UNIVERSIDAD DE EL SALVADOR FACULTAD DE MEDICINA POSGRADO EN ESPECIALIDADES MEDICAS

REVISION SISTEMATICA EFECTO DE LOS MACROLIDOS ENDOVENOSOS COMO INMUNOMODULADOR EN SEPSIS.

Informe Final de Tesis de Grado presentado por:

DRA. KAREN ELIZABETH MARTINEZ CHICHIQUE DRA. GLENDA IVONNE GARCIA CHACON

Para Optar al Título de Especialista en:

MEDICINA INTERNA Asesor de tema y metodológico: DR. CARLOS ENRIQUE CRIOLLO

San Salvador, El Salvador. Noviembre de 2011.

INDICE RESUMEN…………………………………………………………..………………....1 I. INTRODUCCION Descripción de la condición…………………………………………………………....4 Descripción de la intervención…………………………………………………………5 Como podría funcionar la intervención…………………………………………….…7 Porque es importante realizar la intervención ………………………………...……12 Objetivos ……………………………………………………………………………....13 II.METODOS Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión …………………….13 Tipos de estudios………………………………………………………………………..13 Tipos de participantes ………………………………………………………………….13 Tipos de intervenciones…………………………………………………………………13 Tipos de medidas de resultado Resultados primarios……………………………………………………………………13 Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios ……………………….14 Búsqueda electrónica…………………………………………………………………...14 Búsqueda de otros recursos……………………………………………………………..14 Recopilación y análisis de datos………………………………………………………14 Selección de los estudios………………………………………………………………..14 Extracción y gestión de datos…………………………………………………………...15 Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos………………………………15 Medidas del efecto del tratamiento……………………………………………………..15

Manejo de los datos faltantes………………….………………………………………..15 Evaluación de la heterogeneidad……………………………………………………….15 Síntesis de los datos…………………………………………………………………......15 III.RESULTADOS Descripción de los estudios …………………………………………………………...16 Resultados de la búsqueda……………………………………………………………...16 Estudios incluidos……………………………………………………………………….16 Estudios excluidos………………………………………………………………………18 Riesgo de sesgo en los estudios incluidos ………………………………………….....18 Resultados encontrados………………………...……………………………………...19 IV.DISCUSION………………………………………………………………………..21 V. AGRADECIMIENTOS…………………………………………………………….23 VI. DECLARACIONES DE INTERESES…………………………………………..23 VII. REFERENCIAS DE LOS ESTUDIOS………………………………………….24 VIII. FUENTES DE APOYO…………………………………………………………24 IX. REFERENCIAS……………………………………………………………..…….25

Titulo de la Tesis: Revisión sistemática Efecto de los Macrólidos endovenosos como inmunomodulador en sepsis. Presentado por: Dra. Karen E Martínez, Residente Tercer Año de Medicina Interna Dra. Glenda I García, Residente Tercer Año de Medicina Interna

RESUMEN. Introducción. La sepsis grave y shock séptico se encuentran entre las principales causas de muerte. Se estima que casi 3 millones de casos ocurren cada año en América del Norte y Europa, un 35-50% de los cuales mueren. Esta incidencia y su alta tasa de mortalidad ha llevado a los médicos a investigar otras alternativas de tratamiento. En experimento animal, los macrolidos han mostrado inhibir diversas funciones de los neutrófilos (quimiotaxis, mecanismos microbicidas intracelulares) y tener un importante potencial de aplicaciones clínicas en la prevención de complicaciones infecciosas y como antinflamatorio. Objetivos Determinar la eficacia del uso de los macrolidos endovenosa como inmunomodulador en sepsis a través de una búsqueda de la literatura.

1

Materiales y métodos Métodos de búsqueda. Busqueda electronic en PubMed/Medline, Cochrane Library plus, Clinical trials.gov En PubMed se utilizo el filtro Clinical Queries, Therapy, narrow and broad search. Descriptores usados: "clarithromycin AND sepsis", "macrolide AND sepsis" Criterios de selección. Tipos de estudios : Ensayos clínicos controlados que reporten un adecuada aleatorización de los pacientes, o ensayos clínicos controlados que reporten ser aleatorizados. Tipos de participantes: Adultos, con sepsis severa de cualquier etiología clínica, Sepsis asociada a ventilación mecánica Tipos de intervenciones: Uso de cualquier macrolido endovenoso como inmunomodulador Análisis y recolección de datos. Se evaluaron los estudios con la escala de Jadad para ser incluidos y solo los que cumplían con el requisito de ser ensayos clínicos fueron incluidos. Los datos fueron extraídos por dos revisores de forma independiente y si había diferencia en la evaluación de la calidad y su inclusión en la revisión, este disenso se resolvió por consenso Se realizó análisis de sesgo de publicación a través de la elaboración del análisis con funnel plot.

