RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1.

DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Paxene 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión. 2.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada frasco de uso único contiene 6 mg/ml de paclitaxel (30 mg de paclitaxel en 5 ml ó 100mg de paclitaxel en 16.7ml ó 150 mg de paclitaxel en 25 ml ó 300mg de paclitaxel en 50ml). Lista de excipientes, en 6.1. 3.

FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión. Paxene se presenta bajo la forma de una solución transparente, ligeramente espesa, incolora o amarillenta. 4.

DATOS CLÍNICOS

4.1

Indicaciones terapéuticas

Paxene está indicado para los pacientes: – que presentan un sarcoma de Kaposi diseminado vinculado al SIDA, para los cuales ha fracasado una terapia a base de antraciclinas liposomales – con carcinoma metastático de mama (CMM), bien refractarios al tratamiento estándar que incluye antraciclina, o bien que no pueden recibirlo – con carcinoma metastático de ovario (CMO), refractarios al tratamiento combinatorio que incluye platino y excluye taxanos. 4.2

Posología y forma de administración

Dosificación y administración El paclitaxel sólo debe ser utilizado bajo control de un oncólogo cualificado, en una unidad especializada en la administración de agentes citotóxicos. Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA: La dosis recomendada de Paxene es de 100 mg/m2, administrada en una perfusión intravenosa de 3 horas, cada dos semanas (véanse “Instrucciones de uso y manipulación y eliminación”, sección 6.6). Cáncer metastático de mama y ovario: La dosis recomendada de Paxene es de 175 mg/m2, administrada en una perfusión intravenosa de 3 horas, cada tres semanas (véanse “Instrucciones de uso y manipulación y eliminación”, sección 6.6). Se aconseja seguir con la premedicación habitual para evitar el riesgo de reacciones de hipersensibilidad graves (véanse “Advertencias y precauciones especiales de empleo”, sección 4.4). El paclitaxel se debe administrar con un aparato que controle la perfusión (bomba), que no debe contenga tubos o conectadores de PVC. El sistema de perfusión intravenosa debe estar equipado con un filtro en línea constituido por una membrana microporosa de un espesor máximo de 0,22 µm. 2

Ajuste de la dosis durante el tratamiento Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA: No se debe repetir una inyección de paclitaxel hasta que el número de neutrófilos y de plaquetas no haya alcanzado un mínimo de 1.000 células/mm3 y 75.000 células/mm3 respectivamente. La dosificación prescrita de Paxene deberá reducirse en un 25%, es decir rebajarse a 75 mg/m² en las inyecciones siguientes a los pacientes que experimenten una neutropenia severa (neutrófilos < 500 células/mm3 durante una semana o más), una neuropatía periférica grave o mucositis (grado 3 o peor) durante la terapia con Paxene. Cáncer metastático de mama y ovario: No se debe repetir una inyección de paclitaxel hasta que el número de neutrófilos y de plaquetas no haya alcanzado un mínimo de 1.500 células/mm3 y 100.000 células/mm3 respectivamente. La dosificación prescrita de Paxene deberá reducirse en un 25%, es decir rebajarse a 131 mg/m² en las inyecciones siguientes a los pacientes que experimenten una neutropenia severa (neutrófilos < 500 células/mm3 durante una semana o más), una neuropatía periférica grave o mucositis (grado 2 o peor) durante la terapia con Paxene. Poblaciones especiales Pacientes cuya función hepática es deficiente: Hasta la fecha no se ha realizado ningún estudio relativo a los pacientes que padecen de una deficiencia de la función hepática. La información disponible no permite conocer la dosificación que se debe recomendar para estos pacientes (véanse “Propiedades farmacocinéticas”). Los pacientes que sufren una disfunción hepática severa, no deben ser tratados con paclitaxel. Pacientes cuya función renal es deficiente: Hasta la fecha no se ha realizado ningún estudio relativo a los pacientes que padecen deterioro de la función renal y la información disponible no permite recomendar dosificaciones (véanse “Propiedades farmacocinéticas”). Uso pediátrico: Hasta el momento no se ha establecido la eficacia y la seguridad del producto en niños (menores de 18 años). Por lo tanto, no se recomienda el uso de paclitaxel en pediatría. 4.3

Contraindicaciones

Pacientes que tienen antecedentes de hipersensibilidad severa al paclitaxel o al aceite de ricino polioxietilenado. Disfunción hepática grave. Neutropenia basal con menos de 1.000 células/mm3 en pacientes con sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA y de menos de 1.500 células/mm3 en pacientes con CMM y CMO. Infección concurrente severa y no controlada. Embarazo y lactancia.

