolor, aunque con escasa relevancia clínica. No se pudieron analizar otros ensayos por presentar problemas metodológicos.

Aplicación intrapleural e intraperitoneal

Los resultados obtenidos con la aplicación de opioides en pleura y peritoneo han sido ambiguos y contradictorios. Es muy difícil deslindar el efecto sistémico del local en la aplicación de opioides liposolubles en regiones de alta vascularización y absorción, como la membrana peritoneal y la pleura, aunque es necesario aclarar que las dosis utilizadas localmente fueron bajas; probablemente la utilidad clínica de esta aplicación sea la reducción de la dosis de opioide administrada sistémicamente, con la consiguiente reducción de efectos adversos. En la revisión de la evidencia, en cuatro de cinco trabajos no se comprobó efecto analgésico significativo, y en sólo uno, de aplicación de 20 miligramos de morfina intrapleural, se observó efecto analgésico que careció de relevancia clínica.

Aplicación en heridas cutáneas

Se demostró experimentalmente el efecto analgésico local en heridas cutáneas producidas por la aplicación de diferentes sustancias químicas en las extremidades o la cola de roedores; la morfina producía analgesia y aceleraba la cura. Asimismo, la aplicación local prolongada de morfina producía tolerancia al efecto analgésico periférico, el cual podía ser revertido o prevenido por los antagonistas de los receptores NMDA 30 a – b. Se demuestra el efecto de tolerancia periférica a los opioides a pesar de su administración sistémica; un ejemplo es la aplicación espinal, en la que el mecanismo de tolerancia también implica al receptor NMDA y al óxido nítrico. En cuidados paliativos en humanos, diferentes trabajos demuestran la utilidad de los opioides en la analgesia de heridas cutáneas y úlceras por presión, en quemaduras y en dolor cutáneo. La analgesia fue efectiva y más duradera que la de la administración sistémica, sin que haya efectos adversos. En un trabajo de Ribeiro en el que se utilizó morfina tópica en úlceras por presión, se encontró que el dosaje sistémico de metabolitos tóxicos morfina 3 glucurónido y morfina 6 glucurónido era infravalorable, lo que indicaría que el efecto exclusivamente local y el riesgo de efectos adversos sistémicos son realmente bajos. Tanto en úlceras por presión como en úlceras vasculares, el dolor se presenta en cada uno de los estadios y se extiende a lo largo de todo el proceso de curación.

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Receptor opioide periférico; su utilidad clínica Los mecanismos fisiopatológicos por los cuales las úlceras por presión presentan dolor son múltiples. En muchos pacientes cuyos mecanismos de movimientos espontáneos (enfermedad de Parkinson, uso de benzodiacepinas, neurolépticos, etc.) o voluntarios (accidente cerebro vascular, paraparesias, enyesados o con contención física) están alterados, también está alterada la percepción del dolor, los mecanismos de defensa no funcionan eficientemente y el riesgo de desarrollo de úlceras por presión crece exponencialmente. El dolor está presente durante el proceso de cicatrización de las heridas, tanto en úlceras por presión como en úlceras venosas. Son múltiples los mecanismos fisiopatológicos por los que tanto úlceras por presión como heridas vasculares de los miembros causan dolor. El fenómeno de hiperalgesia primaria es el primero a tener en cuenta. Toda herida tiene un componente inflamatorio en el cual tanto los componentes de la cascada algésica y analgésica, como los opioides endógenos y sus receptores, se ponen en juego generando dolor desde la periferia. Si éste persiste en el tiempo, genera la ”sensibilización de los receptores periféricos” con amplificación del fenómeno algésico conocido como hiperalgesia secundaria . Hiperalgesia primaria y secundaria por la que el daño producido por una noxa genera el fenómeno inflamatorio local y la sensación de dolor en esa área. Posteriormente, la persistencia del estímulo genera la amplificación del fenómeno de inflamación y de sensación dolorosa en el área peri-lesional. Esto determina el dolor sordo y persistente que muchos pacientes sienten en la herida y peri herida. A nivel periférico, la sensibilidad de los nociceptores de las fibras C y A delta aumenta después de la lesión del nervio debido a mediadores químicos liberados por las células inflamatorias. Los impulsos se propagan a lo largo de las fibras nociceptoras C hacia la médula espinal. Posteriormente, las células inflamatorias liberan su contenido a nivel periférico y aumentan la sensibilidad de estos nociceptores mediante la acción de mediadores químicos como la sustancia P, la bradiquinina, la serotonina y la histamina. Como consecuencia de ello, los nociceptores sensibilizados pueden transmitir los estímulos percibidos como dolorosos, aunque el estímulo sea mucho menor que el umbral original de activación del dolor. La falta de cura de la herida y la persistencia de la andanada nociceptiva generan a su vez todos los cambios a “nivel central”, convirtiendo el cuadro en dolor crónico patológico. Es así que el estímulo algésico persistente produce, a nivel del asta posterior, el aumento del nivel de aminoácidos excitatorios glutamato y aspartato, los cuales, actuando sobre la membrana postsináptica de la segunda neurona, provocan la salida del tapón de magnesio del receptor NMDA activando el

