!

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! Recomendaciones!Subguía! Leucemia!Mieloide!Crónica!!

! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !

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[Inserte!aquí!el!título!del!capítulo]!

Pregunta!3!!¿Cuál&es&el&tratamiento&de&elección&en&primera&línea&en& pacientes)con)LMC)en)fase)crónica?! !

3.1!Redacción!de!pregunta!clínica!con!estructura!PICO! ! Población

Exposición/ Intervención

Comparación

Interferon!+! citarabina! Población!adulta!con! diagnóstico!confirmado! de!LMC!en!fase!crónica!

Dasatinib!

Imatinib!400!mg!

Nilotinib!

Desenlaces

Tasas!de!Respuesta!citogenética!completa! Tasa!de!respuesta!molecular!mayor! Supervivencia!!global! Supervivencia!libre!de!evento! Toxicidad! !

Imatinib!800!mg!

! !

3.2!Introducción!o!breve!justificación!de!la!pregunta! El!tratamiento!de!la!Leucemia!Mieloide!Crónica!cambió!radicalmente!desde!la!introducción!a!principios!del!siglo!XXI!de! los!inhibidores!de!tirosin!kinasa!en!el!armamentario!terapeútico.!Desde!la!publicación!del!estudio!Fase!I!de!Imatinib!en! pacientes! resistentes! o! intolerantes! a! Interferon! se! hizo! evidente! que! esta! nueva! generación! de! medicamentos! que! funcionan!mediante!la!inhibición!competitiva!en!el!sitio!de!unión!a!ATP!de!la!enzima!tirosin!kinasa,!logran!un!excelente! control! de! la! enfermedad! con! buena! tolerancia,! aún! en! pacientes! en! fases! avanzadas.! (1,2).! ! La! introducción! de! los! inhibidores!de!tirosin!kinasa!cambió!la!historia!del!tratamiento!de!la!Leucemia!Mieloide!Crónica;!en!comparación!con!el! tratamiento! estándar! hasta! ese! momento,! el! Imatinib! logra! tasas! significativamente! superiores! de! respuesta! hematológica! y! citogenética,! además! de! disminuir! la! tasa! de! progresión! a! fase! acelerada! o! crisis! blástica.! (3).! Desde! entonces!los!inhibidores!de!tirosin!kinasa!son!el!estándar!de!tratamiento!en!pacientes!con!LMC.!! ! La!aparición!de!ITKs!de!segunda!generación!ampliaron!las!posibilidades!de!tratamientos!para!estos!pacientes,!al!menos! tres!estudios!fase!3!han!comparado!la!efectividad!de!estos!en!comparación!con!el!Imatinib!en!LMC!en!fase!crónica!en! primera! línea,! demostrando! que! los! medicamentos! de! segunda! generación! son! igualmente! eficientes! y! seguros! en! el! manejo!de!primera!línea.!(4[6).! ! ! Referencias! 1.!Druker,!B.!et!al.!Efficacy!and!safety!of!Specific!Inhibitor!of!the!BCR[ABL!tyrosine!kinase!in!Chronic!Myeloid!Leukemia.! N!Eng!J!Med!2001;!344:!1031[1037! 2.!Kantarjian,!K.!et!al.!Hematologic!and!cytogenetic!responses!to!Imatinib!Mesylate!in!Chronic!Myelogenous!Leukemia.!N! Eng!M!Med!2002;!346:!645[652! 3.! O’Brien,! S.! et! al.! Imatinib! Compared! with! Interferon! and! Low[Dose! Cytarabine! for! Newly! Diagnosed! Chronic[Phase! Chronic!Myeloid!Leukemia.!N.!Engl!J!Med!2003;!348:!994[1004! 4.!Hagop!M.!Kantarjian,!et!al.!Dasatinib!or!imatinib!in!newly!diagnosed!chronic[phase!chronic!myeloid!leukemia:!2[year! follow[up!from!a!randomized!phase!3!trial!(DASISION).!Blood.!2012;119(5):1123[1129! 5.! RA! Larson,! et! al.! Nilotinib! vs! imatinib! in! patients! with! newly! diagnosed! Philadelphia! chromosome[positive! chronic! myeloid!leukemia!in!chronic!phase:!ENESTnd!3[year!follow[up.!Leukemia!(2012)!26,!2197–2203.! 6.!Rosti,!G.!et.!al.!Nilotinib!for!the!frontline!treatment!of!Ph+!chronic!myeloid!leukemia.!Blood.!2009;114:!4933[4938! ! 2!|!Instituto!Nacional!de!Cancerología!

