Revisión VOL. 20 / NÚM. 1 / ENERO-MARZO 2001 INMUNOLOGÍA , 2001; PP : 38-48

Receptores de células NK específicos para moléculas HLA de clase I F. NAVARRO, M. L ÓPEZ-BOTET* Servicio de Inmunología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid *Universidad Pompeufabra. Cexs (Barcelona) NK CELL RECEPTORS SPECIFIC FOR HLA CLASS I MOLECULES

RESUMEN El reconocimiento específico de moléculas HLA de clase I reprime las funciones de las células NK. Un grupo de receptores de superficie con función inhibidora pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig-SF), mientras que otros son moléculas tipo lectina. Todos ellos presentan en su tallo citoplasmático secuencias denominadas ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-Based Inhibition Motifs) que contribuyen al ensamblaje de tirosinfosfatasas con dominios SH2 (SHP). Las señales inhibidoras contrarrestan la función de otro grupo de receptores activadores; entre las moléculas que disparan la actividad NK algunas son homólogas a los receptores inhibidores e interaccionan también con proteínas del MHC de clase I. Este tipo de mecanismo de regulación, basado en el equilibrio establecido entre señales contrapuestas, opera igualmente en otros leucocitos implicando a diferentes receptores.

ABSTRACT Human NK cell functions can be repressed upon specific recognition of HLA class I molecules. A group of surface recep tors playing that role belong to the immunoglobulin superfa mily (Ig-SF), whereas others are lectin-like molecules. All of them display within their cytoplasmic domains short amino acid sequences termed immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs(ITIM) that contribute to the recruitment of SH2 domain-containing tyrosine phosphatases (SHP). Inhibitory signals counterbalance the function of different activating receptors; among surface molecules shown to trigger NK acti vity, several appear homologous to the inhibitory counterparts and do also interact with MHC class I proteins. Such regula tory mechanism, based on the balance between opposite sig nals, functions as well in other leucocytes involving different receptors.

PALABRAS CLAVE: Natural Killer/ HLA/ Receptor/ KIR/ CD94.

KEY WORDS: Natural Killer/ HLA/ Receptor/ KIR/ CD94.

INTRODUCCIÓN

contra determinados tumores e injertos (alogénicos y xenogénicos), y abundan en la decidua durante la primera etapa de la gestación, por lo que se les atribuye un papel en la intercomunicación del sistema inmunitario con los tejidos fetales (citotrofoblasto) (1-3). La función de las células NK está regulada por un complejo equilibrio que se establece entre señales contrapuestas, activadoras e inhibidoras. A diferencia de los linfocitos T y B, las células NK no expresan receptores para antígeno, sino que distintas moléculas de superficie pueden contribuir a desencadenar la actividad citolítica y la producción de citocinas (4,5). Se ha implicado en la

L

as células Natural Killer (NK) se definen como linfocitos citotóxicos, que no expresan en su superficie receptores para antígeno (TcR o BcR), y pueden diferenciarse a partir de un tipo de progenitor compartido con el linaje linfoide T. Las células NK participan en la primera línea defensiva frente a infecciones por algunos virus, parásitos y bacterias, promueven la activación de células del sistema mononuclear-fagocítico, favorecen el desarrollo de una respuesta Th1, y regulan la hematopoyesis. Por otra parte, pueden también intervenir en la respuesta 38

