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Guías S.E.N.

Recomendaciones de la Sociedad Española de Nefrología para el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en los pacientes con enfermedad renal crónica (S.E.N.-MM) José-Vicente Torregrosa1, Jordi Bover2, Jorge Cannata Andía3, Víctor Lorenzo4, ALM de Francisco5, Isabel Martínez6, Mariano Rodríguez Portillo7, Lola Arenas8, Emilio González Parra9, Francisco Caravaca10, Alejandro Martín-Malo7, Elvira Fernández Giráldez11, Armando Torres12 Instituto Carlos III. Hospital Clínic. Barcelona. REDinREN Instituto Carlos III. Fundació Puigvert. Barcelona. REDinREN 3 Instituto Carlos III. Instituto Reina Sofía de Investigación. Hospital General de Asturias. Oviedo. REDinREN 4 Hospital Clínico. Tenerife 5 Instituto Carlos III. Hospital Universitario Valdecilla. Santander. REDinREN 6 Hospital Universitario Galdakao. Bilbao 7 Instituto Carlos III. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. REDinREN 8 Hospital Perpetuo Socorro. Alicante 9 Fundación Jiménez Díaz. Madrid 10 Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz 11 Instituto Carlos III. Hospital Arnau de Vilanova. Lérida. REDinREN 12 Instituto Carlos III. Instituto Reina Sofía de Investigación. Hospital Clínico. Tenerife. REDinREN 1 2

Nefrologia 2011;31(Suppl.1):3-32 doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Jan.10816

EVALUACIÓN DEL PROBLEMA DEL METABOLISMO ÓSEO-MINERAL Definiciones

Osteodistrofia renal (ODR). Este término queda restringido a las alteraciones de la morfología y arquitectura ósea propias de la ERC (figura 1). El diagnóstico de confirmación es la biopsia ósea.

Osteodistrofia renal ha sido un término empleado tradicionalmente para referirse a las alteraciones del metabolismo óseo-mineral de los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Recientemente, la Fundación KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) ha propuesto nuevas definiciones y un sistema de clasificación más integrado, relegando el término tradicional de osteodistrofia renal1-5.

Alteración óseo-mineral asociada a la ERC. Esta expresión (en inglés CKD-MBD por «Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disorder») integra todas las alteraciones bioquímicas, esqueléticas y calcificaciones extraesqueléticas que ocurren como consecuencia de las alteraciones del metabolismo mineral en la ERC como una entidad sistémica (figura 2). Se manifiesta por una o por la combinación de las siguientes manifestaciones:

Correspondencia: José-Vicente Torregrosa Servicio de Nefrología. Trasplante renal. REDinREN. Instituto de Investigación Carlos III. Hospital Clínic. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. [email protected]

1. Anormalidades del calcio (Ca), fósforo (P), hormona paratiroidea (PTH) y vitamina D. 2. Alteraciones en el remodelado, mineralización, volumen, crecimiento o fragilidad del esqueleto.

Las siglas entre paréntesis y en negrita, que aparecen a lo largo de todo el texto, indican el grado de evidencia: 1 o 2; dentro de estos grados: A, B, C o D. NG: no gradable; BC: basada en consenso (ver referencia 5 de la Introducción). 3

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ciones séricas. Es posible que el aumento precoz de FGF-23 (fibroblast growth factor-23) en el plasma pueda ser un indicador de retención de fósforo, como también lo puede ser un aumento de la fracción excretada de fósforo urinario. También de forma precoz se observa un descenso discreto pero significativo del calcitriol (1,25[OH]D3) en pacientes con ERC, secundario a: 1. Pérdida de masa renal, que ocasiona menor disponibilidad de 1-alfa-hidroxilasa.

Figura 1. Osteodistrofia renal.

2. Descenso del filtrado glomerular, que conlleva disminución de la 25(OH)D3 tubular. La 25(OH)D3 debe ser filtrada por el glomérulo para alcanzar el túbulo contorneado proximal y allí penetrar por endocitosis dentro de la célula (con la intervención de la megalina, un receptor endocítico situado en la membrana apical). 3. Retención de fósforo, que disminuye la síntesis renal de calcitriol, directa o indirectamente, a través del aumento del FGF-23. El déficit de síntesis de calcitriol disminuye la absorción intestinal de calcio. Este fenómeno ocurre precozmente ya en estadios 2 y 3 de ERC. La retención de fósforo, junto con el déficit de calcitriol y la enfermedad renal per se, son también responsables de la resistencia esquelética a la acción de la PTH5.

Figura 2. Clasificación ODR.