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4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Paxene contiene también aceite de ricino polioxietilenado, lo que puede acarrear una reacción alérgica. Los pacientes deben recibir regularmente una premedicación regular constituida de corticoesteroides, un antihistamínico y un antagonista del receptor H2 para prevenir toda reacción severa de hipersensibilidad. He aquí un ejemplo de régimen de premedicación: dexametasona (8 - 20 mg) por vía oral o intravenosa 12 y 6 horas antes de la inyección de paclitaxel, clorfeniramina (10 mg) por vía intravenosa o un antihistamínico equivalente de 30 a 60 minutos antes de la inyección de paclitaxel y cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) por vía intravenosa de 30 a 60 minutos antes de la inyección de paclitaxel. Deben estar disponibles los medicamentos apropiados en caso de reacción de hipersensibilidad severas. Reacciones de hipersensibilidad Los síntomas menores, tales como enrojecimiento- o erupciones cutáneas no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones severas, tales como una hipotensión que necesita tratamiento, una disnea que requiera el uso de broncodilatadores, una reacción edematosa con vasodilatación o una urticaria generalizada, requieren la interrupción inmediata del paclitaxel y el uso de una terapia sintomática agresiva. Los pacientes que experimentan reacciones graves no deben exponerse nuevamente al producto. Véanse también “Reacciones adversas”, sección 4.8. Los pacientes deben ser controlados atentamente durante los primeros ciclos de tratamiento. En caso de reacción de hipersensibilidad severa los medicamentos apropiados deberan estar disponibles. inmediatamente . Paxene contiene etanol (49,7% v/v). Como cada ml de Paxene contiene 392 mg de etanol, se deben considerar efectos ocasionales en el SNC y otros efectos (véanse “Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas”, sección 4.7). Hematología El paclitaxel ocasiona aplasia medular. Por ello, todos los pacientes deben ser sometidos a recuentos hematológicos completos y frecuentes durante el tratamiento. Los pacientes con sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA que tienen un recuento basal de neutrófilos menor de 1.000 células/mm3 y pacientes con CMM y CMO que tienen un recuento basal de neutrófilos menor de 1.500 células/mm3 no deben recibir paclitaxel. Los pacientes que sufren de una neutropenia severa (< 500 células/mm3 durante 7 días o más) durante un ciclo con paclitaxel o una sepsis neutropénica, deben recibir una dosis de paclitaxel reducida a 75 mg/m2 (en pacientes con sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA) ó 131 mg/m2 (en pacientes con CMM y CMO) durante el resto del tratamiento. Los pacientes con sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA no deben ser tratados de nuevo con ciclos subsiguientes de paclitaxel hasta que el número de neutrófilos no exceda de 1.000 células/mm3 y el número de plaquetas de 75.000 células/mm3. Durante el estudio clínico, a la mayoría de los pacientes de SIDA se les administró un factor de estimulación de las colonias de granulocitos (GCSF). Pacientes que sufren de CMM y CMO no deben ser tratados de nuevo con ciclos subsiguientes de paclitaxel hasta que el número de neutrófilos no exceda de 1.500 células/mm3 y el número de plaquetas de 100.000 células/mm3. Mucositis Los casos de mucositis severa son escasos cuando se han respetado las dosis recomendadas y los calendarios de inyecciones de Paxene. Sin embargo, si se producen estas reacciones severas (grado 3 o peor) en pacientes con sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA o reacciones moderadas (grado 2 o peor) en pacientes con CMM y CMO es necesario reducir la dosis de paclitaxel a 75 mg/m2 en pacientes con sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA ó a 131 mg/m2 en pacientes con CMM y CMO.

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Neuropatía Aunque los casos de neuropatía periférica son frecuentes (< 26 %) en pacientes con sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA, los caso de neuropatía periférica severa son escasos (< 2%) cuando se respetan las dosis recomendadas y el calendario de inyecciones de Paxene aconsejado. Neuropatía pudo registrarse frecuentemente (13,3% - 21,7%) en pacientes con CMM y CMO y fue grave en hasta 2,5% - 4,2% de los pacientes. Sin embargo, si se produce estas reacciones severas, los beneficios de un tratamiento seguido deben compararse con el riesgo. Si el tratamiento tiene que seguir, es necesario reducir la dosis de paclitaxel a 75 mg/m2 en pacientes con sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA y a 131 mg/m2 en pacientes con CMM y CMO. Anomalías de la conducción cardíaca y arritmias En los pacientes tratados con paclitaxel, los casos de anomalías de la conducción cardíaca son escasos. Sin embargo, si alguno presentara anomalías importantes durante la administración de paclitaxel, se recomienda aplicar una terapia apropiada y una monitorización permanente durante los siguientes ciclos de tratamiento. Se han registrado casos de hipotensión, de hipertensión y de bradicardia durante la administración de paclitaxel en pacientes con sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA, pero, en general, los pacientes permanecen asintomáticos y no requieren terapia. Adicionalmente, en los estudios de CMM y CMO se dieron casos de taquicardia, palpitaciones y síncope. Por ello, se recomienda proceder a una monitorización frecuente de las funciones vitales durante las primeras horas de la infusión. Se ha observado un solo caso de insuficiencia cardíaca relacionada con Paxene en el estudio clínico del Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA (SK-SIDA). En los estudios de CMM y CMO un total de dos pacientes padecieron insuficiencia cardiaca congestiva de grado 4. Se han registrado algunas modificaciones ligeras del electrocardiograma durante la administración de paclitaxel. En principio no es necesario la monitorización cardíaca de los pacientes, salvo en aquéllos que presentan serias anomalías de conducción o arritmias. Gastrointestinal Escasamente, se han descrito casos de colitis pseudomembranosa, incluso en pacientes que no han recibido tratamiento concomitante con antibióticos. Esta reacción debe ser considerada en el diagnóstico diferencial de casos de diarrea severa o persistente que ocurren durante o poco después del tratamiento con paclitaxel. 4.5