INMUNOLOGÍA

activación de células NK in vitro a un amplio espectro de moléculas de membrana, incluyendo: CD2 (6), CD16 (7), CD44 (8,9), CD69 (10), NKR-P1 (11), 2B4 (12-14), DNAM-1 (15), NKG2D (16), NKp44 (17), NKp46 (18) y NKp30 (19). Sin embargo, el papel fisológico que desempeña individualmente cada uno de estos receptores es incierto y, en varios casos, se desconoce todavía la naturaleza de sus ligandos. Por otra parte, la función de las células NK está controlada por el reconocimiento específico de moléculas MHC de clase I, de modo que la pérdida patológica de las mismas confiere susceptibilidad a la actividad NK, de acuerdo con las observaciones originales de Kärre y cols. (20,21). Los receptores inhibidores implicados en el reconocimiento de las moléculas MHC de clase I pertenecen a las superfamilias de las inmunoglobulinas (IgSF) o de las lectinas tipo C (4,22-24). Todos ellos se expresan también en subpoblaciones de linfocitos T citotóxicos (CTL) (25), e incluyen en su región citoplasmática secuencias denominadas ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif) que contribuyen al reclutamiento de tirosinfosfatasas (SHPs). Los receptores inhibidores regulan tanto la función citotóxica como la producción de citocinas por parte de las células NK y T (26). Las células NK pueden expresar distintas combinaciones de estos receptores, cuyo repertorio varía en diferentes individuos. Se acepta que durante su proceso de maduración la célula NK adquiere aleatoriamente al menos un receptor inhibidor para moléculas MHC propias, cuya acción prevalece en condiciones basales sobre los receptores activadores, contribuyendo a preservar la tolerancia frente a células autólogas normales (27). La influencia de las señales inhibidoras queda circunscrita al área de contacto intercelular, y la respuesta final de la célula dependerá de la intensidad relativa a la de las señales activadoras. Se ha identificado un grupo de receptores, homólogos a los anteriores, que reconocen también moléculas MHC de clase I pero desempeñan una función activadora, siendo su papel fisiológico todavía incierto (28). Receptores NK de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF) específicos para HLA de clase I Los receptores de la familia KIR (Killer Immunoglobulin-like Receptor) son proteínas de membrana de tipo Ig, que interaccionan con moléculas HLA de clase I, regulando la función de las células NK (29-32). Los genes que codifican para estos receptores se localizan en el cromosoma 19q13.4 humano (33-35) y se expresan en células NK y en una subpoblación de linfocitos T (Tabla I).

F. N AVARRO Y M. LÓPEZ-BOTET

De acuerdo con el número de dominios de tipo Ig en la región extracelular se distiguen dos grupos de KIR, denominados KIR2D y KIR3D. Los receptores con una región citoplasmática larga, donde se localizan dos motivos ITIM responsables de su función inhibidora (36-38) se llaman KIR2DL (p58) y KIR3DL (p70). Los receptores de tallo citoplasmático corto se denominan KIR2DS (p50) y KIR3DS, carecen de motivos ITIM, y tienen un aminoácido cargado (Lys) en su región transmembrana (29,39) a través del cual se asocian electrostáticamente a la molécula DAP12, que transduce la señal activadora, implicando a tirosincinasas (ZAP70 y syk). Los KIR se expresan en la superficie de la célula como monómeros, salvo el receptor KIR3DL(NKAT4) que se puede expresar también como homodímero (40,41). Por lo que respecta a su especificidad, los receptores KIR2D mejor caracterizados reconocen alelos de HLA-C. El polimorfismo de HLA-C, determinado por los aminoácidos en las posiciones 77 y 80 del dominio α1 (Asn 77, Lys 80 o Ser 77, Asn 80), es discriminado por diferentes miembros de la subfamilia KIR2D (Tabla 1) (42,43). El receptor KIR3DL reconoce alelos de HLA-B que presentan el determinante Bw4 en los residuos 77-83 del dominio α1 (44,45). Por otra parte el receptor KIR3DL codificado por el cDNA NKAT4 se ha implicado en el reconocimiento de la molécula HLA-A3 (40,41). Los péptidos unidos a la molécula HLA de clase I influyen en la interacción con los receptores KIR2D y KIR3D (46-48), siendo particularmente importantes las posiciones 7 y 8 del nonámero (49). Pese a las indicaciones experimentales de que el péptido puede afectar el reconocimiento por los KIR, se desconoce la posible relevancia biológica del fenómeno. Recientemente se ha definido la estructura atómica del complejo formado por un KIR unido a la molécula HLA (50). Las regiones citoplasmáticas de estos receptores inhibidores incluyen motivos ITIM capaces de reclutar tirosinfosfatasas (SHP-1, SHP-2), implicadas en la función inhibidora (36,38,51,52). Cuando los receptores interaccionan con sus ligandos, los residuos de tirosina de los motivos ITIM (I/VxYxxL/V) se fosforilan por cinasas de la familia Src, propiciando que la fosfatasa SHP-1 se asocie al receptor (53,54). Éste es un elemento crucial en la transmisión de la señal negativa, ya que las células NK transfectadas con un mutante inactivo (dominante negativo) de SHP-1 no son capaces de transmitir la señal inhibidora mediada por los KIR (36,51). El ITIM N-terminal parece necesario y suficiente para reclutar SHP-2 in vivo, mientras que el ensamblaje de SHP-1 requiere ambos ITIM (55). Algunos miembros de una segunda familia de receptores tipo Ig, denominados ILT (Immunoglobulin Like Transcripts) o LIR (Leukocyte Ig-like Receptors) también reconocen moléculas HLA de