3. Calcificaciones cardiovasculares o de otros tejidos blandos.

Fisiopatología Las diferentes alteraciones metabólicas son secundarias a la pérdida progresiva de masa y función renal. Es conocido que moderados descensos del aclaramiento de creatinina (inferior a 70 ml/min aproximadamente) pueden provocar un aumento de la fosfatemia tras una sobrecarga de fósforo, junto con una potencial disminución de la calcemia, que pueden objetivarse de forma puntual y precoz en la evolución de la ERC6. El incremento de los valores séricos de fósforo ocurre en estadios 4 y 5 de ERC, si bien la retención de fósforo se produce más precozmente, no siendo detectada en las determina4

El incremento de los niveles de PTH se observa especialmente con filtrados glomerulares inferiores a 60 ml/min/1,73 m2. Junto con la retención de fósforo, déficit de calcitriol e hipocalcemia, en el establecimiento del hiperparatiroidismo secundario (HPT2), es posible que también puedan desempeñar un papel precoz, el aumento de FGF-23 y moléculas producidas por el propio tejido renal enfermo, o bien la disminución, falta de afinidad o infrarregulación de receptores como la megalina u otros factores correguladores. El propio déficit de 25(OH)D3 (falta de ingestión o exposición solar insuficiente), puede contribuir también en la ERC, al igual que en la población general, al desarrollo de HPT2 y enfermedad metabólica ósea, especialmente en estadios precoces1. En las glándulas paratiroides existen, al menos, dos receptores clásicos conocidos a través de los que se canalizan los efectos de las moléculas y hormonas que modulan tanto la síntesis y secreción de PTH como el tamaño glandular y que serán de gran importancia para valorar las alternativas terapéuticas frente al HPT2. Nefrologia 2011;31(Suppl 1):3-32

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Estos dos receptores de las glándulas paratiroides son: 1. Receptor de vitamina D (VDR). a) La acción de la vitamina D sobre la PTH es mediada por este receptor, que es un receptor citosólico. b) Con la progresión de la ERC el número de VDR decrece, el propio estado urémico puede disminuir la estabilidad del ARNm VDR, produciendo un descenso en los niveles de proteína del receptor. Además, «toxinas urémicas» disminuyen el paso del complejo VDR-vitamina D al núcleo y su unión al elemento de respuesta del ADN7. c) El déficit de VDR produce resistencia a la acción inhibitoria de la vitamina D sobre la síntesis de PTH. d) La hiperplasia de las glándulas paratiroides se acompaña de disminución en la densidad de VDR. En estados avanzados de hiperplasia, «hiperplasia nodular», la disminución de los VDR es muy marcada. 2. Receptor-sensor de calcio (CaR). Situado en la superficie de las células paratiroideas, detecta cambios mínimos en los niveles séricos de calcio. Cuando el nivel de calcio sérico desciende, no hay suficiente calcio unido a los receptores del calcio y se deja de inhibir la secreción de PTH. a) Su déficit produce resistencia a la acción del Ca sobre la glándula paratiroidea. b) El desarrollo progresivo de hiperplasia paratiroidea secundaria a la ERC está asociado a una disminución de los receptores de calcio en las células paratiroides. Recientemente se ha demostrado en la paratiroides la existencia del receptor para el FGF-23 (FGF-R) y su «correceptor», la proteína Klotho, permite al FGF-23 ejercer una acción inhibitoria sobre la glándula paratiroidea. En experimentos en animales urémicos y en muestras de paratiroides hiperplásicas de pacientes urémicos se ha evidenciado una disminución de los FGF-R y de Klotho, lo que conduce a una resistencia de las paratiroides hiperplásicas a la acción inhibitoria del FGF23.

Efecto de moléculas y hormonas sobre los receptores 1. El descenso del calcio extracelular es detectado por el receptor de calcio en la membrana plasmática estimulando la producción de PTH. Nefrologia 2011;31(Suppl 1):3-32

2. La retención de fósforo estimula la síntesis y secreción de PTH. Además, induce hiperplasia de las paratiroides que, a su vez, disminuye la expresión del CaR y del VDR, que a su vez también favorece la síntesis y secreción de PTH. 3. La vitamina D actúa sobre el VDR suprimiendo la síntesis y secreción de PTH. Su déficit disminuye este efecto. 4. Un deficit de calcitriol provoca infrarregulación de la expresión del ARNm de VDR. Igualmente, una disminución de calcio infrarregula la expresión del CaR y del VDR. Por el contrario, se sabe que el calcitriol es capaz de sobrerregular su propio receptor en distintos tejidos. También se conoce que existen diferencias entre distintos análogos de la vitamina D (activadores selectivos de los receptores de vitamina D [AsVDR]) y también parece que los calcimiméticos podrían aumentar la expresión del receptor de vitamina D en la glándula paratiroides8. 5. El calcitriol también puede aumentar la expresión del receptor de Ca. Este efecto se debilita cuando existe hipocalcemia y es más importante cuando los niveles de calcio son normales o altos, o cuando se administran calcimiméticos9.