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Hasta la fecha, no se ha realizado ningún estudio clínico formal sobre la interacción de Paxene con otros medicamentos. Debido a que el paclitaxel se metaboliza por el sistema del citocromo P450, 3A4 y 2C8, es necesario prestar atención a la utilización de otros medicamentos conocidos por inhibir (p. ej., eritromicina, fluoxetina, antifúngicos con imidazol) o inducir (p. ej., rifampicina, carbamacepina, fenitoína, efavirenz, nevirapina) estas enzimas, ya que éstas podrían modificar la farmacocinética del paclitaxel. Los estudios llevados a cabo en pacientes con SK-SIDA, que tomaban simultáneamente Paxene y varios tipos de medicamentos, indican que el aclaramiento del paclitaxel en el organismo es significativamente inferior (p < 0,05) en presencia de nelfinavir y ritonavir, pero no en presencia de indinavir. Por ello, es necesario ser particularmente prudente durante la administración de Paxene en pacientes tratados simultáneamente con inhibidores de proteasas.

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4.6

Embarazo y lactancia

Una dosis intravenosa de paclitaxel de 0,6 mg/kg/día produce el desarrollo de una toxicidad reproductiva y fetal en ratas. Paxene está contraindicado en caso de embarazo. Deberá informarse a las mujeres de que deben usar métodos anticonceptivos eficaces para evitar el embarazo durante la terapia con Paxene y deben informar inmediatamente a su médico si se produjese un embarazo. Paxene está contraindicado durante la lactancia. Se ignora si el paclitaxel se excreta por la leche materna. Por lo tanto se debe interrumpir la lactancia natural durante el tratamiento con Paxene. 4.7

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Después de una perfusión de Paxene, la capacidad de los pacientes para realizar tareas que requieren cierta destreza (conducir, utilizar máquinas, etc.) puede estar reducida debido a la cantidad de alcohol contenida en Paxene. 4.8

Reacciones adversas

Las reacciones adversas siguientes se observaron en 107 pacientes con SK-SIDA, 312 pacientes con CMM y 120 pacientes con CMO tratados en estudios clínicos en fase II ó III y evaluaciones de los PSUR (informes periódicos de seguridad), y se consideraron posiblemente relacionadas con Paxene. Trastornos del sistema linfático y sanguíneo El principal problema de toxicidad dosis-dependiente de Paxene observado es una aplasia medular. La neutropenia corresponde a la afección hematológica más importante. Durante el primer ciclo del tratamiento, 20% de los pacientes con SK-SIDA experimentaron una neutropenia severa (< 500 células/mm3). Esta tasa se eleva a 39% del total durante todo el tratamiento. Se ha registrado una neutropenia de más de 7 días en el 41% de los pacientes y de 30 - 35 días en el 8% de los pacientes. Entre todos los casos seguidos, desapareció a los 35 días. El 22% de los pacientes experimentaron una neutropenia de grado 4 durante al menos 7 días. La fiebre neutropénica relacionada con Paxene se ha registrado en el 14% de los pacientes SK-SIDA y en el 1,3% de los ciclos de tratamiento. Hubo tres casos de episodios sépticos que fueron fatales (2,8%), relacionados con Paxene durante el estudio sobre el SK-SIDA. Durante el primer ciclo de tratamiento, se produjo leucopenia grave (< 2.000 células/mm3) en el 21,1% de los pacientes con CMM y el 16,6% de los pacientes con CMO. Durante la totalidad del período de tratamiento, se observó leucopenia grave en el 27,1% de los pacientes con CMM y en el 18,3% de los pacientes con CMO. Durante el primer ciclo de tratamiento, se produjo neutropenia grave (< 500 células/mm3) en el 19,3% de los pacientes con CMM y en el 17,5% de los pacientes con CMO. Durante la totalidad del período de tratamiento, se observó neutropenia en el 27,7% de los pacientes con CMM y en el 24,2% de los pacientes con CMO. Se produjeron situaciones de nadir de neutrófilos por lo general entre 6 y 15 días después de la administración de Paxene. La neutropenia estuvo presente durante más de siete días en el 58% de los pacientes con CMM y en el 48% de los pacientes con CMO. La neutropenia se resolvió antes de transcurridos 104 días en todos los pacientes sometidos a seguimiento. La incidencia de neutropenia de grado 4 persistente durante siete días o más fue del 93% en los pacientes con CMM y del 89% en los pacientes con CMO. 6