39

RECEPTORES DE

CÉLULAS NK ESPECÍFICOS PARA MOLÉCULAS HLA DE CLASE

I

VOL.

20 NÚM. 1 / 2001

Tabla I Receptores de la familia KIR KIR 2DL1 2DL2 2DL3 2DL4 2DL5 2DS1

Nombre alternativo

Función

AcM

cDNA

Ligando

CD158aforma larga, p58,1 CD158bforma larga, p58,2 CD158b, p58,2

Inhibidora

EB6, HP3E4

cl-42, NKAT1, 47,11

HLA-C N77K80

Inhibidora

GL183, CH-L

cl-43, NKAT6

HLA-C S77N80

Inhibidora

GL183, CH-L

HLA-C S77N80

Inhibidora (?) Inhibidora (?) Activadora

Ninguno Ninguno EB6, HP3E4

cl-6, NKAT2, NKAT2a, NKTA2b 103AS, 15,212 KIR2DL5,1 EB6actI, EB6actII

Activadora

GL183, CH-L

cl-49, NKAT5, 183actI

HLA-C#

Desconocida Activadora

NKAT7 cl-39, NKAT8, KKA3

Desconocido HLA-C#

NKAT9 cl-2, cl-11, NKAT3, NKB1, cl-5, NKAT4, NKAT4a, NKAT4b NKAT10

Desconocido + NKB1B HLA-B Bw4

2DS3 2DS4

Ninguno Ninguno CD158aforma corta, p50,1 CD158bforma corta, p50,2 Ninguno PAX, p50,3

2DS5 3DL1

Ninguno p70

Desconocida Inhibidora

Ninguno PAX180, PAX250, HP-3E4 Ninguno DX9, Z27

3DL2

p140

Inhibidora

5.133, Q66

3DS1

Ninguno

Desconocida

Ninguno

2DS2

clase I. Las proteínas ILT/LIR pueden tener dos o cuatro dominios tipo Ig y, de acuerdo con la estructura, se distinguen tres grupos (Tabla II): a) moléculas con región una región citoplasmática larga que presenta motivos ITIM (ILT2, ILT3, ILT4, ILT5 y LIR8), reclutan la tirosinfosfatasa SHP-1 y tienen una función inhibidora (56-61); b) receptores con una cola citoplasmática corta, sin motivos ITIM y con un residuo cargado (Arg) en su región transmembrana (ILT1, ILT7, ILT8 y LIR6), que pueden asociarse con la cadena γ del receptor Fcε tipo I (FcεRIγ) y transmitir una señal positiva (62); c) una proteína sin región transmembrana (ILT6) que puede representar un receptor soluble (58,59,63). Los genes ILT se localizan en la misma región del cromosoma 19q13.4 que incluye los genes KIR, el receptor FcαR y el receptor inhibidor LAIR (6467). Los receptores ILT son homólogos a los PIR (Paired Ig-like Receptors) (68) y gp49 (69,70) de ratón. A diferencia de los KIR, los receptores ILT/LIR no son específicos de células NK y linfocitos T, sino que se expresan en otros linajes hematopoyéticos (Tabla II), predominantemente en células del sis-