Lesiones asociadas Como consecuencia de estas alteraciones se producirá un daño en los tejidos diana. El esqueleto y el sistema cardiovascular son los tejidos principalmente afectados. Las calcificaciones de tejidos blandos y la calcifilaxis son también complicaciones de gran importancia, pues se asocian con un aumento importante de la morbimortalidad de los pacientes con ERC. Las calcificaciones vasculares no se presentan como un proceso pasivo. Se ha observado que el incremento de los niveles de fósforo, calcio, los mediadores inflamatorios y la uremia per se favorecen la transformación de las células musculares lisas en células de estirpe osteogénica, que producen matriz colágena que posteriormente se mineraliza. La acidosis disminuye las calcificaciones10. Otros procesos relacionados con la edad, como el incremento de fragilidad ósea, la debilidad muscular y propensión a las caídas o la enfermedad arteriosclerótica, no pueden considerarse asociados directamente a la ERC, pero sí coexistir con ella. Más aún, influyen sobre el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de los efectos de la ERC sobre sus órganos diana. Es probable que estos efectos deletéreos se deban a efectos que trascienden las alteraciones óseas. La hiperfosfatemia se 5

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ha asociado con aumento del grosor íntima-media, rigidez y calcificación vascular, hipertrofia miocárdica y mortalidad11, entre otras, además de con la progresión de la ERC. La hormona paratiroidea (PTH) se ha considerado clásicamente como una toxina urémica y se ha asociado con distintos efectos sistémicos5. Más recientemente, ha adquirido importancia el déficit de vitamina D, también frecuente en la población general, que se asocia a alteración inmunorregulación, respuesta inflamatoria, regulación de proliferación celular, secreción de insulina y producción de renina. Además, la 25(OH)D (calcidiol) tiene una acción directa sobre el metabolismo óseo y es sustrato para la generación de calcitriol. Como consecuencia de estos efectos, las alteraciones del metabolismo mineral han demostrado, en la población urémica, ser predictoras independientes de mortalidad, especialmente de causa cardiovascular12-21 .

ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS El objetivo es definir los métodos diagnósticos idóneos para el estudio y tratamiento de las alteraciones del metabolismo mineral. Esta información resulta de la síntesis de las recomendaciones extraídas de las guías de actuación clínica, tales como las guías K/DOQI, las recientemente publicadas KDIGO y el «KDOQI US Commentary on the 2009 KDIGO» americano, de la opinión de expertos obtenida de la bibliografía y de la propia opinión de los autores de estas recomendaciones1,2,4,22,23. En cuanto a la periodicidad de las determinaciones bioquímicas, si bien están establecidas en la Guía de Calidad de la S.E.N.24 avanzamos, a continuación, algunas recomendaciones más precisas.

Parámetros bioquímicos (tablas 1 a 3) Al igual que otras guías internacionales, recomendamos que los laboratorios informen a los clínicos del método de medición usada y reportar cualquier cambio en la metodología, muestra de origen (suero o plasma), así como la manipulación adecuada de las muestras para facilitar una adecuada interpretación de los resultados bioquímicos (1B).

Tabla 1. Periodicidad de los estudios bioquímicos

Calcio y fósforo Los niveles de calcio y fósforo tienen poca capacidad predictiva de la enfermedad ósea subyacente y son frecuentemente normales porque existe una elevación de los niveles de PTH. Sin embargo, su determinación periódica, junto a la PTH, es decisiva para el tratamiento del paciente (1C). De manera ideal, debe usarse el calcio iónico, pero hay problemas de procesado y coste para su uso sistemático. Empleando el calcio total, es recomendable ajustar para los niveles de albúmina (o proteínas plasmáticas) en caso de hipoalbuminemia o hipoproteinemia. Ca total corregido (mg/dl) = Ca total (mg/dl) + 0,8 [4 – albúmina (g/dl)] Debemos tener en cuenta, no obstante, que la precisión del uso de calcio corregido por albúmina y calcio ionizado es sólo débil, probablemente debido a las variaciones de albúmina, pH, fenómenos de hemoconcentración y otros, presentes en pacientes en diálisis o con ERC25,26. Incluso se han desarrollado fórmulas de corrección que tienen también en cuenta el fósforo plasmático, además de la albúmina27. Es importante también recordar que la concentración extracelular de calcio no siempre se correlaciona con el balance de calcio (que puede ser positivo o negativo con calcio plasmático normal). Nos parecen razonables los intervalos de monitorización sugeridos por las KDIGO de: a) estadio 3: Ca y P cada 6-12 me-

Tabla 2. Periodicidad de los estudios bioquímicos Estadio 5D Ca/P

Mensual (2C)

PTH

Bimensual (2C)

25(OH)D3

Semestral/Anual (2C)

Tabla 3. Periodicidad de los estudios bioquímicos

Estadios 1-5 (no en diálisis)

Trasplante renal

Ca/P

Cada revisión (2C)

Ca/P

Cada revisión (1B)

PTH

Cada 2 revisiones (mínimo anual) (2C)

PTH

Anual. Si PTH elevada (mínimo semestral) (2C)

25(OH)D3

Semestral/Anual (2C)

25(OH)D3

Semestral/Anual (2C)