Se registró fiebre neutropénica en el 3,5% y el 2,5% de los pacientes con CMM y con CMO, respectivamente. Se produjeron 27 episodios infecciosos (16,3%) durante la administración de Paxene en los estudios con CMM y 30 episodios infecciosos (25%) en los estudios con CMO; ninguno de ellos resultó fatal en ninguno de los grupos de tratamiento. En el caso de pacientes con CMM y CMO las infecciones registradasfueron relativamente frecuentes, si bien sólo en alguna de ellas se informó de su relación con Paxene, p. ej., infecciones (2,4%/8,3%), escalofríos (1,8%/0,8%), fiebre sin episodios sépticos (4,8%/5,8%), resfriado (3,0%/6,7%), herpes simplex (1,8%/1,7%), candidiasis oral (1,2%/1,7%), faringitis (3,0%/4,2%) y rinitis (0,6%/2,5%). En menos de 1% de los pacientes con CMM y en hasta un 1,8% de los pacientes con CMO las infecciones fueron graves. Se han registrado casos de trombocitopenia en el 50% de los pacientes con SK-SIDA, siendo grave (disminución de plaquetas por debajo de 50.000 células/mm3) en un 9%. Solamente un 14% experimentó por lo menos una vez durante el tratamiento una caída en su recuento de plaquetas por debajo de 75.000 células/mm3. En < 3% de los pacientes con KS-SIDA se han constatado episodios hemorrágicos relacionados con Paxene, quedando estos episodios localizados. En pacientes con CMM y CMO se ha registrado trombocitopenia en un 7,2% y 4,2%, respectivamente, siendo grave (< 50.000 células/mm3) en hasta un 1,8% y 2,5%. En estos pacientes no se observaron casos de episodios hemorrágicos durante el transcurso del tratamiento con Paxene. En el 61% de los pacientes se observó anemia (hemoglobina < 11 g/dl), de los cuales en < 10% (hemoglobina < 8 g/dl) fue grave. En 21% de los casos de pacientes con SK-SIDA fue necesario una transfusión de glóbulos rojos. En pacientes en tratamiento por CMM y CMO se dieron casos de anemia (hemoglobina < 11 g/dl) en un 10,8% y 6,7% de los pacientes, respectivamente, siendo grave (hemoglobina < 8 g/dl) en < 1% en ambos grupos de pacientes. En el 10,4% de los pacientes con CMM y en el 12,5% de los pacientes con CMO fue necesario una transfusion de glóbulos rojos. Reacciones de hipersensibilidad Todos los pacientes recibieron premedicación antes de la administración de Paxene (véase la sección de "Dosificación y administración”). En el 10% de los pacientes con SK-SIDA se observaron reacciones de hipersensibilidad, pero sólo en < 3% de ellos, éstas fueron severas. En pacientes con CMM y CMO las reacciones alérgicas relacionadas con Paxene fueron nada frecuentes (< 1%). Véanse también “Advertencias y precauciones especiales de empleo”. Trastornos cardíacos Menos del 1% de los pacientes con SK-SIDA han sido víctimas de accidentes cardiovasculares significativos relacionados con la administración de Paxene. Estos acontecimientos incluyen casos de hipertensión y de insuficiencia cardíaca congestiva. Uno de los pacientes con SK-SIDA murió debido a una insuficiencia cardíaca congestiva e hipertensión pulmonar, ambos vinculados a la administración de Paxene. En pacientes tratados con Paxene durante el estudio de CMM y CMO los casos de vasodilatación fueron muy frecuentes, 5,4% y 17,5% respectivamente. Las reacciones cardiovasculares adversas frecuentemente observadas fueron taquicardia (1,2%) en pacientes con CMM, y palpitaciones (3,3%), bradicardia (1,7%) y síncope (1,7%) en pacientes con CMO. En el estudio de pacientes con CMM un paciente (0,6%) y en el estudio de pacientes con CMO un paciente (0,8%) sufrió una insuficiencia cardíaca congestiva de grado 4. La incidencia de hipertensión, hipotensión y trombosis relacionada con el fármaco del estudio en pacientes con CMM fue del 0,6% para cada una de las afecciones. No se observó ninguna de estas reacciones en pacientes con CMO. 7