2

Resultados. Solo un estudio cumplió los criterios de inclusión. Incluía 200 pacientes. Los resultados fueron para resolución de la neumonía: OR de 1.33 (076-2.34) p= 0.32, Tiempo de destete de la ventilación mecanica DM 1.78 (0.34-3.90) p< 0.05, mortalidad OR de 0.91 (0.47-1.79) p= 0.79, tiempo de progresión a la FOM DM 2.40 (1.68-3.12) p < 0.00001. Conclusiones. Al momento todavía no se encuentra evidencia científica fuerte que muestre la eficacia de los macrólidos (claritromicina) como inmunomodulador para sepsis.

3

I. INTRODUCCION. Descripción de la condición. La sepsis grave y shock séptico se encuentran entre las principales causas de muerte. Se estima que casi 3 millones de casos ocurren cada año en América del Norte y Europa, un 35-50% de los cuales mueren, en sus formas de sepsis grave, shock séptico y síndrome de disfunción multiorgánica. La sepsis constituye en la actualidad la primera causa de mortalidad en las unidades de terapia intensiva produciendo más del 60% de las muertes en estos servicios. (1) Dos o más de las siguientes condiciones o criterios deben estar presentes para el diagnóstico de SIRS o sepsis: 1. Temperatura corporal mayor de 38°C ó menor de 36°C. 2. Frecuencia cardíaca mayor de 90 latidos por minuto. 3. Frecuencia respiratoria superior a 20 por minuto ó PaCO2 menor de 32 mmHg. 4. Recuento de leucocitos mayor de 12.000 por mm3 ó menor a 4.000 por mm3 ó más de 10% de formas inmaduras. (1) La infección es el mayor estímulo para la liberación de citoquinas por la acción de moléculas bacterianas como la endotoxina (LPS) que son reconocidas por las células del sistema inmune innato. Otros estímulos no infecciosos pueden de igual manera inducir su síntesis y liberación desencadenando la reacción inflamatoria. (1) Es indudable que las citoquinas participan directa o indirectamente en la patogenia de numerosas enfermedades, sobre todo aquellas asociadas con inflamación o proliferación celular. Algunas de estas enfermedades son el Síndrome de Respuesta Inflamatoria (SIRS)/Sepsis. (1) 4

Los pacientes con sepsis tienen hallazgos consistentes con inmunosupresión, incluyendo pérdida de la hipersensibilidad retardada, incapacidad para eliminar la infección y una predisposición para desarrollar infecciones nosocomiales. Descripción de la intervención. Esta alta tasa de mortalidad ha llevado a los médicos a darse cuenta de que los antibióticos por si mismos no puede alterar dicha evolución y que otros factores aparte de los microbios impactan en ella. Uno de los factores más importantes parece ser la interacción patógeno-huésped. La reacción séptica del huésped se inicia cuando estructuras microbianas conocidas como patógeno con patrones moleculares asociados (PAMP) se unen a los receptores integrados, ya sea en la membrana celular o en el interior del citoplasma celular de las células del sistema inmune innato, es decir, los monocitos de sangre y los macrófagos del tejido. Estos receptores son conocidos como receptores de reconocimiento de patrones (RRP). Toll-like receptores (TLRs), de los cuales once TLRs han sido reconocidos. Los monómeros del peptidoglicano de la pared celular de las bacterias Gram-positivas se unen a TLR2, y lipopolisacárido (LPS) de la membrana externa de bacterias Gram-negativas se unen a TLR4. La interacción de TLRs con PAMPs conduce a la activación de una serie de vías intracelulares que termina con la producción de citoquinas pro-inflamatorias tales como factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), la interleucina 1β (IL), IL-6 e IL-8. Estos mediadores pro-inflamatorios orquestan la reacción séptica de la sede principal de la sepsis grave y síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO). ( 2,3,4) El aumento de los conocimientos actuales sobre la patogenia de la sepsis creó el concepto de desarrollo de agentes terapéuticos que pueden modular la interacción microbiana. Varios agentes han sido probados en ensayos clínicos. Los agentes inmunomoduladores se conocen como agentes de muy diverso origen que actúan de forma no específica sobre células implicadas en la inmunidad, con efecto de

