REVISIONES

Farm Hosp 1995; 19 (3): 127-132

REVISION DE LOS NUEVOS ANTIEPILEPTICOS EN SU APLICACION CLINICA Ferriols Lisart, F., Licenciado en Farmacia, Residente III; Rodilla Calvelo, F., Doctor en Farmacia, Especialista en Farmacia Hospitalaria; Ferriols Lisart, R., Licenciado en Farmacia, Especialista en Farmacia Hospitalaria; Magraner Gil, J., Licenciado en Farmacia, Jefe de Servicio. Servicio de Farmacia. Hospital Clínico Universitario. Valencia.

Palabras clave: Eficacia clínica. Vigabatrina. Lamotrigina. Gabapentina. Felbamato. Antiepilépticos. Resumen: La epilepsia es una enfermedad con un elevado índice de prevalencia que afecta al 0,5-1,5 por 100 de la población, de los cuales únicamente se consiguen controlar, mediante tratamiento farma cológico, al 80 por 100. Esto está conduciendo a la búsqueda de nuevos fármacos más eficaces y con un menor número de reacciones adversas que puedan conducir hacia un mejor control de la enfermedad. En este estudio realizamos una revisión sobre la eficacia clínica de cuatro nuevos antiepilépticos (vigabatrina, lamotrigina, gabapentina y felbamatol), los cuales en un principio conllevarían una mayor aportación a dicho arsenal terapéutico. Sin embargo, estos nuevos fármacos antiepilépticos no se pueden considerar todavía de primera elección, constituyendo un segundo escalón terapéutico dirigido hacia pacientes con crisis rebeldes a los tratamientos farmacológicos convencionales. Key words: Clinical effectiveness. Vigabatrine. Lamotrigine. Gabapentine. Felbamato. Anticonvulsant drugs. Summary: Epilepsy is a disease with a high prevalence rate (0.5-1.5% of the population) in which pharmacologic control is only achieved in 80% of the cases. Thus, new and more effective drugs, with less untoward effects, and capable to control the disease, are being searched. In the present work we have carried out a review on the clinical efficacy of four new anticonvulsant drugs (vigabatrine, lamotrigine, gabapentine and felbama-

Correspondencia: Francisco Ferriols Lisart. Servicio de Farmacia. Hospital Clínico Universitario. Avda. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valencia. Fecha de recepción: 14-3-1995.

to) which could be a higher contribution to the therapeutical arsenal. However, this new anticonvulsant agents can not be considered the drugs of choice yet, since for the moment they are reserved for the treatment of patients with epileptic crisis unmanageable by the conventional pharmacologic therapy. Farm Hosp 1995; 19: 127-132

INTRODUCCION Los recientes avances sobre un mejor conocimiento de la fisiopatología de la epilepsia, así como en la aparición de nuevos fármacos, puede hacer creer que la epilepsia es un problema clínico resuelto. Sin embargo, la epilepsia es una enfermedad con elevado índice de prevalencia que afecta al 0,5-1,5 por 100 de la población, y el control total de la crisis sólo se logra por término medio en el 80 por 100 de casos, existiendo tipos concretos de epilepsia en los que apenas se disponen de alternativas terapéuticas válidas (1). Entre uno y dos por 1.000 habitantes pueden presentar algún tipo de epilepsia o síndrome epiléptico con escasa o nula respuesta con una terapia farmacológica. Esto está conduciendo a la búsqueda de nuevos fármacos antiepilépticos eficaces contra estos síndromes rebeldes o simplemente encontrar nuevos fármacos que posean un menor número de reacciones adversas (2). Las distintas vías de investigación de nuevos fármacos son las siguientes: 1. Modificación de fármacos clásicos, intentando mejorar su relación eficacia/toxicidad, como, por ejemplo, el valproato retardado, oxacarbamazepina, etc. 2. Actuación sobre la balanza excitación/inhibición, mediante la potenciación de neurotransmisores inhibidores, como el ácido gamma-amino-butírico (GABA) (vigabatrina) o mediante la inhibición de neurotransmi-