Trastornos del sistema nervioso Se han observado neuropatías periféricas en el 26% de los pacientes (de las cuales 2% fueron severas), en el estudio con pacientes con SK-SIDA. En pacientes con CMM se observaron neuropatías y parestesia en un 21,7% y 42,8% respectivamente, y en pacientes con CMO en un 13,3% y 55,8%, respectivamente. Las neuropatías fueron graves en hasta 4,2% y las parestesias en hasta 4,8% de los pacientes con CMM o CMO tratados con Paxene. La neuropatía se resolvió en el 44,71% de los casos de CMM y en el 37,5% de los casos de CMO. La parestesia se resolvió en el 46,2% de los casos de CMM y en el 61,4% en los casos de CMO. Se han registrado encefalopatías agudas en pacientes con SK-SIDA tras la administración de paclitaxel a dosis elevadas (> 600 mg/m2). En pacientes con CMM y CMO, tratados con Paxene se observaron somnolencia (10,2%/20,0%), mareo (1,8%/5,8%), nerviosismo (1,8%/3,3%), insomnio (0%/4,2%), depresión (0%/3,3%), forma de pensar anormal (0%/2,5%), hipocinesia (1,2%/-) y marcha anormal (1,2%/-). Ninguna de estas reacciones fue grave, a excepción de la somnolencia (hasta 2,5% de los pacientes). Además, se informó sobre hipostesia en 4,2% de los pacientes con CMM. No se produjeron casos de convulsión o íleo paralítico relacionados con Paxene en pacientes con CMM o CMO. Se observó ambliopía en un máximo de 1,8% de los pacientes con CMM o CMO; se observaron defectos del campo visual en el 0,8% de los pacientes con CMO. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Hasta el 13% y el 18% de los pacientes con SK-SIDA tratados han padecido respectivamente artralgias y mialgias, de ellos el 1% con síntomas severos. En los pacientes con CMM se observaron artralgia, mialgia, dolor óseo y calambres en las piernas en 24,1%, 48,2%, 4,8% y 0,6%, siendo la incidencia un 43,3%, 44,2%, 9,2% y 4,2% en los pacientes con CMO, respectivamente. La artralgia y la mialgia fueron graves (grado 3) o peor (grado 4) en 4,2% y en 6,6% de pacientes con CMM, respectivamente, y en 6,7% y 5,8% de los pacientes con CMO, respectivamente. El dolor óseo fue grave (grado 3) en 1,2% de pacientes con CMM. Además, se informó sobre miastenia en hasta 1,2% de los pacientes con CMM. Trastornos hepatobiliares De la totalidad los pacientes con SK-SIDA (a la mitad de ellos se les administraba inhibidores de proteasas) que presentaban una función hepática basal normal, el 28%, 43% y 44% registraron un aumento respectivo de la tasa de bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de la AST (SGOT). Para cada una de estas pruebas, los aumentos fueron severos en el 1% de los casos. Se observaron resultados anómalos de las pruebas de la función hepática en el 0,6% y el 0,8% de los pacientes de CMM y CMO, respectivamente. Se produjeron elevaciones de AST (SGOT) y ALT (SGPT) en el 0,8% de los pacientes con CMO, pero no en los pacientes con CMM. Las elevaciones de AST y ALT relacionadas con Paxene no fueron graves en ningún caso. Trastornos renales y urinarios En un 1,7% de los pacientes con CMM y en un 0,6% de los pacientes con CMO presentaron disuria. Trastornos gastrointestinales De la totalidad de los pacientes con SK-SIDA, menos del 6%, 7% y 12% sufrieron náuseas severas, vómitos y diarreas respectivamente. Menos del 8% de ellos sufrieron mucositis, pero sin gravedad. 8

Escasamente se han descrito casos de colitis pseudomembranosa en pacientes con SK-SIDA (véase la sección 4.4). Los siguientes trastornos gastrointestinales asociados a Paxene en pacientes con CMM y CMO, respectivamente, fueron registrados como muy frecuentes: náuseas (30,1%/28,3%), vómitos (16,3%/15,8%), estreñimiento (12,7%/21,7%), diarrea (18,1%/25,8%), estomatitis (16,9%/25,8%), anorexia (6,6%/10,8%) y dolor abdominal (4,8%/11,7%). Náuseas y estomatitis graves fueron registradas en hasta 1,8% y 1,2% de los pacientes. Se registraron náusea, vómitos y diarrea en el 10% de los pacientes con trastornos de la función hepática en la línea basal. Otros trastornos gastrointestinales frecuentes fueron sequedad bucal (1,8%/4,2%), úlcera bucal (4,8%/1,7%), melena (1,2%/0%) y dispepsia (0%/3,3%). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Se registraron casos de disnea en el 3,0% de pacientes con CMM y el 9,2% de pacientes con CMO . Epístaxis se dió en 1,7% de pacientes con CMO. Trastornos oculares En los estudios de CMM y CMO, se observó en los pacientes tratados con Paxene sequedad ocular (0%/1,7%) y ambliopía (1,8%/0,8%). Trastornos auditivos y laberínticos Se informó sobre tinnitus en 0,6% de pacientes con CMM y en 4,2% de pacientes con CMO. Trastornos del metabolismo y nutrición Las reacciones adversas más frecuentemente experimentadas en pacientes con CMM y CMO fueron edema (2,4%/5,0%), edema periférico (2,4%/7,5%), edema facial (0,6%/2,5%), deshidratación (1,2%/0%), aumento de peso (1,8%/0,8%) y pérdida de peso (1,2%/0%). Condiciones en el punto de administración Las reacciones locales en el lugar de la inyección en pacientes con SK-SIDA, incluyendo también las reacciones secundarias a una extravasación, en general fueron leves y consistieron en eritema, sensibilidad, despigmentación o hinchazón en el lugar de la inyección, pero pueden resultar en celulitis. Se ha registrado en algunas ocasiones la recurrencia de reacciones de la piel en el punto de la extravasación previa tras la administración de paclitaxel en un punto diferente (fenómeno conocido como “recuerdo”). El 1,7% y 2,5% de los pacientes con CMO se vieron afectados por reacciones y dolor en el punto de inyección, respectivamente, mientras que los pacientes del estudio CMM no experimentaron tales reacciones. Hasta el momento se desconoce tratamiento contra las reacciones de extravasación. Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos En hasta el 68% de los pacientes con SK-SIDA se observaron casos de alopecia. La incidencia de alopecia grave en pacientes con SK-SIDA hasta el décimo ciclo fue < 5%. En hasta 76,7% de los pacientes con CMM y CMO se observó alopecia, siendo grave (grado 3) o peor (grado 4) en 41,6% de los pacientes con CMM y en el 37,5% de los pacientes con CMO. También se observaron algunas afecciones cutáneas pasajeras en pacientes con SK-SIDA después de la administración de Paxene, pero no se ha registrado ninguna manifestación cutánea tóxica relacionada con Paxene. Los casos de degradación de las uñas (cambio de pigmentación o decoloración en la base de la uña) han sido observados en menos del 1% de los pacientes. Se han descrito casos de onicólisis (desprendimiento de la placa ungueal del lecho ungueal) tras la administración de paclitaxel 9