40

HLA-G1 Desconocido HLA-Cw4

HLA-A# HLA-B#

tema mononuclear fagocítico (71). Los receptores ILT1, ILT2 e ILT5 se expresan además en subpoblaciones de células NK y/o linfocitos T, e ILT2 se detecta en todos los linfocitos B de sangre periférica (58); a su vez, ILT1 e ILT5 se expresan en granulocitos. Se ha demostrado que ILT2 e ILT4 interaccionan con diferentes moléculas HLA de clase Ia, así como con la molécula de clase Ib HLA-G1 (58,60, 61,72,73). ILT2 e ILT4 podrían participar en la intercomunicación de los linfocitos y macrófagos de la decidua con el citotrofoblasto que expresa HLA-G1. Además, ILT2 reconoce con alta afinidad al homólogo de clase I UL18, del citomegalovirus humano (HCMV) (57). La base estructural de este patrón de reconocimiento de amplio espectro estriba en que ILT2 interacciona con el dominio α3 de UL18 y de la molécula de clase I, cuyo polimorfismo es limitado (74,75). El dominio Nterminal de ILT2 es el que contacta con la molécula de clase I y UL18 (74,76), a diferencia de los receptores KIR2D en los que la región situada entre los dos dominios de tipo Ig (D1 y D2) interviene en la interacción con los α1 y α2 de la molécula de clase I (77).

INMUNOLOGÍA

F. N AVARRO Y M. LÓPEZ-BOTET

Tabla II Receptores leucocitarios de la familia ILT/LIR Nombre Alternativo

Región Región extracelular transmembrana Receptores inhibidores

Ligandos

AcMo

ILT2

LIR1, MIR7, CD85

4 dominios de tipo Ig

4 ITIM

HLA-A, -B y –G1

ILT4

LIR2, MIR10

4 dominios de tipo Ig

3 ITIM

HLA-A, -B y

HP-F1, GHI/75, VMP55, 28C8, 40H2 42D1, 27D6, 28C8, 40H2

ILT5

LIR3, HL9

4 ITIM

–G1 ?

7H5, 40H2

LIR8

––––

2 ITIM

?

––––

ILT3

LIR5, HM18

4 dominios de tipo Ig 4 dominios de tipo Ig 2 dominios de tipo Ig

3 ITIM

?

ZM3.8, ZM4

se asocia a FcRγ

?

135

se asocia a FcRγ

?

––––

se asocia a FcRγ

?

40H2

se asocia a FcRγ

?

––––

?

––––

Receptores activadores ILT1

LIR7

ILT7

––––

LIR6a

––––

ILT8

––––

4 dominios de tipo Ig 4 dominios de tipo Ig 4 dominios de tipo Ig 4 dominios de tipo Ig

Receptores solubles ILT6

LIR4, HM31, HM43

4 dominios de tipo Ig

Al igual que en el caso de los KIR los receptores inhibidores de la familia ILT/LIR se asocian con la tirosinfosfatasa SHP-1 a través de los ITIM fosforilados (56-58,60,61) pudiendo así transmitir la señal negativa. Además de regular la respuesta citotóxica en células NK, ILT2 modula la función de los otros tipos celulares en los que se expresa. Como se ha descrito para alguno de los miembros de la familia KIR (78), ILT2 puede inhibir la citotoxicidad dependiente de superantígeno de los linfocitos T. Asimismo, puede interferir con la movilización de Ca2+ en linfocitos B, monocitos y células dendríticas. Por otra parte, se ha descrito que ILT2 inhibe la señalización mediada a través del receptor FcγRI (CD64) por lo que puede regular la fagocitosis (61). La expresión de ILT2 se incrementa a medida que maduran los linfocitos B en la médula ósea, y se detecta en distintas subpoblaciones de linfocitos B de amígdala (79). La interacción ILT2-HLA podría regular el umbral de activación de las células B maduras, así como la respuesta inflamatoria de células mielomonocíticas, favoreciéndose en este caso la producción de citocinas, la citotoxicidad y la fagocitosis frente a células tumorales o infectadas por virus que pierdan la expresión de moléculas HLA de clase I.