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ingreso del flujo de calcio. El aumento del nivel de calcio intracelular activa la proteinquinasa C reguladora de la producción de óxido nítrico, el cual atraviesa la membrana post sináptica y la presináptica estimulando la liberación de la sustancia P. Esta sustancia se une al receptor NK1 y al receptor NMDA, activándolos. La unión al receptor NK1 produciría la activación del gen C – fos responsable de la remodelación neuronal; la neuroplasticidad y proliferación de los receptores NMDA de la segunda neurona, además de activarse, generarían el mecanismo de “sensibilización central”, perpetuando el dolor. En cambio, para la sensibilización central, el estímulo algésico persistente genera a nivel central el aumento de la liberación de aminoácidos excitatorios como el glutamato y el aspartato. Sólo en presencia de éstos en altos niveles se pierde el tapón de Mg del receptor NMDA, y el flujo de Ca que ingresa a la célula la despolariza en forma permanente. Esto produce la activación de la proteinquinasa C y la síntesis del óxido nítrico, que atraviesa la membrana post sináptica y presináptica bloqueando los canales de sodio potasio presinápticos donde se fijan opioides, generando resistencia a los mismos y estimulando la liberación de sustancia P. Ésta es la responsable de activar al receptor NK- 1, que a su vez activaría al gen C-fos produciendo muerte celular, apoptosis, remodelación celular sprouding y mayor síntesis de receptores NMDA. Así se produce la perpetuación, amplificación y memoria del dolor a nivel central. Los mecanismos centrales pueden desempeñar un papel en el desarrollo del dolor neuropático. Al igual que los nociceptores periféricos, los receptores centrales también se pueden sensibilizar en un proceso de pasos múltiples conocido como sensibilización central. La estimulación de las fibras nerviosas aferentes da lugar a la liberación presináptica de glutamato y sustancia P, que actúan post sinápticamente produciendo una activación sostenida de los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA). A su vez, se liberan iones calcio intracelulares (Ca ++), lo que provoca un aumento de la excitabilidad celular. Estos iones actúan como mensajeros secundarios dando lugar a una serie de acontecimientos que aumentan la respuesta del sistema nociceptivo y producen cambios de larga duración en las neuronas del asta dorsal. Por ejemplo, la proteinaquinasa C puede fosforilar el receptor del NMDA produciendo una inversión mantenida del bloqueo de Mg++ y dejando al canal receptor en un estado permanentemente abierto. El óxido nítrico (NO), que difunde al revés a través de la membrana presináptica, sensibiliza a otros receptores dentro del campo y sucede después de la activación prolongada de las neuronas aferentes nociceptivas. Las concentraciones aumentadas de fosfolipasa C producirán prostaglandinas, que contribuirían al desarrollo de sensibilización. Las prostaglandinas difusibles pueden entonces

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Receptor opioide periférico; su utilidad clínica extenderse, aumentar la excitabilidad de las neuronas adyacentes y expandir el tamaño del campo receptivo. Se ha propuesto que éste es un mecanismo de la extensión de la sensibilización central y el desarrollo de hiperalgesia secundaria.