100 mg/m2/semana durante más de seis semanas. Los pacientes deben evitar exponer excesivamente las manos y los pies a la luz solar durante el tratamiento. Reacciones adversas registradas frecuentemente en el estudio con CMM y CMO y asociadas a PAXENE fueron piel seca (2,4%/10,8%), dermatitis exfoliativa (1,2%/-), prurito (4,8%/8,3%), erupción cutánea (9,6%/10%), acné (1,2%/1,7%) y a otros trastornos cutáneos (1,2%/2,5%). Otras reacciones adversas En pacientes tratados en los estudios de CMM y CMO se registraron de forma muy frecuente casos de astenia (38,0%/30,8%), dolor (17,5%/28,3%), disgeusia (3,6%/12,5%), malestar (1,2%/2,5%) y cefalea (4,2%/6,7%). En pacientes de CMM y CMO, tratadas con Paxene, astenia (hasta 4,8%) y dolor (hasta 1,7%) fueron graves (grado 3) o peor (grado 4). Además, se registraron casos de dolor de espalda (1,2%/4,2%) y dolor de pecho (1,8%/2,5%) en los estudios de CMM y CMO. Se ha registrado un caso de leucemia mieloide aguda y un caso de síndrome mielodisplásico (con paclitaxel) fuera de los ensayos clínicos de fase III. 4.9

Sobredosis

No existe ningún antídoto para una sobredosificación de Paxene. En ese caso, el paciente debe ser monitorizado y recibir un tratamiento para las principales toxicidades anticipadas que son la supresión de la médula ósea, la mucositis y las neuropatías periféricas. 5.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos (taxanos), código ATC: L01C D01. La sustancia activa contenida en Paxene es el paclitaxel. El mecanismo de acción antitumoral exacto del paclitaxel no se conoce. Se piensa que favorece la unión del microtúbulo de los dímeros de la tubulina, impidiendo la despolimerización. La estabilización tiene por lo tanto por efecto inhibir la dinámica habitual de reorganización de la red microtubular, esencial para las funciones de interfase y de mitosis celular. Además el paclitaxel favorece uniones de microtúbulos durante todo el ciclo celular y la creación de múltiples ásteres de microtúbulos durante la mitosis. Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA: La eficacia y la inocuidad de Paxene fueron analizadas en un estudio único no comparativo con 107 pacientes que presentaban un sarcoma de Kaposi diseminado y que habían recibido previamente un tratamiento por quimioterapia sistémico. El objetivo mayor de este estudio era evaluar la recesión tumoral. Los pacientes recibieron una infusión de 3 horas de 100 mg/m² de Paxene cada 14 días. Entre los 107 pacientes, 63 se consideraron como resistentes a los liposomas de antraciclina. Este subgrupo sirve de población de referencia en materia de eficacia. La tasa global de éxito (recesión total o parcial) se establece a un 57% (IC: 44 - 70%) después de 15 ciclos de tratamiento en los pacientes resistentes a los liposomas de antraciclina. Más de la mitad de las recesiones eran visibles después de los tres primeros ciclos. Entre los pacientes resistentes a los liposomas de antraciclina, las tasas de recesión eran comparables, entre los pacientes que nunca habían tomado inhibidores de proteasis (55%) y los que habían tomado al menos dos meses antes del tratamiento por Paxene (60,9%). 10