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sores excitadores, como el glutamato o el aspartato (lamotrigina). 3. Mecanismos de acción diversos, parcialmente desconocidos (felbamato, gabapentina, etc.) (1). Entre las distintas sustancias existentes, vamos a referirnos únicamente a aquellas de reciente comercialización o en fase de ensayo clínico que aportan alguna novedad dentro de los fármacos antiepilépticos. Estos fármacos son los siguientes: Vigabatrina Vigabatrina es un análogo estructural del neurotransmisor inhibidor GABA. El mecanismo de acción de dicho fármaco es mediante inhibición irreversible del GABA transaminasa, enzima responsable de la degradación del GABA. Jung et al. (3) observaron también cierto efecto sobre la actividad de la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD). Esto es de importancia particular porque la inhibición del GAD disminuye la síntesis del GABA. La vigabatrina disminuye la relación de los aminoácidos excitadores (aspartato, glutamato, glutamina) a nivel cerebral, sin que se aumente la capacidad máxima de unión a los receptores GABA benzodiacepínicos. Dicho fármaco es sintetizado como una mezcla racémica, formado por los enantiómeros R(–) y S(+), siendo activo únicamente este último, sin que el enamtiómero R(–) influya sobre la farmacocinética del enantiómero S(+). La vigabatrina penetra en el sistema nervioso central, representando el 10 por 100 de la concentración plasmática y observándose concentraciones mayores del enantiómero R(–) (4). La vigabatrina no se une a proteínas plasmáticas, siendo su volumen de distribución de 0,8 l/kg. La principal vía de eliminación es la excreción renal, apareciendo cerca del 80 por 100 de una dosis oral en orina. No experimenta metabolización hepática, con valores de aclaramiento total de 1,7 ml/min/kg, siendo el 70 por 100 renal. La vida media de vigabatrina es de siete horas (5). Distintos estudios recomiendan una reducción de dosis en pacientes con alteraciones renales o insuficiencia renal. Existe correlación entre concentración plasmática y dosis (6), pero no hay correlación obvia entre concentraciones plasmáticas y efectos clínicos (7). Esta pobre correlación está relacionado con el mecanismo de acción del fármaco. La vigabatrina es transformada por el GABA-transaminasa en un intermediario altamente reactivo, el cual se une covalentemente al centro activo de dicha enzima. Siendo la duración de acción del fármaco probablemente mayor que la vida media del mismo, ya que ésta depende de la velocidad de resintetización de la GABA-transaminasa. Por esta razón la mayoría de ensayos clínicos han elegido una pauta de una o dos dosis diarias. Esto ha cuestionado la medida de las concentraciones plasmáticas durante el tratamiento como guía en su dosificación; sin embargo, su monitorización podría ser usado para asegurarse del cumplimiento del tratamiento y evaluar posibles riesgos toxicológicos (5).

Como el valproato también eleva el tono gabérgico, se ha observado que la reducción de la frecuencia y la inhibición del GABA-transaminasa son mayores en los niños en el que se asocia vigabatrina + valproato que cuando se asocia la vigabatrina con otros antiepilépticos (1). Dada las características de vigabatrina las interacciones farmacocinéticas son improbables. Sin embargo, se ha observado una disminución de los niveles de fenitoína de alrededor del 20 por 100 en pacientes al que se les suministraba dicho fármaco junto a vigabatrina (6). La vigabatrina es un antiepiléptico bien tolerado, sin embargo, la determinación de su toxicidad en tratamientos con otros antiepilépticos puede llevar ciertas dificultades, ya que los efectos adversos pueden ser atribuidos incorrectamente al tratamiento concomitante o viceversa. Los efectos adversos con vigabatrina suelen ser infrecuentes. En un ensayo clínico se observó una mayor frecuencia de efectos adversos durante la fase de inicio del tratamiento que durante la fase de mantenimiento del mismo, no observándose ningún efecto secundario en más del 75 por 100 de la población. El efecto adverso más frecuente es la somnolencia, apareciendo en el 10 por 100 de la población, también se puede observar cansancio, aumento de peso, cefalea, ataxia, depresión, irritabilidad, etc. Se han descrito casos de psicosis al asociar o anular bruscamente el fármaco en pacientes con psicopatías previas, por lo que se recomienda la administración cautelosa en pacientes con dichos antecedentes (8). Cocito et al. (9) recomiendan iniciar el tratamiento con una dosis de 2 g/día, aunque el efecto máximo se consigue con 3-4 g/día. Se recomienda un aumento en la dosificación de acuerdo con la respuesta clínica de 0,5-1 g/día hasta un total de 4 g/día. Los efectos anticonvulsivantes de vigabatrina están claramente relacionados con la dosis. Gram et al. (7) mostraron una reducción significativa en la frecuencia de las crisis con tres dosis/día. Con dosis mayores se observaba una mayor disminución en la frecuencia de las crisis. Ben Menachen et al. (3) encontraron una disminución de la frecuencia de las crisis conforme se reducía los intervalos de dosificación. Diferentes estudios refieren que la adición al tratamiento de los pacientes con crisis epilépticas refractarias de vigabatrina supone una disminución del 50 por 100 en el número y frecuencia de las crisis convulsivas. Browner et al. (6) en un estudio simple ciego observaron una disminución de 11 a cinco crisis/mes en pacientes con crisis parciales complejas refractarias a los que se les había añadido vigabatrina al tratamiento. Este mismo estudio indica que cuando se mantuvo el tratamiento durante más de doce semanas, el 7 por 100 de los pacientes quedaron libres de crisis y en el 51 por 100 de los mismos se observó una disminución mayor del 50 por 100 en el número de las mismas. Solamente en el 2 por 100 de los casos se observaron efectos tóxicos y en el 3 por 100 de la población estudiada aumentó el número de crisis (6). Tassinari (10) dividió en su análisis a la población de estudio en dos grupos, el primero de ellos comprendía a los pacientes que poseían crisis atónicas, crisis simples