Guía!de!práctica!clínica!para!Leucemias!linfoide!y!mieloide!y!Linfoma!No!Hodgkin!|!2014!Guía!No.XXX

!

!

3.3!Resumen!de!la!evidencia! !

Calidad&de&la&evidencia& Para! responder! esta! pregunta! fueron! seleccionados! 12! estudios,! de! los! cuales! dos! son! ensayos! clínicos! aleatorizados! (ECA)! de! alta! calidad! (1,2),! siete! son! ECA! de! calidad! aceptable!(3–9),! y! tres! son! ensayos! clínicos! calidad! no! aceptable! (10–12).!! ! En!todos!los!estudios!se!abordó!una!pregunta!de!investigación!clara,!los!desenlaces!fueron!medidos!de!forma!objetiva!y! los!análisis!de!eficacia!fueron!realizados!por!intención!a!tratar.!En!los!dos!ECA!de!alta!calidad!no!hubo!enmascaramiento! en!la!asignación!del!tratamiento.!Con!respecto!a!los!ECA!de!calidad!aceptable,!en!seis!de!ellos!no!se!reporta!la!utilización! de! un! método! para! el! ocultamiento! de! la! asignación! de! la! intervención! (4–9);! cuatro! ECA! fueron! de! etiqueta! abierta! (3,6,8,9)!y!en!tres!no!se!reporta!si!hubo!enmascaramiento!en!la!asignación!del!tratamiento!(4,5,7);!en!tres!estudios!se! observaron!diferencias!entre!los!grupos!de!intervención!en!las!características!basales!de!los!pacientes!(3,4,9);!en!un!ECA! no! es! claro! si! la! única! diferencia! entre! los! grupos! es! el! tratamiento! de! intervención! (6);! en! un! estudio! no! reportan! claramente! el! porcentaje! de! pérdidas! de! seguimiento! (7)! y! en! otro! ensayo! clínico! hubo! una! pérdida! al! seguimiento! mayor! al! 10%! que! no! fue! balanceada! entre! los! brazos! del! estudio! (3).! Los! tres! estudios! de! calidad! no! aceptable! corresponden!a!ensayos!fase!II!sin!grupo!control!(10–12).!! !

Interferón0α& Kühr!et!al,!utilizaron!como!comparador!interferón!alfa!más!hidroxiurea!en!su!estudio,!el!cual!incluyó!111!pacientes;!los! porcentajes!de!respuesta!hematológica!completa!y!citogenética!completa!en!este!brazo!de!intervención!fueron!mayores! que!en!el!brazo!de!interferón!más!citarabina,!sin!embargo,!el!perfil!de!eventos!adversos!fue!peor!en!los!pacientes!que! recibieron!hidroxiurea;!la!supervivencia!global!a!cuatro!años!fue!similar!en!los!grupos!de!intervención!(4).!!!!! ! Guilhot!et!al,!compararon!la!terapia!de!interferón!alfa!más!citarabina!con!el!uso!de!interferón!en!721!pacientes!con!LMC! en! fase! crónica,! encontrando! porcentajes! de! respuesta! hematológica! completa! y! citogenética! completa! significativamente!más!altos!en!la!terapia!combinada!que!cuando!solo!se!usa!IFN[α,!la!supervivencia!global!también!fue! significativamente!mejor!en!los!pacientes!que!recibieron!citarabina!adicional;!no!obstante,!los!eventos!adversos!son!más! frecuentes!en!este!grupo!de!pacientes!(5).!! Los!estudios!fase!II!que!evalúan!el!uso!de!interferón!más!citarabina!oral!informan!respuesta!citogenética!completa!de! 2.53%!a!las!24!semanas!de!terapia!(11)!y!del!10%!a!los!12!meses!(10).!Malosiel!et!al,!reportaron!supervivencia!global!a! los!tres!años!de!79%!y!libre!de!progresión!de!72%;!el!evento!adverso!no!hematológico!grado!3[4!más!frecuente!fue! fatiga!(11).!Rosti!et!al,!reportaron!frecuencia!de!toxicidad!de!grado!3[4!de!0,52!por!paciente!por!año!(10).!Los!dos! estudios!incluyeron!menos!de!100!pacientes.!!! !