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ses; b) estadio 4: Ca y P cada 3-6 meses; c) estadio 5: Ca y P cada 1-3 meses, pero, en cambio, en estadio 5D la determinación mensual nos parece más adecuada que la propugnada por las KDIGO (igual cada 1-3 meses) (BC). Puede ser necesaria una mayor frecuencia en pacientes bajo tratamiento con calcimiméticos o con derivados de la vitamina D, tanto metabolitos activos como análogos o AsVDR, especialmente en etapas de titulación de dosis (NG). La extracción en los pacientes en hemodiálisis debería homogeneizarse y realizarse en el período largo, es decir, a principios de semana (BC). El producto calcio-fósforo proporciona una información útil en pacientes en diálisis, pero nunca de forma aislada (sin niveles de calcio y fósforo). En el paciente prediálisis es el parámetro menos útil para la detección de una alteración del metabolismo mineral (2D).

Hormona paratiroidea (PTH) Los valores séricos de PTHi (PTH intacta, rango normal 1065 pg/ml con el desaparecido kit clásico Allegro de Nichols) medidos por inmunorradiometría o inmunoquimioluminiscencia, son el parámetro bioquímico que mejor se correlaciona con las lesiones histológicas de HPT2, especialmente con la actividad osteoblástica. Por esta razón, los niveles de PTH (en relación con los de calcio y fósforo) son considerados un buen marcador (al menos el mejor del que se dispone) de la enfermedad ósea subyacente, evitándose así la necesidad de recurrir a la biopsia ósea diagnóstica en la mayoría de las situaciones (2B). Es posible que los nuevos tratamientos del HPT2 o las nuevas técnicas de medición de la PTH modifiquen en un futuro próximo los niveles de PTH considerados como adecuados. Niveles de PTHi >450-500 pg/ml (o equivalentes) son indicativos de enfermedad ósea de alto remodelado, concretamente la osteítis fibrosa o forma mixta, y excluyen prácticamente la enfermedad de bajo remodelado con una elevada especificidad (1B). Niveles de PTHi 65 años - Riesgo elevado (esteroides, antecedentes fractura)

cionar las elecciones terapéuticas posteriores. Los pacientes con calcificaciones vasculares o valvulares deben ser considerados en el grupo de riesgo cardiovascular más elevado (2A). Una radiografía lateral de abdomen (columna dorsolumbar), así como el ecocardiograma, pueden usarse para detectar la presencia o ausencia de calcificaciones vasculares o valvulares como alternativas razonables a la tomografía computarizada. Ambas tienen un bajo poder predictivo negativo (si son negativas no podemos asegurar ausencia de calcificaciones) (2C).

Densitometría ósea (tablas 4 a 6)

diografía simple de abdomen y manos permite detectar calcificaciones vasculares. La radiografía de columna lateral dorsolumbar está indicada en pacientes sintomáticos o en riesgo para la detección de fracturas vertebrales (2C). Las técnicas de imagen ósea son, en general, de escasa ayuda diagnóstica, ya que los cambios bioquímicos preceden a los radiológicos. En la actualidad la evaluación radiológica ósea sistemática de los pacientes asintomáticos no está justificada (NG). La resorción subperióstica en la cara radial de las falanges es el signo más precoz y específico de osteítis fibrosa. Otras lesiones clásicas son la acrosteólisis, cráneo «en sal y pimienta», vértebras «en jersey de rugby» que apoyan el diagnóstico de osteítis fibrosa, o las líneas de Looser propias de la osteomalacia. Todas ellas suelen ser manifestaciones tardías de la enfermedad ósea subyacente.

La absorciometría de rayos X dual (DXA) es, actualmente, el método estándar para determinar la densidad mineral ósea (DMO) en la población general. Esto se debe a que ofrece determinaciones precisas en sitios clínicamente importantes y con mínima radiación. Se determina habitualmente en cuello femoral y en columna vertebral (proyecciones anteroposteriores y laterales). Proporciona información de cambios en el contenido mineral óseo, pero no del tipo de enfermedad ósea subyacente y esto es una consideración especialmente importante en el paciente con ERC.

Se han descrito correlaciones directas entre presencia de calcificaciones vasculares observadas en la radiografía simple y riesgo cardiovascular en pacientes en hemodiálisis39,40. Por tanto, el hallazgo de calcificaciones vasculares puede condi-

La relación de la DMO con el riesgo de fractura en la población con ERC es inconsistente. Sin embargo, varios estudios han mostrado que su medición en el radio distal es predictiva del riesgo de fractura41 y se correlaciona (negativamente) con la PTH en pacientes en hemodiálisis42. Por lo tanto, de usarse, el radio distal es el lugar preferido de medida en los pacientes con ERC, evitando brazo de fístula A-V funcionante43. Esto concuerda con las recomendaciones de la Sociedad Internacional de Densitometría Clínica de 2005 (www.iscd.org/Visitors/positions) (2B).