El tiempo medio tras el cual hubo progresión en la población de referencia equivale a 468 días (95% IC 257-NE). La supervivencia media para Paxene no pudo determinarse pero la duración era de 617 días para el 95% de la población de referencia. Cáncer metastático de mama: En un estudio multicéntrico, de rótulo abierto en fase III, en el cual participaron 172 mujeres, se investigó la eficacia y seguridad de Paxene (175 mg/m² administrado durante 3 horas en intervalos de tres semanas) en el cáncer metastático de mama refractario. La tasa de respuesta clínica fue 18,5%, la mediana del tiempo de progresión fue de 2,8 meses (IC: 2,1 - 3,3 meses) y la mediana del tiempo de supervivencia fue 9,9 meses (IC: 7,8 - 13,1 meses). Los resultados obtenidos con Paxene son prácticamente similares a los estudios de fase III publicados. Cáncer metastático de ovario: En un estudio multicéntrico, abierto en fase II extendida, en el cual participaron 120 mujeres, se investigó la eficacia y seguridad de Paxene (175 mg/m² administrado durante 3 horas en intervalos repetidos de tres semanas) en el cáncer metastático de ovario avanzado. La tasa de respuesta clínica fue 21,7% (IC: 14,7 31,1%), la mediana del tiempo de progresión fue de 4,1 meses (IC: 3,3 - 4,9 meses) y la mediana del tiempo de supervivencia fue 13,4 meses (IC: 11,5 - 15,0 meses). Los resultados obtenidos con Paxene son prácticamente similares a los estudios de fase III publicados. 5.2

Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración intravenosa del producto, las concentraciones plasmáticas disminuyen de manera bifásica o trifásica. La disposición del paclitaxel es no-lineal (dependiendo de la concentración), es decir que la tasa de exposición del organismo al producto aumenta más de lo que podría preverse con el aumento de la dosificación. Según los estudios in vitro, la tasa de unión a proteínas plasmáticas varía de 88 a 98%. A pesar de este valor elevado, el paclitaxel se distribuye ampliamente en los tejidos. Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA: Después de una dosis intravenosa de 100 mg/m2, administrada en forma de perfusión durante 3 horas a 19 pacientes que sufrían del Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA, las concentraciones máximas variaban de 761 a 2.860 ng/ml (1.530 de promedio) y la media del área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo (AUC) era alrededor de 5.619 ng h/ml (rango de 2.609 a 9.428). El aclaramiento fue de 20,6 l/h/m2 (rango de 11 - 38) y el volumen de distribución fue de 291 l/m2 (rango de 121 - 638). La semivida de eliminación fue de 23,7 horas como promedio (rango de 12 - 33). Cáncer metastático de mama: Los parámetros farmacocinéticos de paclitaxel, 175 mg/m2 administrados durante 3 horas a 13 pacientes con cáncer de mama fueron los siguientes: la concentración máxima (Cmax) fue 3,890 ng/ml, el área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo (AUC) fue 14,090 ng·h/ml y el aclaramiento (CL) fue 13.3 l/h/m2. Cáncer metastático de ovario: Los parámetros farmacocinéticos de paclitaxel, 175 mg/m2 administrados durante 3 horas a 13 pacientes con cáncer de mama y a 5 pacientes con cáncer de ovario fueron los siguientes: la concentración máxima (Cmax) fue 4,213 ng/ml, el área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo (AUC) fue 12,603 ng·h/ml y el aclaramiento (CL) fue 20.4 l/h/m2. La excreción renal sólo tiene una importancia menor en la eliminación total ya que como promedio sólo el 10% de la dosis se excreta sin sufrir modificación. El modo de eliminación mayor es el metabolismo, seguido de la eliminación biliar; para 6 pacientes, entre el 39 y el 87% de la dosis inyectada por vía 11

intravenosa (175 mg/m²) fue excretada en las heces, con un promedio de tan sólo 10% de la dosis bajo forma de paclitaxel no modificado. Se han detectado varios metabolitos pero sólo tres de ellos han podido ser identificados: 6 alfa-hidroxipaclitaxel, 3’-para-hidroxipaclitaxel y 6 alfa, 3’-para-dihidroxipaclitaxel. 6 alfa-hidroxipaclitaxel es el componente principal que ha sido excretado en las heces. Estudios in vitro han demostrado que CYP2C8 y 3A4 están implicados respectivamente en la formación del 6 alfahidroxipaclitaxel y del 3’-para-dihidroxipaclitaxel. 5.3

Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogénesis, mutagénesis, disminución de la fertilidad: Los estudios han demostrado que el paclitaxel tiene una acción mutágenica in vivo (test sobre micronúcleos en ratones); sin embargo no ha inducido ninguna mutación en el test de Ames o en el test de mutación genética CHO/HGPRT (Chinese hamster ovary/hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase). El potencial carcinógeno del paclitaxel no ha sido objeto de estudio. No obstante, el paclitaxel pertenece a una clase de sustancias potencialmente carcinógenas por su mecanismo de acción. Además, se sabe que el paclitaxel ocasiona una disminución de la fertilidad y una toxicidad para el feto en la rata, a dosis bajas (0,6 mg/kg/día). Los estudios llevados a cabo en animales indican que el paclitaxel produce efectos adversos e irreversibles en los órganos reproductores machos, a niveles clínicamente relevantes. 6.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1

Lista de excipientes

Aceite de ricino polioxietilenado, ácido cítrico (anhidro) y etanol (aproximadamente 392 mg/ml). 6.2

Incompatibilidades

No se aconseja poner el producto no diluido en contacto con equipos o aparatos en PVC destinados a recibir la solución a inyectar. Para evitar lo más posible que el paciente esté expuesto al DEHP [di-(2etilhexil)ftalato], que podría proceder de bolsas o de recipientes de PVC, las soluciones de Paxene diluidas se deben conservar en botellas (de vidrio o de polipropileno) o en bolsas de plástico (de polipropileno o de poliolefina) y administrar por medio de aparatos de inyección en polietileno. Ya que no existen estudios de compatibilidad, no se debe mezclar este medicamento con otros productos médicos. 6.3

Periodo de validez

2 años en el frasco cerrado. La estabilidad química y física usual ha sido demostrada durante 24 horas como mínimo a una temperatura inferior a 25°C y fuera del alcance de la luz. Desde el punto de vista microbiológico, el producto deber usarse inmediatamente. Si no es el caso, el período y las condiciones usuales de almacenamiento antes del uso son la responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar 24 horas a una temperatura comprendida entre 2 a 8°C, excepto en caso de dilución en condiciones asépticas y controladas. 6.4

Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el embalaje exterior. 12

6.5

Naturaleza y contenido del recipiente

Existen cuatro recipientes diferentes: frascos de uso único de 30 mg/5 ml, frascos de uso único de 100 mg/16.7 ml, frascos de uso único de 150 mg/25 ml y frascos de uso único de 300 mg/50 ml embalados en cartón. El frasco de 30 mg de Paxene es un tubo de vidrio transparente (tipo I) de 5 ml provisto de un tapón autorrompible. El frasco de 100 mg de Paxene es un tubo de vidrio transparente (tipo I) de 20 ml provisto de un tapón autorrompible. El frasco de 150 mg de Paxene es un tubo de vidrio transparente (tipo I) de 30 ml provisto de un tapón autorrompible. El frasco de 300 mg de Paxene es un tubo de vidrio transparente (tipo I) de 50 ml provisto de un tapón autorrompible. 6.6

Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Precauciones de preparación y de administración: el paclitaxel es un medicamento anticanceroso citotóxico; Paxene, por lo tanto, como todo compuesto tóxico se debe manipular con precaución. Se recomienda utilizar guantes, gafas y vestimenta protectora. En caso de contacto de la solución de Paxene con la piel, lavar inmediata y minuciosamente la parte concernida con agua y jabón. En caso de contacto de la solución de Paxene con las mucosas, aclarar abundantemente con agua. Paxene no debe ser manipulado por mujeres embarazadas. Preparación para perfusión intravenosa: la solución para perfusión de Paxene se debe diluir antes de ser perfundida. Paxene se debe diluir en 0,9% de una solución inyectable de cloruro de sodio, al 5% de una solución inyectable de glucosa o en 5% de glucosa mezclada a una solución inyectable de Ringer para obtener una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml. La estabilidad química y física usual ha sido demostrada durante 24 horas como mínimo a una temperatura inferior a 25°C y fuera del alcance de la luz. Desde el punto de vista microbiológico, el producto deber usarse inmediatamente. Si no es el caso, la responsabilidad del período y de las condiciones usuales de almacenamiento antes del uso incumben al usuario y normalmente no deben superar las 24 horas a una temperatura comprendida entre 2 à 8°C, excepto en caso de dilución en condiciones asépticas y validadas. Los productos médicos que necesitan una administración parenteral se deben examinar visualmente antes de su administración para identificar todo problema vinculado a la presencia de partículas o cualquier decoloración. Durante la preparación, la solución puede verse turbia, debido al vehículo utilizado en la fórmula. Paxene debe ser administrado a través de un filtro compuesto de una membrana microporosa de un espesor máximo de 0,22 µm. El uso de filtros con tubuladuras de entrada y de salida envainadas de PVC no permite obtener una filtración importante del DEHP. Manipulación y eliminación: Es indispensable respetar los procedimientos de manipulación y eliminación de los medicamentos citotóxicos.

13

7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Norton Healthcare Limited Albert Basin, Royal Docks London E16 2QJ Reino Unido 8.

NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/113/001-002 for 30mg/5 ml and 150 mg/25ml EU/1/99/113/003-004 for 100mg/16.7 ml and 300 mg/50 ml 9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

19 julio de 1999. 10.

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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