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REGISTRO DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL

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˜ ESPANA

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k ES 2 008 735 kN´umero de solicitud: 8702574 kInt. Cl. : A61K 7/075

11 N.◦ de publicaci´ on:

PATENTE DE INVENCION

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22 Fecha de presentaci´ on: 07.09.87

A6

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73 Titular/es: L’Oreal

14, Rue Royale F-75008 Paris, FR

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30 Prioridad: 08.09.86 LU 86574

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72 Inventor/es: Grollier, Jean Francois

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74 Agente: Elzaburu M´ arquez, Alberto

45 Fecha de anuncio de la concesi´ on: 01.08.89

45 Fecha de publicaci´ on del folleto de patente:

01.08.89

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54 T´ıtulo: Procedimiento de preparaci´ on de una composici´ on para inducir y estimular el

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crecimiento de los cabellos y frenar su ca´ıda.

57 Resumen:

Procedimiento de preparaci´on de una composici´on para inducir y estimular el crecimiento de los cabellos y frenar su ca´ıda, en el que se introducen, en un medio cosm´etico o farmac´eutico, un ´ester nicot´ınico y un derivado de pirimidina de f´ ormula:

en donde R1 es -NR3 R4 , pudiendo elegirse R3 y R4 entre hidr´ ogeno y radicales org´anicos y pudiendo formar tambi´en un heterociclo con el ´atomo de nitr´ ogeno, y R2 es hidr´ogeno o un radical org´anico, a cuyo fin se introducen el derivado de pirimidina y el ´ester nicot´ınico en disolvente con agitaci´ojn y, manteniendo la agitaci´on, se aporta a la soluci´ on obtenida la cantidad necesaria de agua o, si la fase acuosa est´a espesada, se prepara primero el gel acuoso y se a˜nade a ´este dicha soluci´on. El invento es´ util para tratar procesos degenerativos de calvicie.

(I)

Venta de fasc´ ıculos: Registro de la Propiedad Industrial. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

2 008 735 DESCRIPCION Procedimiento de preparaci´ on de una composici´ on para inducir y estimular el crecimiento de los cabellos y frenar su ca´ıda. 5

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La invenci´on se refiere a un procedimiento de preparaci´ on de una composici´ on para inducir y estimular el crecimiento de los cabellos y disminuir su ca´ıda, a base de ´esteres nicot´ınicos y de derivados de pirimidina. El hombre posee un caudal de 100.000 a 150.000 cabellos y es normal perder cotidianamente de 50 a 100 cabellos. El mantenimiento de este caudal resulta esencial, debido al hecho de que la vida de un cabello est´a sometido a un ciclo llamado ciclo piloso, en el curso del cual el cabello se forma, crece y se cae antes de ser reemplazado por un nuevo elemento que aparece en el mismo fol´ıculo. En el curso de un ciclo piloso se observan sucesivamente tres fases: a saber, la fase an´ agena, la fase cat´agena y la fase tel´ogena. En el curso de la primera fase, llamada an´ agena, el cabello pasa por un periodo de crecimiento activo asociado con una intensa actividad metab´olica al nivel del bulbo.

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La segunda fase, llamada cat´ agena, es transitoria y est´ a marcada por un retardo de las actividades mit´ oticas. En el curso de esta fase, el cabello experimenta una involuci´ on, el fol´ıculo se atrofia y su implantaci´on d´ermica aparece cada vez m´as alta. La fase terminal, llamada tel´ ogena, corresponde a un per´ıodo de reposo del fol´ıculo, y el cabello acaba por caerse, empujado por un cabello an´ ageno naciente. Este proceso de renovaci´on f´ısica permanente experimenta una evoluci´on natural en el curso del envejecimiento, los cabellos se vuelven m´as finos y sus ciclos m´as cortos. La alopecia sobreviene cuando este fen´omeno de renovaci´ on f´ısica se acelera o se perturba, es decir que las fases de crecimiento se acortan, el paso de los cabellos en fase tel´ogena es m´ as precoz y los cabellos se caen en mayor n´ umero. Los ciclos de crecimiento sucesivos desembocan en cabellos cada vez m´as finos y cada vez m´as cortos, transform´andose poco a poco en un plum´ on no pigmentado. Este fen´ omeno puede conducir a la calvicie. El ciclo piloso es tributario de numerosos factores que pueden ocasionar una alopecia m´as o menos pronunciada. Entre estos factores, se pueden citar los factores alimentarios, endocrinos y nerviosos. Se determina la variaci´ on de estas diferentes categor´ıas de cabellos gracias al tricograma. Desde hace muchos a˜ nos, en la industria cosm´etica o farmac´eutica se estudian composiciones que permitan suprimir o reducir el efecto de la alopecia y, especialmente, inducir o estimular el crecimiento de los cabellos o disminuir su ca´ıda. Desde este punto de vista, se han propuesto ya compuestos tales como la amino-6-dihidro-1,2-hidroxi1-imino-2-piperidin-4-pirimidina y sus derivados. Tales compuestos se describen especialmente en la patente US-A-4.139.619. Igualmente, en la patente WO-A-83 02 558 se ha propuesto asociar retinoides a los compuestos antes nombrados.