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parciales, ausencias secundarias generalizadas, multifocales, EEG anormales, o pacientes con 10 o más crisis por semana. Estos pacientes no respondieron bien al tratamiento cuando se les administró vigabatrina. Sin embargo, se observó una disminución mayor al 50 por 100 en el número de crisis en cerca del 40 por 100 de la población, cuando este fármaco se administraba en pacientes con crisis parciales complejas, crisis unifocales, o cuando el número de crisis por semana no sobrepasaban el número de cinco. Distintos estudios vienen a confirmar estas tendencias, así en el 49 por 100 de los pacientes con crisis parciales complejas se ha observado una disminución del 50-100 por 100 en el número de crisis, mientras que en el 19 por 100 de los pacientes no se observó ningún tipo de efecto. Cuando se administró a pacientes con crisis generalizadas, en el 71 por 100 de los pacientes no se observó ninguna modificación en el transcurso de la enfermedad. Livingston et al. (11) realizaron un estudio abierto, multicéntrico y no controlado sobre la utilización de vigabatrina en niños. En dicho estudio aparecen niños con crisis parciales (42 por 100), generalizadas (29 por 100), síndrome Lennox-Gastaut (19 por 100) y síndrome de West (10 por 100). En el 38 por 100 del total de los pacientes se observó una disminución entre el 50 y 100 por 100 en la frecuencia de las crisis y el 11 por 100 quedaron libres de crisis. Los resultados fueron buenos en pacientes con crisis parciales, con una respuesta excelente en cerca del 50 por 100 de los pacientes con dicha patología. Los efectos adversos más frecuentes fueron agitación e insomnio, los cuales aparecieron en el 8,8 por 100 de los pacientes.

Felbamato Felbamato es un agente con perfil único de acción anticonvulsionante que incluye al menos las crisis parciales complejas y las tónico-clónicas generalizadas, con un índice de protección uno a dos veces superior a los antiepilépticos clásicos. No se conoce con exactitud el mecanismo de acción (1). El felbamato es capaz de prevenir las crisis inducidas por el N-metil-D-aspartato (NMDA), posiblemente por reconocer el sitio de unión de la estricnina-glicina en el complejo receptor del NMDA. El felbamato no actúa sobre los receptores gabérgicos o benzodiacepínicos, aunque parece tener algún efecto sobre los canales de sodio y potasio. Distintos estudios sugieren que el fármaco ejerce su acción elevando el umbral convulsivo y evitando la expansión de las crisis (12). Con buena absorción oral se alcanza la concentración máxima de una a tres horas tras su administración. Posee cinética lineal cuando se administran dosis iguales o inferiores a 1.600 mg/día, pero cuando se superan dichos valores adopta una cinética no lineal. Se une a proteínas plasmáticas en un 25 por 100. El 90 por 100 de la dosis se recoge en la orina en un 40-49 por 100 de forma inalterada y en el 39-45 por 100 aparece como metabolitos hidroxilados y como monocarbamatos, no siendo ninguno de éstos farmacológicamente activos. Posee una vida media de veinte horas, por lo que se po-