Líneas de futuro en la farmacología de los opioides

Los opioides continúan siendo los analgésicos más efectivos, aunque la aparición de efectos indeseables limita su uso. Los avances más importantes en la farmacología de los opioides son los inhibidores de la encefalinasas, la introducción de opioides metabolizados por esterasas (remifentanilo), nuevas formulaciones y sistemas de liberación (encapsulados, parches, etc.) y los modos de administración (PCA). Desde un punto de vista teórico, existen diferentes métodos para activar el sistema opioide endógeno y conseguir un efecto antinociceptivo; ellos son: · estimular la liberación de péptidos opioides endógenos, por ejemplo, con estimulación eléctrica, placebo o acupuntura. · incrementar la concentración de péptidos opioides endógenos a nivel de los receptores opioides mediante inhibidores de las encefalinasas o implantes de células cromafines. Las encefalinasas son metalopeptidasas de membrana que degradan a las encefálicas (opioides endógenos) y se encuentran en el tracto gastrointestinal, en el sistema nervioso central y en otros tejidos. · activar los receptores opioides con la administración de agonistas opioides. Hasta el momento, aunque todos estos métodos han demostrado su eficacia a nivel experimental, la activación de receptores opioides continúa siendo el más efectivo.

Investigación de nuevos opioides

Se centra en: · fármacos específicos para un tipo de receptor o sub-receptor (mu 1, mu 2, kappa); · la trascendencia terapéutica de la expresión de nuevos receptores en ciertas situaciones, como la inflamación; · nuevas estrategias para incrementar los péptidos endógenos en ciertos lugares claves para la analgesia: implantes de células cromafines en la médula espinal); · la caracterización de otros sistemas endógenos “opioide-like”. Es de esperar que un mejor conocimiento de los mecanismos endógenos que modulan la nocicepción en humanos permita la introducción de nuevas estrategias terapéuticas y una mejoría en la farmacología de los opioides.

Conclusiones

Hay evidencia suficiente que avala la existencia del receptor opioide periférico en todo el organismo. La implicación terapéutica de la expresión de receptores opioides periféricos podría ser la producción de un efecto analgésico opioide local, por

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ejemplo, con un morfínico cuaternario de poca o nula absorción, por lo tanto, sin la aparición de efectos indeseables centrales. Los efectos antinociceptivos periféricos de los opioides no se observan en tejidos normales, pero aparecen en las fases precoces de la inflamación. En esta etapa, la rotura del perineuro, favorecida por la respuesta inflamatoria local, puede facilitar la llegada de los agonistas a los receptores opioides; además, la acidosis local puede potenciar la interacción entre los receptores μ y las proteínas G de membrana incrementando la eficacia de los opioides para inhibir la adenilato-ciclasa. En las etapas tardías de la inflamación se produce un incremento en el transporte axonal de receptores opioides expresados en los terminales sensoriales, los cuales responden a opioides endógenos y exógenos, estos últimos administrados por vía sistémica o local. La acción de los receptores opioides periféricos, estimulados por opioides exógenos administrados en forma local, generaría analgesia solamente por su efecto local y no por su efecto sistémico. La administración de opioides locales disminuiría los requerimientos de analgésicos sistémicos. Está demostrada la utilidad de los opioides aplicados intraarticularmente en el postoperatorio de cirugía ortopédica, artrosis y heridas cutáneas. La vía de administración, el tipo de opioide y la frecuencia de administración dependerán del tipo de dolor, del mecanismo fisiopatológico y de la intensidad de dolor del paciente.

156 Volumen 65 · Nº 2 · Abril · Junio 2007

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Dirección postal: Dr. Miguel A. Paladino E-mail: [email protected]

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