Receptores de tipo lectina para moléculas MHC de clase I Los receptores NK de la familia Ly49 son los responsables del reconocimiento de las moléculas H-2 de clase I (27,80-82). Esta familia está compuesta por al menos nueve genes (Ly49ALy49I) que se agrupan en una región del cromosoma 6 del ratón designada complejo génico NK (NKC), y en la que se localizan otros genes importantes para la función de las células NK (83). Todas estas moléculas son glicoproteínas de membrana de tipo II, pertenecientes a la superfamilia de las lectinas de tipo C, y se expresan en la membrana como homodímeros unidos por puentes disulfuro (81,82). El procesamiento alternativo de los transcritos de mRNA y cierto grado de polimorfismo alélico incrementan la diversidad estructural de esta familia de moléculas (84,85). Los receptores Ly49 difieren entre sí tanto en la región extracelular como en la citoplasmática, lo que determina variabilidad tanto en la especificidad por los ligandos y en el mecanismo de transducción de señales, existiendo receptores activadores e inhibidores al igual que entre los KIR (4) (27). Se han encontrado ortólogos de Ly49 en rata, localizados en el cromosoma 4 en el complejo 41

RECEPTORES DE CÉLULAS NK ESPECÍFICOS PARA MOLÉCULAS HLA DE CLASE I

génico NK (86), e igualmente se ha identificado un homólogo humano de Ly49 (87), aunque en este caso se trata de un pseudogen. Los receptores CD94/NKG2, que se expresan en células NK y en una subpoblación de linfocitos T, están implicado en el reconocimiento de moléculas HLA de clase I (4,23). CD94 y NKG2 son glicoproteínas de membrana de tipo II pertenecientes a la superfamilia de las lectinas tipo C, presentando cierta homología con los receptores Ly49. Los genes que codifican para estas proteínas se localizan en el complejo génico NK del cromosoma 12 (12p12p13) humano, región sinténica al NKC del cromosoma 6 de ratón y 4 de rata donde se han encontrado los correspondientes ortólogos. Los receptores CD94/NKG2 son heterodímeros, compuestos por una cadena común (CD94), unida por un puente disulfuro a otra proteína de la familia NKG2 (88-90). A diferencia de CD94 que es un gen único, esencialmente monomórfico (91), la familia NKG2 está constituida por tres genes: NKG2A, NKG2C y NKG2E (92,93). El procesamiento alternativo de los genes A y E da lugar a las proteínas NKG2A o B, y NKG2E o H, respectivamente. Cabe señalar que otra lectina de tipo C denominada NKG2D, no pertenece estrictamente a la familia NKG2, y no forma dímeros

CD94

??

NKG2C

CD94

K

ITIM

NKG2E

CD94

K

DAP12

K

ITAM

ITAM

SHP-1

Función:

??

NKG2H

CD94

20 NÚM. 1 / 2001

con CD94 (92-94). Se ha demostrado que esta molécula es un receptor activador que reconoce específicamente MIC-A y -B, proteínas homólogas a HLA de clase I que se inducen por estrés en células epiteliales (16,95). NKG2A, NKG2C y NKG2E difieren entre sí en la estructura de las regiones extracelular y citoplasmática (92,93,96) (Fig. 1). CD94 posee una región citoplasmática muy corta, carece aparentemente de capacidad para transducir señales (91) y su función primordial parece ser la de permitir el ensamblaje y transporte de los receptores NKG2 a la superficie celular (88). CD94/NKG2A es un receptor inhibidor que se asocia a tirosinfosfatasas a través de los motivos ITIM de la subunidad NKG2A (97,98) y regula la activación de Syk y Erk mediada por CD16 (99). Por el contrario, la asociación de CD94 a NKG2C, homólogo a NKG2A pero carente de motivos ITIM, constituye un receptor activador capaz de unirse a la molécula adaptadora DAP12 (100,101), que tiene motivos ITAM en su región citoplasmática y que transmite la señal activadora, implicando a otras tirosincinasas (syk y ZAP70). Los clones NK expresan CD94/NKG2A o CD94/NKG2C, aunque hay indicios de que una subpoblación de células NK puede presentar ambos tipos de receptores (102).