5

inmunomodulación: potenciación o supresión de mecanismos inmunitarios. Un mismo agente inmunomodulador puede actuar en un sentido y otro dependiendo de los mecanismos inmunitarios afectados (por ej. un agente puede potenciar la respuesta de anticuerpos y suprimir la inmunidad celular o viceversa) y de factores externos como son dosis, vía de administración y pauta del agente. En 1998 se distinguieron los agentes inmunomoduladores y endógenos que serían las propias citoquinas, moléculas que comunican entre si a las células del sistema inmune, intercambiando señales de activación e inhibición, y los agentes inmunomoduladores exógenos, que actúan modulando la producción de los endógenos.(5) La inmunomodulación endógena desencadena respuestas coordinadas del sistema inmune, hay transferencia de comunicación entre ellas ya sea por contacto de célula a célula, ubicadas en las respectivas superficies celulares y que actúan como ligandos y receptores con el fin de activar factores de transcripción que penetran en el núcleo y activan dicho proceso en determinados genes. (5). Las citoquinas pueden agruparse en 4 familias estructurales: hematopoyetinas, interferones, quimioquinas y familia del factor de necrosis tumoral (TNF) en un quinto grupo se incluirían citoquinas no asignadas a ninguna de las anteriores. (5). En algunos casos la modificación de la relación patógeno hospedador por agentes antimicrobianos puede contribuir a los efectos antimicrobianos; por otra parte, hay que considerar las condiciones previas del hospedador especialmente, de su sistema inmune, que puede resultar determinante a la hora de elegir agentes que aparte de sus acciones antimicrobianas tengan repercusiones sobre los mecanismos inmunitarios.(5). Entre las sustancias que se probaron para conocer si tenían efecto inmunomodulador se encuentran los Anticuerpos dirigidos a LPS y los receptores de TNF soluble con objetivo en TNFa eIL-1β, proteína C recombinante humana activada, la infusión continua de

6

insulina, y el reemplazo con hidrocortisona pero todos han mostrado resultados contradictorios. MACROLIDOS La estructura química que caracteriza a los macrólidos es un anillo macrolactónico de catorce átomos de carbono (eritromicina, claritromicina), quince átomos de carbono (azitromicina) o dieciséis átomos de carbono (espiromicina, josamicina) unido a dos azucares. Esta estructura es un caso particular dentro de las moléculas conocidas como poliketidos, sintetizados por actinomicetos y hongos mediante condensación de ácidos carboxílicos pequeños como el acético, siendo característica de ellas la presencia de múltiples grupos carbonilos o hidroxilos separados por un átomo de carbono.(5) Las macrólidos son antimicrobianos de amplio espectro de acción generalmente bacteriostática, aunque a dosis altas pueden ser bactericidas; actúan inhibiendo la síntesis proteica porque se unen reversiblemente al componente 23 S de la subunidad 50 S del ribosoma bacteriano, bloqueando la translocación de la cadena polipéptica naciente. Es interesante resaltar que los macrólidos son concentrados por los fagocitos alcanzando concentraciones intracelulares entre 10 y 150 veces mayores que las extracelulares, según el agente del que se trate; esta acumulación intracelular es importante en lo que se refiere a la acción antimicrobiana sobre microorganismos intracelulares, pero también es considerada como un componente principal de la capacidad de estos agentes para modificar la capacidad de respuestas de células implicadas en la inmunidad.(5). Como podría funcionar la intervención. Aunque se reportaron algunos resultados contradictorios al respecto en 1997, se ha venido acumulando numerosa evidencia sobre los efectos inhibidores de los macrólidos sobre diversas funciones de los fagocitos, resaltando su efecto inhibidor en la producción de radicales oxidantes por células estimuladas y en la producción de citocinas 7