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Por otra parte, se sabe que las soluciones de los ´esteres nicot´ınicos ejercen una acci´on vasodilatadora y rubefaciente, por aplicaci´on t´ opica sobre la piel. Se ha comprobado, sin embargo, que la vasodilataci´ on sola no es suficiente para estimular el crecimiento de los cabellos, en particular, en las zonas atacadas por la alopecia. Por otra parte, las leyes que rigen el desencadenamiento y el control de los ciclos pilosos sucesivos son complejas y se conoce todav´ıa mal el mecanismo de la estimulaci´on del crecimiento de los cabellos.

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La solicitante ha descubierto ahora que, asociando un ´ester nicot´ınico con un derivado de pirimidina, era posible obtener un efecto de rebrote de los cabellos mucho m´ as r´apidamente que con el derivado de pirimidina solo, no teniendo el ´ester nicot´ınico, por su parte, ninguna acci´ on en cuanto al rebrote de los cabellos. Adem´ as, la asociaci´on permite utilizar cantidades menos elevadas de derivados de pirimidina o 2

2 008 735 una frecuencia menor de aplicaci´ on o ambas cosas.

5

La invenci´on tiene pues, por objeto un procedimiento de preparaci´ on de una composici´ on para inducir y estimular el crecimiento de los cabellos y disminuir su ca´ıda, que comprende introducir, en un medio cosm´etica o farmac´euticamente aceptable, por lo menos un ´ester nicot´ınico y un compuesto que responde a la f´ ormula:

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ogeno, un grupo en la que R1 representa un grupo -NR3 R4 , donde R3 y R4 pueden elegirse entre hidr´ alquilo, que tiene preferentemente de 1 a 4 ´atomos de carbono, alquenilo, alquilarilo o cicloalquilo inferior, ogeno al cual est´ an unidos, pudiendo R3 y R4 pueden igualmente formar un heterociclo con el a´tomo de nitr´ elegirse este heterociclo, entre otros, entre los grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hexahidroazepinilo, heptametilenimina, octametilenimina, morfolina y alquilo inferior-4-piperazidinilo, pudiendo los grupos heteroc´ıclos estar sustituidos en los ´atomos de carbono con uno a tres grupos alquilo inferior, hidroxi o alcoxi; y el grupo R2 se elige entre hidrogeno un grupo alquilo, alquenilo, alquilalcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilarilalquilo, alcoxiarilalquilo, y halogenoarilalquilo inferior, as´ı como las sales de adici´on de a´cidos cosm´etica o farmac´euticamente aceptables, a cuyo fin (1a) se introducen el derivado de pirimidina y el ´ester nicot´ınico en un volumen predeterminado de disolvente, seguido de agitaci´ on, o (1b) se introduce en dicho volumen de disolvente el derivado de pirimidina y se disuelve ´este por agitaci´on, a˜ nadiendo, siempre bajo agitaci´ on, el ´ester nicot´ınico, y (2a) siempre bajo agitaci´ on, se aporta a la soluci´on obtenida en la etapa (1a) o (1b) la cantidad necesaria de agua, o (2b) si la fase acuosa est´a espesada, se prepara primero el gel acuoso, al cual se a˜ nade la soluci´ on obtenida en (1a) o (1b). Los compuestos de f´ ormula (I), m´ as particularmente preferidos, se eligen entre los compuestos en ogeno y R1 representa un grupo -NR3 R4 , en el que R3 y R4 forman un ciclo los que R2 representa hidr´ piperidinilo. El compuesto particularmente preferido es la amino-6-dihidro-1,2-hidroxi-1-imino-2-piperidin-4-pirimidina. El ´ester nicot´ınico es elegido, m´as en particular entre los nicotinatos de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, de N-alquilaminoalquilo, de alquilarilo o de heterociclos sustituidos en los a´tomos de carbono con un grupo alquilo inferior, y elegidos, entre otros, entre los grupos furfurilo y tetrahidrofurfurilo. El compuesto preferido es el nicotinato de metilo. En la definici´on de los compuestos de f´ ormula I o de los ´esteres nicot´ınicos, los grupos alquilo o alcoxi designan preferentemente grupos que tienen de 1 a 4 a´tomos de carbono, los grupos alquileno cuentan preferiblemente con 2 a 5 ´atomos de carbono, el grupo cicloalquilo tiene preferentemente 3 a 6 ´atomos de carbono y arilo designa preferentemente fenilo. Una composici´on particularmente preferida conforme a la invenci´ on est´a constituida por una composici´on que contiene, en un medio cosm´etica o farmac´euticamente aceptable, por lo menos la amino-6dihidro-1,2-hidroxi-1-imino-2-piperidin-4-pirimidina y el nicotinato de metilo. El derivado de pirimidina se utiliza, preferentemente, en las composiciones conformes con la invenci´ on, en una proporci´ on de 0,05 a 6% en peso con relaci´on al peso total de la composici´ on, preferentemente, de 0,1 a 5%y, m´ as en particular, de 0,5 a 2% en peso.