Tabla 5. Estrategias diagnósticas. Técnicas de imagen

Tabla 6. Estrategias diagnósticas -Técnicas de imagen Trasplante

Diálisis Radiografía simple Detección de calcificaciones vasculares Riesgo o sospecha de fracturas vertebrales Radiografía lateral columna dorso-lumbar Radiografía abdomen (AP) y manos (recomendable) Densitometria ósea

No indicada de rutina. Indicada en: - Mujeres >50 años, hombres >65 años - Riesgo elevado (esteroides, antecedentes de fractura)

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Radiografía simple Detección de calcificaciones vasculares Riesgo o sospecha de fracturas vertebrales Radiografía lateral columna dorso-lumbar Radiografía abdomen (AP) y manos (recomendable) Densitometría ósea

Estudio basal y bienal: - Mujeres > 50 años, hombres > 65 años - Riesgo elevado (esteroides, antecedentes de fractura) Estudio anual si tratamientos con bifosfonatos

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Existe la preocupación de que los resultados de la DMO de cadera o lumbar pudieran ser malinterpretados y conducir a la administración inadecuada de fármacos an tirresortivos.

Actualmente la biopsia ósea transilíaca está indicada en las siguientes situaciones (aunque no está limitada sólo a ellas) (NG): 1. Hipercalcemia e hipofosfatemia inexplicables.

No se recomienda realizar la medición de la DMO de modo sistemático en pacientes con ERC en estadio 3-5D; en cambio, ha demostrado ser de gran utilidad para el seguimiento de la masa ósea postrasplante o para el estudio de cambios de masa ósea en el mismo enfermo (2B).

Histología La biopsia ósea de cresta ilíaca con doble marcaje con tetraciclinas y el estudio histomorfométrico es el método más preciso para el diagnóstico de la lesión ósea subyacente y el «patrón oro» para estudiar el valor predictivo de otras técnicas diagnósticas menos invasivas (1A). La aplicación de criterios histomorfométricos ha hecho posible uniformizar las clasificaciones de ODR. Actualmente este término, como ya se mencionó en la Introducción, se aplica exclusivamente para definir las alteraciones morfológicas óseas asociadas a la ERC, e incluye parámetros de recambio óseo, tasa de mineralización y volumen óseo (cantidad de hueso por unidad de volumen de tejido óseo total). Se está intentando introducir la clasificación TMV para la valoración histomorfométrica del hueso (T = Turnover, M = Mineralization, V = Bone Volume). Clásicamente, las lesiones óseas se clasificaban (figura 1) en: formas de alto remodelado (AR) y bajo remodelado (BR). Dentro de las formas de AR, la forma más característica es la osteítis fibrosa (OF) y su única causa, el HPT2. Las formas de BR se subdividen en función de la tasa de mineralización. Si cursan con mineralización normal se denominan enfermedad ósea adinámica (EOA) y si cursan con fallo en la mineralización (con el aumento consiguiente de tejido osteoide), osteomalacia (OM). A su vez todas las alteraciones morfológicas pueden cursar con masa ósea variable. El grupo KDIGO ha clasificado las formas de ODR en función del tipo de remodelado, la tasa de mineralización y el volumen óseo:

2. Fracturas patológicas en ausencia o ante un mínimo traumatismo. 3. Enfermos sintomáticos (p. ej., con dolor óseo inexplicable) en presencia de parámetros clínicos incongruentes. Un caso característico es la presencia de hipercalcemia inexplicable por causa farmacológica o enfermedad sistémica, con valores séricos de PTHi no concluyentes (entre 120 y 450 [100-500] pg/ml como rango orientativo). 4. Enfermos con sospecha de enfermedad ósea inducida por aluminio (historia de exposición, con PTH 30 ng/ml (2B)

Calcio

Todos los estadios

8,4-9,5 mg/dl (2D) (Tolerancia hasta 10 mg/dl)

Fósforo

Todos los estadios

2,5-4,5 mg/dl (2C) (Tolerancia hasta 5 mg/dl en diálisis)

PTH

Estadio 3 Estadio 4-5 Estadio 5D

35-70 pg/ml (2D) 70-110 pg/ml (2C) 150-300 pg/ml (2B) (evitar 500)

Ecografía carotídea Detecta calcificaciones en placas de ateroma y permite medir el grosor íntima-media en vasos carotídeos. Permite también la localización de la calcificación en la placa de ateroma o incluso la presencia de calcificaciones que afectan sólo a la lámina elástica interna.

Velocidad de la onda del pulso carótido-femoral (VOP) Se usará para medir la rigidez (o pérdida de distensibilidad) arterial. Es un método no invasivo, inocuo para el paciente, de fácil realización y alta reproducibilidad. Existe correlación entre la velocidad de la onda de pulso y el grado de calcificación vascular.

Técnicas de angiotomografía Esta modalidad, menos invasiva que la arteriografía, proporciona imágenes de buena calidad para el estudio morfológico del árbol vascular.

