REDUCCIÓN ESTEREOSELECTIVA Universidades de Alcalá, Complutense y S Pablo-CEU Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA

FARMACOS QUIRALES David Sucunza Sáenz 1

TIPOS GENERALES DE REDUCCIONES 1. Hidrogenación •Procesos de gran interés •Hidrogenación en fase heterogénea •Hidrogenación en fase homogénea •Numerosas versiones estereoselectivas

2. Reducción de enlaces C=X

•Reacción de gran importancia en síntesis orgánica •Gran número de reductores aplicables al proceso •Numerosas versiones estereoselectivas

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2

2

Hidrogenación Catalítica

H2 Catalizador metálico soluble

Catálisis Homogénea

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H2 Catalizador metálico insoluble

Catálisis Heterogénea

3

Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea

16 e-

14 e18 e16

e-

16 e-

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4

Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea

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5

Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea

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6

Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea

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7

Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea

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8

Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea

L-DOPA

Ph P Pr OMe

PAMP 60%ee

Ph

PPMP 28%ee

P

P Me

Pr

Pr OMe

Ph

Ph

P

P

DIPAMP 95%ee

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CH2 OMe

9

H2C

OMe

CAMP 85%ee

Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea

Acc. Chem. Res., 2004, 37, pp 633–644, Chem. Commun., 2009, 7447-64

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Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea

R. Noyori

Commercial synthesis of Menthol (Tasakago, 1983)

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Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea Commercial synthesis of Menthol (Tasakago, 1983)

Mechanism

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Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea

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Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea

R. Noyori

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Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea Crabtree’s catalyst

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Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea Ligandos quirales basados en Fosfinas Quirales (1970-1980)

Acc. Chem. Res., 2007, 40, pp 1278–90

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Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea Ligandos quirales basados en Fosfinas Quirales (1980.....)

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Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea Ligandos quirales biarílicos atropoisoméricos

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Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea Ligandos quirales basados en P asimétrico

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Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea

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Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Homogénea Ligandos quirales basados en fosfinitos, fosfonitos y fosfitos

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Hidrogenación Estereoselectiva: Aminoácidos

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Hidrogenación Estereoselectiva: enamidas

Chem. Rev. 2011, 111, 1713–1760

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Hidrogenación Estereoselectiva: enoléteres

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Hidrogenación Estereoselectiva: ácidos y esteres

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Hidrogenación Estereoselectiva: olefinas

Hidrogenación Estereoselectiva: cetonas funcionalizadas

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Hidrogenación Estereoselectiva: cetonas funcionalizadas

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Hidrogenación Estereoselectiva: cetonas funcionalizadas

(R)(R)-dtbm-segphos

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Hidrogenación Estereoselectiva: cetonas funcionalizadas

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Hidrogenación Estereoselectiva: cetonas

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Hidrogenación Estereoselectiva: iminas

Chem. Rev. 2011, 111, 1713–1760

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Hidrogenación Estereoselectiva: Catálisis Heterogénea

JACS 2005, 127, 7694-7695

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Hidrogenación por transferencia de hidrógeno

-No se utiliza H2 -Condiciones suaves de reacción para cetonas e iminas

Asymmetric transfer hydrogenation: Chem. Soc. Rev., 2006, 35, 226–236, 237-248

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Hidrogenación por transferencia de hidrógeno

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Hidrogenación por transferencia de hidrógeno

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35

Hidrogenación por transferencia de hidrógeno

Eur. J. Org. Chem. 1999, 2315

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Hidrogenación por transferencia de hidrógeno

Agua como disolvente

Green Chem., 2007, 9, 23-25

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Reducción de enlaces C=X Dadores de hidruro: Borohidruro de sodio Hidruro de litio y aluminio

X

NaBH4/LiAlH4

H

H

XH

Tansferencia de los hidruros: 1º> >2º> >3º> >4º

-

Reducciones Estereoselectivas

Dadores de hidruro modificados

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Reducción Estereoselectiva de enlaces C=X Dadores de hidruro modificados: Derivados de aluminio Primer ejemplo: DARVON (Cohen, 1980)

JOC 1980, 45, 582

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Reducción Estereoselectiva de enlaces C=X Dadores de hidruro modificados: Derivados de aluminio

BINAL-H

Chem. Rev. 2005, 105, 857-97

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Reducción Estereoselectiva de enlaces C=X Dadores de hidruro modificados: Boranos quirales

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Reducción Estereoselectiva de enlaces C=X Dadores de hidruro modificados: Boranos quirales

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Reducción Estereoselectiva de enlaces C=X Dadores de hidruro modificados: Boranos quirales

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Reducción Estereoselectiva de enlaces C=X Dadores de hidruro modificados: Corey-Bakshi-Shibata Reducción (CBS) // Corey-Itsuno

CBS reagent

Reviews: Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986-2012, Tetrahedron 2006, 62, 7621-43

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Reducción Estereoselectiva de enlaces C=X Mechanism of CBS Reduction

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Reducción Estereoselectiva de enlaces C=X CBS Reduction: Examples

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Reducción Estereoselectiva de enlaces C=X Cetirizina: Antihistamínico (Corey, 1996) Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4837-40

CBS Reduction: Examples

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Reducción Estereoselectiva de enlaces C=X Otros métodos: Catálisis con bases de Lewis quirales

Chem. Commun., 2007, 2977-79

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Reducción Estereoselectiva de enlaces C=X Otros métodos: Catálisis con bases de Lewis quirales

Org. Lett. 2004, 6, 2253

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Reducción Estereoselectiva de enlaces C=X Otros métodos: ¿Cómo lo hace la vida?

Review: Org. Biomol. Chem., 2007, 5, 3407-17

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Reducción Estereoselectiva de enlaces C=X Otros métodos: Ácidos de BrØnsted quirales

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Reducción Estereoselectiva de enlaces C=X Otros métodos: Ácidos de BrØnsted quirales

J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8741 REDUCCIÓN ESTEREOSELECTIVA 52