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El ´ester nicot´ınico se utiliza, preferentemente, en proporciones comprendidas entre 0,05 y 1% en peso con relaci´on al peso total de la composici´on, preferentemente entre 0,1 y 0,6%, y, en particular, entre 0,2 y 0,5% en peso. 3

2 008 735

La relaci´on ponderal entre el derivado de pirimidina y el ´ester nicot´ınico est´a comprendida, preferentemente, entre 2:1 y 10:1. 5

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El medio cosm´etica y farmac´euticamente aceptable puede estar constituido por un medio alcoh´ olico o hidroalcoh´ olico, o en tal caso por una emulsi´ on tal como una crema, pudiendo envasarse estas composiciones a presi´on en dispositivos de aerosol. En particular se pueden utilizar alcoholes inferiores de 1 a 4 carbones, tales como alcohol et´ılico, alcohol isoprop´ılico y alcohol t-but´ılico; alquilenglicoles, como propilenglicol, y ´eteres alqu´ılicos de monoy dialquilenglicoles, tales como ´eter monoet´ılico de etilenglicol, ´eter monomet´ılico de propilenglicol y ´eter monoet´ılico de dietilenglicol. Los ingredientes utilizados en estas composiciones son ingredientes cl´asicamente utilizados en formulaci´ on cosm´etica o farmac´eutica. El medio cosm´etica o farmac´euticamente aceptable puede estar constituido por un medio acuoso espesado o gelificado o por un gel hidroalcoh´ olico, o bien por un medio hidroalcoh´ olico o alcoh´olico no espesado.

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Para espesar o gelificar estas composiciones, se utilizan agentes escogidos entre heterobiopolisac´aridos, derivados de celulosa, poli(´ acidos acr´ılicos) reticulados y compuestos que resultan de la interacci´on i´ onica de un pol´ımero cati´onico constituido por un copol´ımero de celulosa o de un derivado de celulosa, injertados con una sal de mon´ omero hidrosoluble de amonio cuaternario y un pol´ımero ani´ onico carbox´ılico.

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Estos agentes espesantes o gelificantes se utilizan, preferentemente, en proporciones ponderales de 0,1 a 5% en peso con relaci´on al peso total de la composici´ on.

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Los heterobiopolisac´aridos, utilizables conforme a la invenci´ on, se sintetizan por fermentaci´on de az´ ucares mediante microorganismos. Estos heterobiopolisac´aridos llevan en particular unidades manosa, glucosa y ´acido glucur´ onico o galactur´ onico en sus cadenas. Comprenden, m´ as en particular, las gomas de xantano engendradas por la bacteria XANTHOMONAS CAMPESTRI y los mutantes o variantes de e´sta. Las gomas de xantano tienen un peso molecular comprendido entre 1.000.000 y 50.000.000.