Algunos autores recomiendan la normalización de los valores de PTH, otros aconsejan el inicio de tratamiento al aumentar la PTH respecto a una basal si se dispone de ella (aun dentro del rango de la normalidad) y otros consideran que un cierto grado de hiperparatiroidismo es necesario para mantener una tasa de recambio óseo normal en caso de presencia indudable de insuficiencia renal. En cualquier caso, las recomendaciones sobre los parámetros bioquímicos se basan en trabajos observacionales que, en realidad, sólo nos pueden hablar de asociaciones. De este modo, se sugiere mantener los niveles de calcio (2D) y fósforo (2C) en el rango normal de laboratorio siempre que las medidas para conseguirlo sean razonables.

TAC helicoidal o tomografía con multidetectores Es útil para la valoración de calcificaciones coronarias.

Electron-beam computed tomography (EBCT) La mejor técnica validada para la detección de calcificaciones coronarias, pero es extraordinariamente cara.

No hay que olvidar que los objetivos terapéuticos de las alteraciones del metabolismo óseo mineral deben adecuarse a las características clínicas y objetivos terapéuticos globales de cada paciente, sin que se deba sólo perseguir el alcanzar determinadas cifras o concentraciones plasmáticas. También hay que advertir que los tratamientos de la enfermedad ósea mineral pueden provocar a veces efectos adversos, en algún caso graves, más frecuentes cuanto más agresivo es el tratamiento.

VALORES BIOQUÍMICOS RECOMENDADOS SEGÚN DIFERENTES ESTADIOS ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS Los valores séricos recomendados, según las K-DOQI, K-DIGO y revisión de la literatura, son los que se exponen en la tabla 7. No existen evidencias claras, especialmente en prediálisis (2D), para aconsejar unos valores bioquímicos determinados, especialmente de PTH, cuya especificidad es baja especialmente para valores de PTH intermedios. Nefrologia 2011;31(Suppl 1):3-32

Estadios 1-2 Tanto las Guías K/DOQI como las K-DIGO todavía no recomiendan ningún tratamiento en estadios 1-2 de la ERC. Sin embargo, si queremos ser coherentes con los datos obtenidos de varios estudios, podríamos poner en marcha mecanismos, si no de tratamiento, al menos de prevención. 11

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Dieta Es conocido que pacientes con discreta pérdida de la función renal ya presentan retención de fósforo, con descensos no detectables del calcio total y aumento de PTH si son sometidos a una sobrecarga de fósforo, por lo que comenzar con una discreta restricción del mismo parece adecuado. Por otro lado, el paciente estará más receptivo a someterse a una dieta cuando se le acaba de diagnosticar una enfermedad renal que cuando el diagnóstico se ha realizado tiempo atrás y nadie le hubiera hablado de dieta. La dieta podría comenzarse con una ingesta de 1 g de proteínas/peso corporal ideal/día; esto condicionaría dos beneficios: por un lado una disminución en el aporte de fósforo y, por otro, una disminución de los efectos perjudiciales de la hiperfiltración glomerular44,49 (2D).

25(OH)D3 (calcidiol) Los niveles adecuados de 25(OH)D 3 son especialmente importantes, ya que serán el sustrato para la producción de 1-25(OH)2 D3, además de que su déficit agrava el HPT2. En estos estadios, el déficit de 25(OH)D3 puede ser la única causa de HPT2, y por tanto, parece aconsejable su determinación (2C), así como iniciar su suplementación (2C) y con ello asegurar los efectos pleiotrópicos de la vitamina D más allá del control del HPT2. Es bien conocido que el VDR es ubicuo y se expresa en muchos tejidos además de los clásicos. Se sugiere también la medición de los niveles de calcidiol en pacientes con ERC a partir del estadio 3, incluyendo los pacientes en diálisis (2C). La repetición de su medición estará en función de los valores basales y las intervenciones terapéuticas que se decidan. La deficiencia o insuficiencia de vitamina D se debería reponer siguiendo las estrategias recomendadas en la población general (2C). Las dosis precisas no están bien definidas (los ensayos clínicos en población general han usado generalmente dosis de 300 a 800 U/día), considerándose un máximo de 2.000 U/día (aproximadamente 60.000 unidades/mes)50,51, aunque una reciente revisión concluyó que la máxima dosis para adultos (sin ERC) podría ser incluso de hasta 10.000 U/día52. El comité para la revisión de los valores dietéticos de referencia para calcio y vitamina D del Institute of Medicine de EE.UU. considera la dosis diaria segura hasta 4.000 U/día31. En España no disponemos de farmacopea para vitamina D2 (ergocalciferol) excepto en preparados multivitamínicos. Por otra parte, disponemos de vitamina D3 en forma de gotas (en 12

frascos de 10 ml = 20.000 U/frasco = 2.000 U/ml = 30 gotas) o varios preparados que contienen 200-800 U de vitamina D3 + diversas cantidades de calcio. Se recomienda ser prudente con el uso de estas asociaciones, especialmente en pacientes con calcificaciones vasculares o riesgo de padecerlas. Otra posibilidad más cómoda es el empleo de calcifediol (o calcidiol) (ampollas de 266 µg = 16.000 U). La administración de calcifediol con periodicidad quincenal o mensual, con controles de los niveles de calcidiol, es una alternativa cómoda para adecuar los aportes nutricionales en los pacientes con ERC, pero debe acompañarse también de controles ocasionales de calcio y fósforo plasmáticos.