HLA-E

NKG2A

VOL.

DAP12

AcMo: CD94, Z199, P25

Figura 1. Receptores CD94/NKG2.

42

CD94, P25

CD94

CD94

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Tabla III Receptores leucocitarios con función inhibidora Receptor

Especie

Expresión

Ligando

Fosfatasa unida

Referencia

Superfamilia de las Inmunoglobulinas Basófilos, mastocitos, monocitos, macrófagos y células B Células NK y subpoblación de linfos T Células hematopoyéticas y no hematopoyéticas Monocitos y linfocitos Células mieloides y linfoides

FcγRIIB

Humano, ratón

KIR

Humano

SIRPα

LAIR-1

Humano, ratón, rata Humano

ILT/LIR

Humano

PIR-B

Ratón

Células mieloides

gp49B1

Ratón

CD22

Humano, ratón Humano, ratón

Mastocitos y células NK Células B

PD-1

CD66a

Humano

Células mieloides y linfocitos activados Neutrófilos

IgG

SHIP

HLA de clase I

SHP-1 SHP-2

29,30

CD47

SHP-1 SHP-2

120

?

?

67

HLA de clase I y otros sin caracterizar ?

SHP-1

56,57,58

68

?

SHP-1 SHP-2 ?

a. siálico

SHP-1

?

?

?

SHP-1

Superfamilia de las lectinas de tipo C Ly49

Ratón

MAFA

Humano, ratón

NKG2A/B

Humano

CD72

Humano, ratón

Células NK y subpoblación de linfos T Mastocitos, basófilos y células NK Células NK y subpoblación de linfos T Células B

Inicialmente se implicó indirectamente a CD94/NKG2A en el reconocimiento de una amplia variedad de moléculas HLA de clase Ia, y de la molécula de clase Ib HLA-G1 (4,43,102). Sin embargo, se ha demostrado de manera inequívoca que el ligando para CD94/NKG2A y CD94/NKG2C es HLA-E (103-106). Esta molécula de clase Ib se caracteriza por su expresión ubícua, su escaso polimorfismo, y porque su estabilización en la membrana plasmática depende de su unión

H-2 clase I

SHP-1 SHP-2

81

?

?

125

HLA-E

SHP-1 SHP-2 SHP-1

98

?

127

a péptidos derivados de la secuencia señal de otras moléculas de HLA de clase Ia y de HLA-G (107,108). La unión de los nonámeros a HLA-E es dependiente de la función de TAP (Transporter in Antigen Processing) (108), y la estructura de estos péptidos está muy conservada entre los distintos HLA de clase I, siendo sus principales aminoácidos de anclaje Met en P2 y Leu en P9, y sus posiciones más variables 2,7 y 8. Se encuentran péptidos presentables por HLA-E en la secuencia señal 43