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Las gomas de xantano llevan en su estructura tres monosac´ aridos diferentes, que son manosa, glucosa y ´acido glucur´ onico en forma de sal.

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Entre estos productos, se pueden citar, m´ as en particular, los comercializados bajo la denominaci´on “KELTROL T” o “TF” por la Sociedad KELCO; el “KELZAN S” comercializado por la Sociedad KELCO; los “RHODOPOL 23 y 23 SC” comercializados por la Sociedad RHONE-POULENC; “RHODIGEL 23” vendido por la Sociedad RHONE-POULENC; el DEUTERON XG comercializado por la Sociedad SCHONER GmbH; los “ACTIGUM CX9, CS11 Y C56” comercializados por la Sociedad CECA/SATIA; EL “KELZAN K9 C 57” comercializado por KELCO; el “KELZAN K8 B12” comercializado por KELCO; el “KELZAN K3 B130” comercializado igualmente por la Sociedad KELCO. Los heterobiopolisac´aridos pueden elegirse, igualmente, entre:

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a) el bipol´ımero “PS 87” engendrado por la bacteria BACILLUS-POLYMYXA; este pol´ımero se describe en la solicitud de patente EP-A-23397; b) el biopol´ımero “S 88” engendrado por la cepa PSEUDOMONAS ATCC 31554; este biopol´ımero se describe en la solicitud de patente UK-A-2 058 106;

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c) El biopol´ımero “S 130” engendrado por la cepa ALCALIGENES ATCC 31555; este biopol´ımero se describe en la solicitud de patente UK-A-2 058 107; d) El biopol´ımero “S 139” engendrado por la cepa PSEUDOMONAS ATCC 31644; este biopol´ımero se describe en la patente US-A-4 454 316; e) El biopol´ımero “S 198” engendrado por la cepa ALCALIGENES ATCC 31853; este biopol´ımero se describe en la solicitud de patente EP-A-64 354; 4

2 008 735 f) El biopol´ımero exocelular engendrado por especies de bacterias, de levaduras, de hongos o de algas gram-negativas o gram-positivas; este biopol´ımero se describe en la solicitud de patente DE-A-3 224 547. 5

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Los derivados celul´osicos utilizables conforme a la invenci´on est´an representados, m´as en particular, por metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxibutilcelulosa y, m´as en particular, hidroxietilcelulosa, tales como los productos vendidos bajo la denominaci´ on “CELLOSIZE” (QP y WP) por la Sociedad UNION CARBIDE, los vendidos bajo la denominaci´ on “NATROSOL” (150, 250) por la Sociedad HERCULES; hidroxilpropilcelulosa, tal como los productos vendidos bajo la denominaci´ on “KLUCEL” (H, HF, HP, M, EF, G) por la Sociedad HERCULES; metilhidroxietilcelulosa, tal como el producto vendido bajo la denominaci´ on “TYLOSE MH 300” por la Sociedad HOECHST; metilhidroxipropilcelulosa, tal como el producto vendido bajo la denominaci´ on “METHOCEL” (E, F, J, K) por la Sociedad DOW CHEMICAL. Los poli(´ acidos acr´ılicos) se reticulan como un agente polifuncional y se eligen, m´ as en particular, entre los productos vendidos bajo la denominaci´ on “CARBOPOL” por la Sociedad GOODRICH. En los agentes espesantes que resultan de la interacci´on i´ onica de un pol´ımero cati´onico constituido por un copol´ımero de celulosa o de un derivado de celulosa, injertados con una sal de mon´ omero hidrosoluble de amonio cuaternario y de un pol´ımero ani´ onico carbox´ılico, el pol´ımero cati´onico se elige, preferentemente, entre los copol´ımeros de hidroxialquilcelulosa injertados por v´ıa radicalar con una sal de mon´ omero hidrosoluble de amonio cuaternario, elegida entre las sales de metacriloiletiltrimetilamonio, metacrilamidopropiltrimetilamonio o dimetildialilamonio. El pol´ımero ani´ onico carbox´ılico se elige, preferentemente, entre: homopol´ımeros del ´acido metacr´ılico, que presentan un peso molecular, determinado por difusi´on de la luz, superior a 20.000, copol´ımeros del ´acido metacr´ılico con un mon´omero elegido entre acrilatos o metacrilatos de alquilo de 1 a 4 carbonos, derivados de acrilamida, a´cido maleico, un monomaleato de alquilo de 1 a 4 carbonos, vinilpirrolidona y copol´ımeros de etileno y de anh´ıdrido maleico. La relaci´on ponderal entre el pol´ımero cati´onico y el pol´ımero ani´ onico carbox´ılico est´a comprendida entre 1/5 y 5/1. Entre los m´as particularmente preferidos, se eligen los productos que resultan de la interacci´ on i´ onica de un copol´ımero de hidroxietilcelulosa injertado por v´ıa radicalar con cloruro de dialildimetilamonio, tales como los productos vendidos bajo la denominaci´ on “CELQUAT L 200” o “H 100” por la Sociedad NATIONAL STARCH, con: - un copol´ımero de a´cido metacr´ılico y metacrilato de metilo;