Imatinib&400mg& La!terapia!de!interferón!alfa!(INF[α)!más!citarabina!fue!comparada!con!diferentes!terapias!(imatinib!400!mg,!interferón! más!hidroxiurea,!interferón!solo)!en!tres!ensayos!clínicos!aleatorizados!de!calidad!aceptable!(3–5).!Adicionalmente!se! encontraron!dos!ensayos!clínicos!fase!II!(calidad!no!aceptable)!que!evalúan!el!uso!de!citarabina!oral.!!! ! O’Brien! et! al,! compararon! el! uso! de! INF[α! más! citarabina! versus! imatinib! 400! mg! en! 1106! pacientes,! permitiendo! el! cambio!de!grupo!de!intervención!inicial.!A!los!12!meses!de!tratamiento!14.3%!pacientes!del!grupo!de!imatinib!y!89.2%! del!grupo!de!terapia!combinada!descontinuaron!el!tratamiento!inicial!o!cambiaron!al!grupo!alterno,!la!razón!más!común! para! el! cambio! de! intervención! en! los! pacientes! que! recibieron! interferón! más! citarabina! fue! la! intolerancia! al! Ministerio!de!Salud!y!Protección!Social!L!Colciencias!|!3

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[Inserte!aquí!el!título!del!capítulo]!

tratamiento.!El!porcentaje!de!pacientes!que!alcanzaron!la!respuesta!citogenética!completa!(RCC)!fue!significativamente! mayor!en!el!grupo!de!imatinib!que!en!el!de!INF[α!más!citarabina!(3);!así!mismo,!la!respuesta!molecular!(reducción!en! transcriptores! de! BCR[ABL! en! al! menos! 3[log)! evaluada! en! 370! pacientes! de! los! 455! que! lograron! la! RCC,! fue! significativamente!más!alta!en!el!grupo!de!imatinib!que!en!el!de!terapia!combinada!a!los!6!y!12!meses!(13).!!! ! Después!de!60!meses!de!seguimiento,!69%!de!los!pacientes!del!grupo!de!imatinib!y!3%!del!grupo!de!terapia!combinada! continuaron!con!el!tratamiento!inicial.!Dado!el!bajo!número!de!pacientes!en!el!grupo!de!INF[α!más!citarabina,!para!este! seguimiento!de!5!años!los!autores!solo!reportaron!los!resultados!de!382!pacientes!que!recibieron!como!terapia!inicial! imatinib!400!mg/d,!encontrando!un!porcentaje!de!respuesta!hematológica!completa!de!98%!y!de!respuesta!citogenética! mayor!de!92%!(14).!! ! La!supervivencia!libre!de!progresión!a!los!18!meses!fue!similar!en!los!dos!brazos!de!intervención!(3).!La!supervivencia! libre!de!evento!a!los!60!meses!en!los!pacientes!tratados!con!imatinib!fue!de!83%,!el!riesgo!estimado!de!progresión!fue! significativamente!más!alto!en!los!pacientes!clasificados!como!alto!riesgo!de!acuerdo!a!la!escala!Sokal!(14).! ! Los!eventos!adversos!grado!3!y!4!fueron!poco!frecuentes!en!los!pacientes!que!recibieron!imatinib;!en!el!grupo!de!terapia! combinada! 24,4%! de! los! pacientes! presentaron! fatiga,! 12,8%! depresión! y! 8,3%! dolor! muscular! (grados! 3[4)! (3).! La! neutropenia!fue!el!evento!hematológico!grado!3[4!más!frecuente!en!ambos!grupos!(3,14).!! ! Hahn!et!al,!midieron!la!calidad!de!vida!en!este!mismo!grupo!de!pacientes!utilizando!la!escala!Functional!Assessment!of! Cancer!Therapy–Biologic!Response!Modifiers!(FACT[BRM),!encontrando!que!en!los!pacientes!con!terapia!combinada!los! puntajes! para! los! diferentes! dominios! de! la! escala! disminuyen! con! respecto! a! la! medición! basal,! lo! cual! indica! empeoramiento! clínicamente! relevante! en! la! calidad! de! vida,! mientras! que! en! los! pacientes! tratados! con! imatinib! los! puntajes! aumentan,! lo! cual! indica! mejoramiento! clínicamente! relevante! de! la! calidad! de! vida,! la! diferencia! entre! las! intervenciones!fue!estadísticamente!significativa!(15).!!! !