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dría administrar en una o dos dosis diarias; sin embargo, los estudios más recientes recomiendan tres dosis diarias (12). La mayor parte de efectos secundarios se han descrito en politerapia por posibles interacciones con otros antiepilépticos, así se ha observado dolor de cabeza en el 23 por 100 de la población cuando se administraba en forma de monoterapia frente al 36 por 100 cuando se administraba en politerapia, náuseas (17 por 100 en monoterapia frente 30 por 100 en politerapia), somnolencia (5 por 100 vs 20 por 100), vértigo (9 por 100 vs 27 por 100), anorexia (9 por 100 vs 17 por 100), dipoplía (3 por 100 vs 17 por 100), insomnio (13 por 100 vs 16 por 100) y rash cutáneo (2-4 por 100 vs 4-6 por 100) (13). Recientemente, debido a la aparición de casos de anemia aplásica en pacientes tratados con este fármaco, se suspendió su comercialización de forma cautelar. Posteriormente la administración sanitaria francesa, ponente del registro europeo de dicho fármaco, comunicó la existencia de efectos hepatotóxicos, por lo que se pidió proceder a la interrupción de todos los tratamientos, incluyendo ensayos clínicos con felbamato, con lo que la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios suspendió todos los tratamientos en curso con este fármaco (14) y esta suspensión sigue vigente en la actualidad. El felbamato incrementa las concentraciones plasmá ticas de fenitoína, por lo que cuando se administran conjuntamente se recomienda una reducción del 20 por 100 en la dosis de fenitoína. Las concentraciones plasmáticas de carbamacepina disminuyen entre un 20 y 25 por 100 cuando se administran conjuntamente con felbamato, pero las concentraciones de su principal metabolito activo 10,11-epoxicarbamacepina se incrementa entre el 26-51 por 100. La administración de 1,2 g/día de felbamato a un paciente en tratamiento con valproico supone un aumento de la concentración plasmática de este último en un 28 por 100 (15). El intervalo terapéutico del felbamato está todavía por determinar, pero estudios previos estiman que el límite inferior debería estar por encima de 20 µ g/l y el superior por encima de 100. Estos mismos estudios determinan que las dosis máximas diarias deberían situarse alrededor de 3,6 g/día, aunque pacientes con una terapia crónica podrían tolerar dosis más altas (12). Se ha observado eficacia del felbamato en epilepsias parciales rebeldes y ausencias típicas rebeldes al asociarlo a tratamientos anteriores. Se ha valorado en monoterapia en crisis parciales rebeldes comparándolo con un grupo con valproato, observándose una disminución en un 50 por 100 en la frecuencia de las crisis. En pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut se aprecia eficacia significativa frente crisis analizadas globalmente y muy especialmente en las crisis atónicas (15). Theodore et al. (16) llevaron a cabo un estudio sobre 28 pacientes que estaban sometidos a tratamiento con carbamacepina, a los cuales se les administró felbamato, no observándose diferencias significativas estadísticamente en la frecuencia de las crisis, pero sí en la disminución en los valores de concentración plasmática de carbamacepina, los cuales disminuyeron en un 25 por

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100. Sin embargo, en un posterior reanálisis de los datos se observó que al mantener constantes las concentraciones de carbamacepina la adición del felbamato suponía una disminución en el número de crisis cercano al 55 por 100 con diferencias estadísticamente significativas (p = 0,002). En un estudio doble ciego y randomizado compararon la administración de 3,6 g/día de felbamato frente a 15 mg/kg/día de valproato en pacientes con cuatro o más crisis mensuales, observándose una disminución entre el 50 y 65 por 100 en la frecuencia de las crisis en los pacientes tratados con felbamato (12). Huzniecky et al. (17) destacan la utilización del felbamato en pacientes con epilepsia refractarias parciales y en ausencias atípicas, en los cuales se produce una disminución importante en la frecuencia de las crisis. Bourgeois (18) en su estudio observó que la mediana observada en el tiempo de aparición de la cuarta crisis se obtenía después de veintiocho días en los pacientes en tratamiento con felbamato, frente a los cinco días de los pacientes tratados con placebo. En distintos trabajos (19, 20) se refleja la efectividad del felbamato para tratar niños con el síndrome de Lennox-Gastaut, así como crisis parciales.