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- un copol´ımero de a´cido metacr´ılico con monomaleato de etilo; - un copol´ımero de a´cido metacr´ılico con metacrilato de butilo; - un copol´ımero de a´cido metacr´ılico con ´acido maleico.

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Cuando el medio espesado o gelificado es hidroalcoh´ olico, el agente espesante o gelificante est´a presente en proporciones ponderales comprendidas, preferentemente, entre 0,5 y 5% y, en particular, entre 1 y 3% con relaci´on al peso total de la composici´ on. Cuando el medio espesado o gelificado es acuoso, el agente espesante o gelificante est´a presente en proporciones ponderales comprendidas, preferentemente, entre 0,4 y 2% y, m´ as en particular, entre 0,4 y 1,5% con relaci´on al peso total de la composici´ on. La actividad sobre el rebrote de los cabellos ha podido ponerse de manifiesto utilizando el m´etodo macrofotogr´ afico conocido de SAITOH USUKA SAKAMOTO, que consiste en cortar los cabellos a 1 mm del cuero cabelludo en un ´area de superficie dada, del orden de 0,5 cm2 y, despu´es, macrofotografiar la zona as´ı preparada. Se aplica 1 ml de la composici´ on, a raz´ on de una aplicaci´on por d´ıa, sobre una zona alop´ecica del cuero cabelludo y se fotograf´ıa nuevamente la zona a diferentes intervalos de tiempo sucesivo seg´ un ´este m´etodo. Los cabellos que no crecen de una foto a otra son los que est´an en fase tel´ ogena (T) y los que crecen est´an en fase an´agena (A). Se cuentan los cabellos en fase T y en fase A y se determina la relaci´on: T A+T

60

que caracteriza el estado de la cabellera. T es el n´ umero de cabellos en fase tel´ogena y A el n´ umero de cabellos en fase an´agena.

5

2 008 735 Cuando esta relaci´on disminuye, corresponde a una mejora del estado de la cabellera en la medida en que ´esta implica que los cabellos en fase an´agena aumentan con relaci´on a los cabellos en gase tel´ogena.

5

La relaci´on (A + T)/cm2 puede calcularse igualmente, y permite determinar la mejora de la cabellera desde el punto de vista cuantitativo, mientras que la relaci´ on precedente permite esencialmente definir la mejora desde el punto de vista cualitativo, es decir en cuanto a la reproducci´ on del cabello. El efecto de rebrote puede igualmente caracterizarse por la relaci´on; A T.

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El procedimiento de tratamiento para inducir y estimular el crecimiento de los cabellos o disminuir su ca´ıda, que constituye otro objeto de la invenci´ on, se caracteriza, esencialmente, por la aplicaci´on de la composici´on tal como se ha definido anteriormente, sobre las zonas alop´ecicas del cuero cabelludo y sobre los cabellos de un individuo. La aplicaci´on puede hacerse, por ejemplo, despu´es del lavado del cuero cabelludo y de los cabellos con ayuda de un champ´ u, o poco tiempo despu´es de un lavado con champ´ u, sin que esta aplicaci´on vaya seguida por un aclarado. Los ejemplos siguientes est´an destinados a ilustrar la invenci´on, sin presentar por ello un car´ acter limitativo. Ejemplo 1

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Se prepara la composici´ on siguiente: Amino-6-dihidro-1,2-hidroxi-1-amino-2-piperidin-4-pirimidina Nicotinato de metilo Propilenglicol Alcohol et´ılico Agua

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c.s.p.