Imatinib&800&mg En!tres!estudios!fase!III!de!calidad!aceptable!se!evaluó!la!eficacia!y!seguridad!de!imatinib!800!mg/día.!! ! Cortés!et#al,!lo!compararon!con!imatinib!400!mg/d!en!476!pacientes,!observando!respuesta!citogenética!completa!(RCC)! y! respuesta! molecular! mayor! (RMM)! superiores! en! el! grupo! de! imatinib! 800! mg/d! a! los! seis! y! doce! meses,! siendo! estadísticamente!significativas!solo!a!los!seis!meses!(6).!Hehlmann!et#al,!compararon!imatinib!800!mg,!imatinib!400!mg! más! interferón[α! (IFN[α),! e! imatinib! 400! mg! en! 1012! pacientes,! encontrando! incidencias! acumuladas! de! RCC! y! RMM! más!altas!en!el!grupo!de!imatinib!800!mg/d!a!los!6,!9,!12,!18!y!24!meses!(no!reportan!valores!de!p)!(7).!! ! Thielen!et#al,!evaluaron!imatinib!800!mg!comparado!con!la!misma!dosis!más!citarabina!en!109!pacientes,!y!reportaron! RCC! mayor! en! el! grupo! de! terapia! combinada,! pero! con! un! porcentaje! de! RMM! menor,! resultados! sin! significancia! estadística! (8).! A! pesar! de! que! los! tres! estudios! evaluaron! supervivencia! global! y! libre! de! progresión! en! diferentes! periodos!de!tiempo,!no!se!encontraron!diferencias!entre!los!grupos!de!intervención!en!ninguno!de!estos!desenlaces.!Con! respecto!a!los!eventos!adversos!grados!3[4,!se!observaron!frecuencias!más!altas!en!el!grupo!de!imatinib!800!mg!cuando! se!compara!con!dosis!de!400!mg/d!(6,7),!siendo!más!frecuente!entre!los!eventos!no!hematológicos!el!rash!en!el!estudio! de!Cortés!et#al,!y!los!eventos!gastrointestinales!en!el!estudio!de!Hehlmann!et#al;!cuando!se!usan!dosis!de!800!mg/d!con! IFN[α!adicional,!hay!mayor!proporción!de!pacientes!con!eventos!adversos!en!este!grupo!de!intervención!que!en!el!grupo! de!solo!imatinib!800!mg!(8).!!!!!! ! ! 4!|!Instituto!Nacional!de!Cancerología!

Guía!de!práctica!clínica!para!Leucemias!linfoide!y!mieloide!y!Linfoma!No!Hodgkin!|!2014!Guía!No.XXX

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En!el!estudio!fase!II!de!Castagnetti!et#al,!se!administró!imatinib!800!mg/día!a!78!pacientes!con!alto!riesgo!de!acuerdo!a! la!escala!Sokal,!y!se!encontró!RCC!a!los!6!meses!de!81%!y!a!los!12!meses!de!88%,!y!RMM!de!69%!a!los!12!meses.!En!este! estudio!no!hubo!grupo!de!comparación!(12).!

Dasatinib& La! eficacia! y! seguridad! del! dasatinib! 100! mg! fue! evaluada! en! dos! ensayos! clínicos! aleatorizados,! uno! de! alta! calidad! (1,16),! y! otro! de! calidad! aceptable! (9).! Los! resultados! de! estos! estudios! muestran! que! con! el! dasatinib! se! obtienen! respuestas!citogenética!completa!y!molecular!mayor!estadísticamente!más!altas!que!con!el!imatinib!400!mg/d!a!los!12! meses! de! tratamiento.! Así! mismo,! en! el! reporte! de! Kartajian! et# al,! luego! de! 24! meses! de! seguimiento! se! observa! diferencia!significativa!a!favor!del!dasatinib!en!estos!dos!desenlaces!(16).!La!supervivencia!global!y!libre!de!progresión! evaluada! al! año! y! dos! años! es! similar! en! los! dos! grupos! de! intervención! (1,16),! así! como! después! de! tres! años! de! seguimiento! (9).! En! los! dos! estudios! se! observa! que! el! perfil! de! eventos! adversos! es! similar! en! los! dos! grupos! de! intervención,! siendo! la! trombocitopenia! el! evento! hematológico! grado! 3[4! más! frecuente! la! cual! se! observa! en! mayor! número!de!pacientes!del!grupo!de!dasatinib!que!del!grupo!de!imatinib!(1,9).!!!!