RECEPTORES DE

CÉLULAS NK ESPECÍFICOS PARA MOLÉCULAS HLA DE CLASE

de la mayoría de los alotipos de los loci HLA-A y C, en un tercio aproximadamente de los HLA-B, así como en HLA-G. Por el contrario, las secuencias derivadas de HLA-F, HLA-E y de la mayoría de las moléculas del locus HLA-B no estabilizan HLAE. El estudio de la estructura atómica de HLA-E ha puesto de manifiesto la base de la especificidad del sitio de unión por péptidos hidrofóbicos (109). Por otra parte, la naturaleza del péptido unido a la molécula de HLA-E influye en la interacción con el receptor CD94/NKG2 (110,111). Se han descrito ortólogos de CD94 y NKG2 tanto en rata como en ratón (112-115). El dímero CD94/NKG2 de ratón interacciona con la molécula de clase Ib Qa-1b (27,114,116), que constituye el homólogo funcional de HLA-E (117) y que se une al nonámero Qdm, procedente de la secuencia señal de moléculas de clase I H-2. Otros receptores inhibidores en leucocitos El número de receptores de membrana con motivos ITIM en su región citoplasmática, que pueden ejercer una función inhibidora en el sistema inmunitario, ha ido aumentando. Además de los KIR, ILT/LIR y NKG2A, se incluyen en este grupo moléculas tales como: FcγRIIB, PIR-B, LAIRs, SIRP-α, CD72, gp49B1, PD-1, Ly49, CD66, CD22 y MAFA (Tabla III). La mayor parte de estos receptores se expresan en células de origen hematopoyético, aunque SIRP-α se expresa además en otros tejidos. FcγRIIB, ILTs/LIRs, PIR-B y LAIRs tienen un patrón de distribución amplio, mientras que los KIRs, Ly49, NKG2A, CD22, gp49B1, CD72, PD-1, CD66 y MAFA tienen una distribución más restringida (Tabla III). La mayoría de los genes que codifican para los receptores de tipo Ig con motivos ITIM se localizan en el cromosoma 19 humano (19q13.1-19q13,4) (35,64) y en la región sinténica del cromosoma 7 del ratón. Mientras que algunos de los genes que codifican para los receptores de tipo lectina se localizan en el complejo génico NK, en el cromosoma 12 humano o 6 de ratón (83). La naturaleza de los ligandos reconocidos por estos receptores inhibidores está definida sólo en algunos casos (Tabla II). Por otra parte el mecanismo de transducción de señales es análogo en todos ellos; cuando se produce la unión del receptor a su ligando las tirosinas de los motivos ITIM son fosforiladas, supuestamente por tirosincinasas de la familia Src, y así se asocian con fosfatasas como SHP-1, SHP-2 o SHIP (54) que están implicadas en la acción represora. Una característica general de estas familias de receptores es que incluyen otros miembros con función activadora. Tal es el caso de FcγRIIB y FcγRIIIA (118), KIR (39); PIR-A y PIR-B (119), ILT (62); SIRP-α y SIRP-β (120), Ly49A y Ly49D/H (121), NKG2A y NKG2C (92). Algunos

44

I

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pares de receptores inhibidores y activadores comparten incluso el mismo ligando y, en todos los casos analizados, la afinidad del receptor inhibidor es superior (122). Un mismo tipo de leucocito puede expresar varios de estos receptores inhibidores. Las células NK presentan KIRs (123), ILT2 (58) y CD94/ NKG2A (88); los mastocitos expresan FcγRIIB (124), MAFA (125), gp49B1 (70) y PIR-B (68); en las células B se detectan FcγRIIB (126), CD72 (127), PIR-B, ILT2 y CD22 (128). Así pues, la coexpresión de varios receptores confiere a la célula mecanismos alternativos/complementarios para controlar el proceso de activación celular en respuesta a diferentes ligandos. En resumen, algunos de los conceptos derivados del estudio de receptores inhibidores y activadores en células NK están contribuyendo al desentrañar nuevos mecanismos de regulación de la respuesta inmunitaria. Pese a los importantes avances en el conocimiento sobre la fisiología de las células NK, persisten múltiples incógnitas que son objeto de investigación.

CORRESPONDENCIA: M. López-Botet Universidad Pompeu Fabra (CEXS) C/ Dr. Aiguader, 80 08003 Barcelona Tel: 93-5422847 Fax: 93-5422802 e-mail: [email protected]

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FE DE ERRATAS En la página 48 del último número de la revista (volumen 19, n.º 1, enero-marzo 2000), perteneciente al artículo de Margarita López Trascasa titulado “Deficiencias del complemento. Diagnóstico de laboratorio. Presentación del Registro Español de Deficiencias del Complemento”, no se introdujo la tabla con los datos del Registro Español de Deficiencias de Complemento y que a continuación se repro duce: C2 10

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C4 2

C6 1

C7 1

C8 4

C1inh 87