3,0 g 0,5 g 30,0 g 40,5 g 100,0 g

Se eval´ ua la actividad de la composici´on para estimular el rebrote de los cabellos con relaci´on a un placebo, aplicando 1 ml de esta composici´ on a raz´on de una aplicaci´on diaria, sobre una zona alop´ecia del cuero cabelludo de 5 individuos de una edad media de 40 a˜ nos. En dos meses de tratamiento la composici´on mejora eficazmente el estado de la cabellera.

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Ejemplo 2 Se prepara un gel activo para estimular el rebrote de los cabellos, de la composici´ on siguiente: Amino-6-dihidro-1,2-hidroxi-1-imino-2-piperidin-4-pirimidina Nicotinato de metilo Eter monomet´ılico de propilenglicol vendido bajo la denominaci´ on comercial “Dowanol PM” por la Sociedad Dow Chemical Hidroxipropilcelulosa vendida bajo la denominaci´ on comercial “Klucel G” por la Sociedad Hercules Alcohol et´ılico Agua

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2,0 g 0,3 g 20,0 g 3,0 g

c.s.p

30,0 g 100,0 g

c.s.p.

1,0 g 0,2 g 40,5 g 100,0 g

Ejemplo 3 Se prepara la composici´ on siguiente:

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Amino-6-dihidro-1,2-hidroxi-1-imino-2-piperidin-4-pirimidina Nicotinato de metilo Alcohol et´ılico Agua 6

2 008 735 Se comprueba que al cabo de un mes de tratamiento, la relaci´on madamente.

A T

ha aumentado en un 30% aproxi-

Ejemplo 4 5

Se prepara la composici´ on siguiente: amino-6-dihidro-1,2-hidroxi-1-imino-2-piperidin-4-pirimidina Nicotinato de metilo Poli(´ acido acr´ılico) reticulado de PM=3 millones, vendido bajo la denominaci´ on “Carbopol 934” por la Sociedad Goodrich Eter monoet´ılico de etilenglicol Agua

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0,25 g 0,125 g 0,5 g

c.s.p.

30,0 g 100,0 g

c.s.p.

1,0 g 0,35 g 10,0 g 100,0 g

Ejemplo 5 Se prepara la composici´ on siguiente: Amino-6-dihidro-1,2-hidroxi-1-amino-2-piperidin-4-pirimidina Nicotinato de metilo Propilenglicol alcohol isoprop´ılico

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Ejemplo 6 Se prepara la composici´ on siguiente: Amino-6-dihidro-1,2-hidroxi-1-amino-2-piperidin-4-pirimidina Nicotinato de metilo Goma de xantano vendida bajo la denominaci´ on “Keltrol T” por la Sociedad Kelco Eter monoet´ılico de etilenglicol 30,0 g Agua

30

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0,75 g 0,20 g 1,0 g

c.s.p.

100,0 g

Ejemplo 7 Se prepara la composici´ on siguiente: 40

Amino-6-dihidro-1,2-hidroxi-1-imino-2-piperidin-4-pirimidina Nicotinato de butilo Goma de xantano vendida bajo la denominaci´ on “Keltrol T” por la Sociedad Kelco Eter monoet´ılico de etilenglicol Agua

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0,75 g 0,20 g 1,0 g

c.s.p.

30,0 g 100,0 g

Ejemplo 8 50

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Se prepara la composici´ on siguiente: Amino-6-dihidro-1,2-hidroxi-1-amino-2-piperidin-4-pirimidina Nicotinato de hexilo Goma de xantano vendida bajo la denominaci´ on “Keltrol T” por la Sociedad Kelco Eter monoet´ılico de etilenglicol Agua

0,75 g 0,20 g 1,0 g

c.s.p.