Nilotinib&& Saglio!et#al,! compararon!la!eficacia!y!seguridad!de!nilotinib!en!dosis!de!300!mg/d!y!400!mg/d!con!imatinib!400!mg/d,! como!tratamiento!de!primera!línea!en!846!pacientes!con!LMC!en!fase!crónica.!En!este!ensayo!clínico!aleatorizado!de!alta! calidad! se! observaron! porcentajes! más! altos! de! respuesta! citogenética! completa! y! molecular! mayor! en! los! grupos! de! nilotinib! que! en! el! grupo! de! imatinib,! resultados! estadísticamente! significativos! después! de! 12! meses! de! tratamiento! (2);!en!la!evaluación!de!la!RMM!a!los!36!meses!también!se!encontró!diferencia!estadísticamente!significativa!a!favor!de! la!terapia!con!nilotinib!(17).!En!el!análisis!en!el!subgrupo!de!pacientes!de!alto!riesgo!de!acuerdo!a!la!escala!Sokal,!las! RCC!y!RMM!fueron!superiores!en!los!grupos!de!nilotinib.!La!supervivencia!libre!de!progresión!a!los!36!meses!fue!mayor! en! los! grupos! de! nilotinib,! siendo! estadísticamente! significativa! esta! diferencia! entre! el! grupo! nilotinib! 400! mg/d! e! imatinib!400!mg/d;!la!supervivencia!global!a!los!36!meses!fue!similar!en!los!tres!grupos!de!intervención,!no!obstante,! cuando!se!especifica!el!análisis!a!la!supervivencia!relacionada!con!LMC!se!observan!porcentajes!estadísticamente!más! altos!en!los!grupos!de!nilotinib!que!en!el!grupo!de!imatinib.!En!cuanto!a!los!eventos!adversos,!las!frecuencias!fueron!más! altas!en!el!grupo!de!nilotinib!400!mg/d!para!la!mayoría!de!eventos,!pero!los!porcentajes!de!eventos!grados!3!y!4!fueron! bajos;!en!los!otros!dos!grupos!los!perfiles!de!toxicidad!fueron!similares!(2,17).! !

3.4!Recomendación!o!recomendaciones!preliminares!basadas!en!la!evidencia! ! Recomendación!o!recomendaciones!preliminares!

Fortaleza! y! dirección! de! la!recomendación!! Los! pacientes! con! diagnóstico! nuevo! de! Leucemia! Mieloide! crónica! deben! recibir! ! tratamiento!de!primera!línea!con!un!inhibidor!de!tirosina!kinasa! ! El!tratamiento!con!imatinib,!dasatinib!o!nilotinib!está!indicado!como!terapia!de!primera! ! línea!sin!que!sea!posible!con!la!evidencia!disponible!recomendar!de!manera!preferencial! uno! de! ellos.! El! uso! de! inhibidores! de! segunda! generación! ha! demostrado! lograr! respuestas! moleculares! más! profundas! y! tempranas! lo! cual! pudiera! beneficiar! especialmente!a!pacientes!de!alto!riesgo.! Debe! considerarse! al! momento! de! la! selección! del! inhibidor! su! perfil! de! toxicidad! en! ! relación!con!las!condiciones!comorbidas!del!paciente.! En!los!pacientes!tratados!con!imatinib!a!una!dosis!de!400!mgs!se!recomienda!realizar!un! ! monitoreo!temprano!y!frecuente!de!la!respuesta!molecular! No!existe!evidencia!de!beneficio!del!tratamiento!con!dosis!iniciales!mayores!de!imatinib!y! ! las!mismas!se!relacionan!con!una!menor!adherencia!por!lo!que!su!uso!no!se!recomienda.! Ministerio!de!Salud!y!Protección!Social!L!Colciencias!|!5

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Guía!de!práctica!clínica!para!Leucemias!linfoide!y!mieloide!y!Linfoma!No!Hodgkin!|!2014!Guía!No.XXX

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Ministerio!de!Salud!y!Protección!Social!L!Colciencias!|!7

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Guía%de%práctica%clínica%para%Leucemias%linfoide%y%mieloide%y%Linfoma%No%Hodgkin%|%2014%Guía%No.XXX

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3.2$Características$de$los$estudios$incluidos$ !! O’Brien! S,! 2003.! Imatinib! Compared! with! Interferon! and! Low