Lamotrigina Lamotrigina inhibe los mecanismos de excitación, ya que regulariza la excesiva eliminación del neurotransmisor excitador glutamato, estabilizando el canal de sodio en las membranas neuronales. La lamotrigina se absorbe totalmente vía oral, con una vida media de veintitrés a treinta y siete horas, lo que permite una única administración diaria. El pico de concentración máxima aparece a las tres horas postdosis, con una unión a proteínas plasmáticas del 56 por 100 (21). La concentración de lamotrigina en el cerebro es similar a la concentración plasmática. Entre el 43 al 87 por 100 del total de la dosis se recoge en la orina, principalmente como un metabolito glucoronado. Los inductores enzimáticos, como fenitoína, fenobarbital o carbamacepina, reducen la vida media de la lamatrigina (pasa de 13,5 a quince horas), mientras que el valproico al inhibir el proceso de glucoronización incrementa su vida media hasta las cincuenta y nueve horas. La lamotrigina incrementa los niveles plasmáticos del 10,11 - e p o x i c a r b a m a c e p i n a , principal metabolito de la carbamacepina. No se ha observado correlación entre los efectos terapéuticos o tóxicos y los niveles plasmáticos de lamotrigina, por tanto la monitorización de éste sólo sirve para objetivar el cumplimiento del tratamiento (22). Los efectos adversos observados son ataxia, diplopía, náuseas, vómitos, trastornos en la acomodación, siendo la presencia de rash cutáneo el efecto adverso más frecuente, sobre todo cuando se asocia con valproato (puede aparecer hasta en un 5 por 100 de las personas tratadas). Es eficaz solamente en el 20-30 por 100 de la población con crisis parciales o tónico-clónicas generalizadas. Parece que la gran aportación de este fármaco reside en su aportación en pacientes con crisis poco sensi-

bles a otros tratamientos farmacológicos, como son las crisis atónicas, tónicas y síndrome de Lennox-Gastaut, en los cuales se han documentado disminuciones iguales o superiores al 50 por 100 en la frecuencia de las crisis (23). Se ha llevado a cabo un estudio sobre 120 niños tratados con lamotrigina (24). Al cabo de tres meses se observó la desaparición total de crisis en 11 pacientes, mientras que en 34 de ellos tuvieron una disminución en el número de crisis superior al 50 por 100. Los mejores resultados se obtuvieron en pacientes con ausencias, síndrome de Lennox-Gastaut y epilepsia generalizadas. Al prolongarse el tiempo de estudio (durante más de un año), se observó la ausencia de crisis durante más de seis meses en 40 pacientes, de los cuales todos menos uno tenían epilepsia generalizada. En 12 pacientes el tratamiento se podría reducir a monoterapia. En el 25 por 100 de los pacientes que llevaban concomitantemente valproico y lamotrigina apareció rash cutáneo entre los días 3 y 18 de añadirles lamotrigina. Se realizó un estudio multicéntrico, randomizado y doble ciego comparado con un grupo con placebo, para determinar la eficacia y seguridad de la lamotrigina. Este estudio abarcaba a 98 pacientes con crisis epilépticas parciales refractarias, a los cuales se les administró 400 mg/día de lamotrigina. La frecuencia de crisis disminuyó en un 50 por 100 al compararlo con el grupo control en uno de cada cinco pacientes, siendo la media una disminución del 25 por 100 con respecto al grupo patrón, con diferencias estadísticamente significativas (p < 0,001) (25). Goa (26) en su estudio observó una ausencia de crisis en el 17 al 59 por 100 en el número de pacientes y entre el 13 al 67 por 100 de los pacientes experimentaron una reducción mayor al 50 por 100 en el número de crisis. El trabajo concluye con evidencias preliminares de éxito de lamotrigina sobre pacientes con crisis primarias generalizadas, síndrome de Lennox-Gastaut tónicas clónicas secundarias.