30,0 g 100,0 g

Reemplazado el nicotinato de hexilo del ejemplo 8, o el nicotinato de butilo del ejemplo 7, por un nicotinato de isoamilo, de dietilaminoetilo, de bencilo, de furfutilo y de tetrahidrofurfurilo, se obtiene una an´ aloga actividad contra la ca´ıda del cabello. 7

2 008 735 REIVINDICACIONES

5

1. Procedimiento de preparaci´ on de una composici´ on para inducir y estimular el crecimiento de los cabellos y frenar su ca´ıda, caracterizado porque se introducen en un medio cosm´etica o farmac´euticamente aceptable. espesado, un medio acuoso espesado o gelificado, o un medio hidroalcoh´ olico espesado o gelificado, un derivado de pirimidina que responde a la f´ ormula (I):

10

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(I)

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R3 / en la que R1 representa un grupo -N 25

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en el que R3 y R4 pueden elegirse entre hidr´ogeno, un grupo \

R4 alquilo, que tiene preferentemente de 1 a 4 ´atomos de carbono, alquenilo, alquilarilo o cicloalquilo inferior, ogeno al que est´an unidos, pudiendo R3 y R4 pueden formar igualmente un heterociclo con el a´tomo de nitr´ elegirse este heterociclo, entre otros, entre los grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hexahidroazepinilo, heptametilenimina, octametilenimina, morfolina y alquilo inferior-4-piperazidinilo, pudiendo los grupos heteroc´ıclicos estar sustitu´ıdos en los a´tomos de carbono con uno a tres grupos alquilo inferior, hidroxi o alcoxi; y el grupo R2 se elige entre hidr´ogeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquilalcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilarilalquilo, alcoxiarilalquilo y halogenoarilalquilo inferior, o una de sus sales de adici´on de a´cidos cosm´eticas o farmac´euticamente aceptables, en proporciones comprendidas entre 0,05 y 6% en peso con relaci´ on al peso total de la composici´ on, y un ´eter nicot´ınico en proporciones comprendidas entre 0,05 y 1% en peso con relaci´on al peso total de la composici´ on, a cuyo fin (1a) se introduce una mezcla de los constituyentes s´ olidos, es decir, el derivado de pirimidina de f´ ormula (I) y el ´ester nicot´ınico, en un volumen predeterminado de disolvente, seguido de agitaci´ on, o bien (1b) se introduce primero, en un volumen predeterminado de disolvente, el derivado de pirimidina y luego se disuelve ´este por agitaci´ on y se a˜ nade, siempre bajo agitaci´ on, el ´ester nicot´ınico; y (2a) siempre bajo agitaci´ on, se aporta a la soluci´ on obtenida en la etapa (1a) o (1b) la cantidad necesaria de agua, o bien (2b) si la fase acuosa est´a espesada, se prepara primeramente el gel acuoso, al cual se a˜ nade la soluci´on obtenida en (1a) o (1b).

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2. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1a¯ , caracterizado porque el ´ester nicot´ınico se elige entre los nicotinatos de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, de N-alquilaminoalquilo, de alquilarilo o de heterociclos sustituidos en los a´tomos de carbono con un grupo alquilo inferior y elegidos, entre otros, entre los grupos furfurilo y tetrahidrofurfurilo.

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3. Procedimiento seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1a¯ o 2a¯ , caracterizado porque el ogeno y R1 representa derivado de pirimidina de f´ ormula (I) es un compuesto en el que R2 representa hidr´ un grupo R3

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/ -N \ R4

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en el que R3 y R4 forman un ciclo piperidinilo.

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2 008 735 4. Procedimiento seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1a¯ a 3a¯ , caracterizado porque el derivado de pirimidina de f´ ormula (I) es amino-6-dihidro-1,2-hidroxi-1-imino-2-piperidin-4-pirimidina.

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5. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1a¯ , caracterizado porque se introducen, en un medio cosm´etica o farmac´euticamente aceptable, por lo menos amino-6-dihidro-1,2-hidroxi-1-amino-2-piperidin4-pirimidina y nicotinato de metilo. 6. Procedimiento seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1a¯ a 5a¯ , caracterizado porque el derivado de pirimidina de f´ ormula (I) se emplea en proporciones comprendidas entre 0,1 y 5% en peso con relaci´on al peso total de la composici´ on. 7. Procedimiento seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1a¯ a 6a¯ , caracterizado porque el ´ester de a´cido nicot’inico se emplea en proporciones comprendidas entre 0,1 y 0,6% en peso con relaci´ on al peso total de la composici´ on.

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8. Procedimiento seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1a¯ a 7a¯ , caracterizado porque la relaci´on ponderal entre el derivado de pirimidina y el ´ester de ´acido nicot’inico est´a comprendido entre 2:1 y 10:1.

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