Calcio En cuanto al aporte de calcio, es imprescindible un aporte suficiente para reducir la estimulación de la PTH. Una cantidad entre 15 y 20 mg/kg/día en la dieta sería suficiente para asegurar la cobertura de necesidades de dicho elemento. La cantidad recomendada diaria en la población general varía según edad y sexo entre 1.000 y 1.300 mg/día, considerándose como límite máximo total tolerable 2.000 mg/día (2B). No es conocido si estas cantidades deberían limitarse en pacientes con calcificaciones vasculares.

Bifosfonatos Hoy día existen muy pocos datos en este tipo de pacientes, lo cual podríamos considerar paradójico, si además consideramos que los pacientes con ERC presentan un mayor riesgo de fracturas no vertebrales que la población general. En los diferentes estudios realizados en población general, se han incluido pacientes con deterioro de función renal, habiéndose observado mejoría de DMO y disminución del riesgo de fracturas, independientemente de la función renal. Asimismo, en los pocos estudios publicados de pacientes en diálisis también se ha observado mejoría de DMO, sobre todo cuando los pacientes presentaban PTH elevada53. Se desconoce si la acumulación en el hueso se incrementa con el deterioro de la función renal. Habría que considerar que en estos pacientes, la acumulación podría provocar una disminución del recambio óseo con dificultad en la reparación de microfracturas y deterioro de la calidad ósea, aunque esto no se ha demostrado, pues hay pocos datos de biopsia ósea y además son contradictorios. En pacientes con estadios 1-2 con osteoporosis y/o alto riesgo de fractura, según los criterios de la OMS, se recomienda Nefrologia 2011;31(Suppl 1):3-32

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el mismo tratamiento que en la población normal, al igual que se sugiere que en pacientes en estadio 3 con PTH normal, osteoporosis y/o alto riesgo de fractura (1A). En pacientes con estadios 4-5D con disminución significativa de DMO y/o fracturas de estrés, se sugiere investigación adicional con biopsia antes de usar agentes antirresortivos (NG). Podríamos resumir en que, en los pacientes con ERC avanzada o en diálisis, los bifosfonatos sólo estarían indicados ante la presencia de osteoporosis y un indudable alto recambio óseo (siendo probablemente aconsejable una biopsia ósea previa) (NG). Hay que sopesar con cuidado la indicación de bifosfonatos en pacientes con sospecha de enfermedad ósea adinámica, siendo en este caso mandatoria la biopsia ósea. Si bien se han descrito muy pocos efectos negativos sobre el riñón, con la administración intravenosa es importante mantener e incluso alargar el tiempo de infusión para evitar efectos secundarios (NG). La administración oral no parece alterar la función renal54 (2B).

Tabla 8. Alternativas terapéuticas Estadio 3 Dieta baja proteínas (0,9 g/kg peso/día) 25-D3 si requiere

32.000 U/mes

Metabolitos D

Calcitriol 0.25 µg/48 h Alfacalcidol 0,25 µg/24 h

AsRVD

Paricalcitol 1 µg/48 h

si ya se había adecuado a la dieta desde los estadios anteriores (2D). Algunos autores sólo limitan productos con contenido desproporcionado en fósforo respecto al contenido proteico (abuso de lácteos, sodas, productos preparados) pues muchos pacientes pierden apetito hacia las proteínas, a medida que avanza la enfermedad renal, de un modo espontáneo.

25(OH)D3 (calcidiol) Mención especial merece la osteonecrosis de mandíbula que se ha relacionado en los últimos años con el tratamiento con bifosfonatos, si bien su incidencia es muy baja. Esta lesión se define como la presencia de una o varias lesiones ulceradas con exposición ósea en el maxilar superior y/o la mandíbula de más de 8 semanas de evolución. Es excepcional que se presente con los bifosfonatos orales. Los factores de riesgo incluyen la administración de bifosfonatos intravenosos durante un largo período de tiempo, neoplasias, quimioterapia, radioterapia, altas dosis de esteroides, abuso de alcohol y/o tabaco y, sobre todo, factores locales como patología periodontal, extracción dental y cirugía maxilofacial. En los pacientes con ERC, aunque hasta el momento actual no se ha descrito ningún caso de osteonecrosis, es importante considerar su prevención.

Los valores de 25(OH)D3 se seguirán vigilando, para asegurarse de que sean normales (2C).