Gabapentina Gabapentina es un derivado del ácido ciclohexenacético, con un mecanismo de acción todavía desconocido. Fue sintetizado en un principio como inhibidor del neurotransmisor del ácido gamma-aminobutírico; sin embargo, la gabapentina no actúa como agonista en ningún receptor GABAérgico conocido en el sistema nervioso central y no altera la recaptación o degradación del neurotransmisor (27). Se cree que su acción anticonvulsiva se debe a una alteración en el metabolismo y transporte de los aminoácidos cerebrales. La gabapentina atraviesa la barrera hematoencefálica como muestra el incremento de niveles de GABA en determinadas regiones del cerebro, uniéndose a una determinada proteína localizada a nivel neuronal, la cual no tiene afinidad por ningún otro fármaco antiepiléptico. No se conoce con precisión la naturaleza exacta de este punto de unión. Se ha observado que la mayor o menor afinidad por dicho punto va a determinar una mayor o menor eficacia en los tratamientos de las diferentes crisis convulsivas (2).

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Tabla 1. Indicaciones terapéuticas de los nuevos antiepilépticos Crisis

VigabatrinaLamotriginaFelbamato Gabapentina

Parciales ................. Ton-Clon gener ...... Ausenc. típicas ....... Ausenc. atípicas ..... Atónicas ................. Mioclónicas ............ Espasm. infant. .......

++ + — — — — ++

+ + + + ++ — —

+ + + + ++ — —

+ + — — — — —

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cientes a los que se les suministraba placebo. Las reacciones adversas más frecuentes son: somnolencia, mareos, ataxia, fatiga y nistagmo (31, 32). En la Tabla 1 se describen, de forma comparativa, la eficacia clínica de los nuevos antiepilépticos según los distintos tipos de crisis en las que se han comprobado su efectividad. Los nuevos antiepilépticos vienen a rescatar a una serie de pacientes rebeldes a tratamientos convencionales, pero que además ayudan a éstos, al demostrar eficacia en una serie de crisis intratables hasta la fecha. BIBLIOGRAFIA

La gabapentina no se una a proteínas plasmáticas, no posee metabolización hepática y no es inductor enzimático. Se absorbe rápidamente tras una administración oral, alcanzando concentraciones máximas en dos o tres horas. La fracción de la dosis absorbida se hace menor al aumentar la posología, aparentemente debido a un mecanismo de transporte intestinal saturable; aproximadamente se absorbe el 60 por 100 de una dosis de 300 a 600 mg (28). La vida media es de cinco a siete horas, lo que haría aconsejable su administración tres veces al día. Posee una cinética saturable, siendo la principal vía de eliminación la renal. No existe una clara relación entre dosis y efecto antiepiléptico (29). En tres estudios multicéntricos se observó que la adición de gabapentina (600 a 1.800 mg/día) era más eficaz que un placebo para controlar las convulsiones. La combinación de los datos de los tres estudios indica que la frecuencia en las convulsiones disminuyó más de un 50 por 100 en un 18 al 28 por 100 de los pacientes, en comparación con el 8 al 10 por 100 tratados con placebo, aumentando su eficacia al incrementar la dosis (27). La gabapentina está indicada en pacientes con crisis parciales refractarias con o sin crisis tónico-clónicas generalizadas. Una vez iniciado el tratamiento, la dosis puede incrementarse hasta 1.200 mg/día en tres veces, alcanzándose si es necesario los 1.800 mg/día. No se han observado interacciones con otros fármacos, como muestra un estudio donde se administraba junto a la gabapentina, carbamacepina y/o valproato, no observándose diferencias de concentraciones en estos dos fármacos respecto a su administración en monoterapia como en politerapia junto a gabapentina (30). Debido a las características farmacocinéticas de la gabapentina, no es necesario su monitorización, adecuado la pauta posológica según la clínica del paciente y a su respuesta al tratamiento. La gabapentina produce notables beneficios reduciendo la frecuencia de las crisis en más del 50 por 100 en un 18 al 28 por 100 de los pacientes con crisis parciales refractarias (27). El mayor éxito se consigue en pacientes con crisis parciales complejas y crisis parciales secundarias generalizadas; sin embargo, la eficacia de este fármaco en otros tipos de crisis, así como en monoterapia, es limitada (2). La gabapentina es bien tolerada como muestra un estudio donde únicamente en el 7,4 por 100 de los pacientes que seguían este tratamiento mostraron algún tipo de reacción adversa frente al 13,3 por 100 de los pa-

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