Captores de fósforo Con este grado de función renal y la dieta no es difícil mantener una fosfatemia normal. Si no fuera así, se puede comenzar con captores de fósforo de contenido cálcico con las comidas, aunque se deberían usar con prudencia en pacientes con calcificaciones vasculares. El acetato cálcico posee un poder captor similar al carbonato cálcico, pero con una menor sobrecarga de calcio, por lo que tendría ciertas ventajas, además de su mayor efecto en distintos rangos de pH (2C). El carbonato de calcio es, por otra parte, el más barato de los captores.

Estadio 3 (tabla 8) Durante este período se observa el ascenso claro de los valores de PTH que comienzan a dibujar un incremento exponencial.

En estos momentos ya tienen indicación también el carbonato de lantano y el carbonato de sevelamer antes de la diálisis (aunque la ficha técnica especifica valores de fosfato >1,78 mmol/l [5,5 mg/dl]).

Las recomendaciones cambian respecto a las anteriores etapas. Metabolitos activos y análogos de la vitamina D Dieta La restricción proteica será discretamente más severa (0,9 g/kg de peso/día), con el fin de evitar el aporte de fósforo y la hiperfiltración. El paciente tolerará fácilmente el cambio, Nefrologia 2011;31(Suppl 1):3-32

Como se ha mencionado anteriormente, si la PTH aumenta de forma progresiva por encima de los valores normales a pesar de la corrección de factores modificables (hiperfosfatemia, hipocalcemia, déficit de vitamina D), el tratamiento con 13

J.V. Torregrosa et al. Guías S.E.N.

metabolitos activos de la vitamina D o activadores selectivos del receptor de la vitamina D (AsRVD) podría estar indicado (2C). Dosis bajas de metabolitos activos no suelen provocan hipercalcemia ni hiperfosfatemia y han mostrado, en estudios experimentales, que podrían incluso disminuir la progresión de la ERC54. Por otra parte, el calcitriol controla su propio metabolismo, y evita que se pierdan sus receptores (VDR), por lo que la respuesta de la glándula paratiroides a calcitriol se mantiene intacta. También mantiene la densidad del receptor megalina localizado en las células tubulares renales. Asimismo, también mantiene el número de receptores de Ca (CaR) de la glándula paratiroides. Tanto el uso de calcitriol como de alfacalcidol se ha asociado, en estudios observacionales, con una mejor supervivencia de pacientes con ERC prediálisis55-57. La dosis recomendada inicial de calcitriol es de 0,25 µg cada 48 horas y la de alfacalcidol de 0,25 µg cada 24 horas58. Estas dosis deben ajustarse con controles bioquímicos periódicos.

tadio es de 1 µg cada 24/48 horas o 2 µg tres veces por semana. Esta dosis debería ajustarse con controles bioquímicos periódicos.

Bifosfonatos En pacientes con filtrado glomerular inferior a 30 ml/min/1,72 m2, en caso de utilizarlos, es aconsejable reducir la dosis a la mitad de la recomendada para pacientes con función renal normal53 (NG).

Estadio 4 (tabla 9) En esta fase la elevación del valor de PTH es más severa y más rápida, por lo que se debe ser más estricto en dieta y tratamiento.

Dieta La restricción proteica será discretamente más severa (0,8 g/kg de peso/día). Una ingesta proteica superior a 0,8 mg/kg/día asegura una nutrición adecuada (2D).

25(OH)D3 (calcidiol) Activadores selectivos del receptor de vitamina D (AsRVD) En nuestro país sólo se encuentra comercializado el paricalcitol. Se trata de la 19-nor-vitamina D2 que posee diferentes afinidades sobre el VDR, presentando mayor afinidad en las células paratiroideas respecto a osteoblastos, células de pared intestinal y células musculares lisas vasculares. Por ello parece ser menos hipercalcemiante e hiperfosforemiante que calcitriol, como se ha demostrado en diferentes estudios publicados. Su uso se ha asociado no sólo con el control del HPT2 sino también con otros efectos pleiotrópicos de la vitamina D, como la disminución de la proteinuria en orina de 24 horas en pacientes diabéticos, probablemente asociado a su efecto antirrenina, aunque los resultados de estos estudios son todavía preliminares. Por otro lado, parece ejercer, por mecanismos no aclarados, un efecto positivo sobre la supervivencia de los pacientes en diálisis59,60. En estudios experimentales, paricalcitol provoca menos calcificaciones vasculares comparado con dosis equipotentes de calcitriol61. La dosis recomendada de paricalcitol en este es14

Los valores de 25(OH)D3 se seguirán vigilando, para asegurarse de que sean normales (2C).

Captores de fósforo Con este grado de función renal, comienza a ser algo difícil mantener una fosfatemia normal a pesar de la dieta; si no fuera así se puede utilizar una mayor dosis de captores con las

Tabla 9. Alternativas terapéuticas Estadio 4-5 Dieta baja proteínas (0,9 g/kg peso/día) 25-D3 si requiere

32.000 U/mes

Captores

Cálcicos (