proinflamatorias. Los macrólidos interfieren en la producción de citocinas in vitro generalmente disminuyendo la producción de citocinas proinflamatorias por fagocitos estimulados, mientras que se incrementa la producción de la citocina antiinflamatoria IL-10.(5). La modulación en la producción de citocinas

proinflamatorias ha sido también

observada en eosinófilos. En términos generales la supresión de la liberación de citocinas proinflamatorias va acompañada por una disminución paralela de la expresión del ARN mensajero (5). Se ha demostrado que la claritromicina inhibe diversas funciones de los neutrófilos (quimiotaxis, mecanismos microbicidas intracelulares) y tienen un importante potencial de aplicaciones clínicas ya que modula las primeras reacciones inflamatorias locales y sistémicas debidas al trauma quirúrgico, por lo que puede utilizarse tempranamente para prevenir complicaciones infecciosas y como antiinflamatorio (5). Esta acción inhibidora de la claritromicina se extiende a la producción de citocinas por las células TH1 (5). Estas propiedades de los macrólidos han promovido investigaciones sobre su posible uso como agentes antiinflamatorios, especialmente en estados inflamatorios de la mucosa respiratoria (2,3). Una observación crucial al respecto ha sido el de que los macrólidos y en concreto la claritromicina reprimen en las células de la mucosa bronquial humana, la transcripción del gen que codifica para interleucina 8, impidiendo la unión de la proteína activadora AP-1 aq su sitio en la región del promotor del dicho gen. En el mismo sentido, Taamaoki en el año 2004 recogió varias publicaciones que demuestran un efecto inhibidor de macrólidos como la claritromicina sobre la activación del factor de transcripción NF-Eb, lo que significa que estos agentes son capaces de modular

8

negativamente una vía de transducción de señales de activación muy importante e h las células inflamatorias (5). La capacidad de macrólidos como claritromicina para inhibir la producción de citocinas proinflamatorias, la quimiotaxis e infiltración de neutrófilos en la mucosa de las vías respiratorias y la secreción de moco hace que se haya propuesto su uso en la terapia de enfermedades como panbronquiolitis difusa, fibrosis quística, asma y bronquiolitis crónica (5). La liberación de interleucina 8 tras la estimulación con lisados de células de E. coli y P. aeuriginosa se reduce posterior a la administración de claritromicina en concentración de 1 gr IV (5). Los fosfolípidos bioactivos, factor de activación plaquetaria, factor de activación sobre lisis plaquetaria y la lisofosfatidilcolina pueden dañar al epitelio ciliado humano con o sin oxidantes reactivos derivados de fagocitos. La claritromicina protege al epitelio ciliado de estos oxidantes reactivos derivados de fagocitos. (5) Las bacterias gram negativas como pseudomonas, forman biopelículas a través de varios estadios secuenciales. Las bacterias que se localizan en el interior de una biopelícula tienen un metabolismo disminuido y están protegidas del efecto de los antibióticos; por lo tanto, los antibióticos a concentraciones normalmente eficaces no lo son vs. Una biopelícula (5). La mayor parte de los microorganismos gram negativos suelen considerarse resistentes a los macrólidos, sin embargo en el modelo animal de biopelícula concomitante con una infección respiratoria crónica por pseudomona aeuriginosa la claritromicina fue capaz de disminuir la cantidad de bacterias viables. (5) Es asi como se identifico que una opción de tratamiento podira ser la administración de claritromicina por vía intravenosa (iv), que fue probado inicialmente en un modelo de la 9

pielonefritis aguda y sepsis en los conejos. Este modelo representa un tipo mono microbiano de sepsis experimental. Bacterias Gram-negativas, susceptibles o resistentes a múltiples fármacos antimicrobianos, se aplicaron como un desafío. La coadministración de claritromicina y la supervivencia de los antimicrobianos prolongo y atenuó la respuesta inflamatoria sistémica. Sin embargo, el efecto de la claritromicina en la función de los monocitos no se ha estudiado aun. La infección intra-abdominal aguda (IAI) es reconocida como la tercera causa más común de sepsis. Es de origen poli microbiana y genera una alta carga bacteriana que se disemina rápidamente a través del peritoneo y se absorbe rápidamente en todo el cuerpo. Las infecciones poli microbianas crean complejas interacciones huésped/microbio en comparación con las infecciones mono microbiana, por lo que la eficacia del tratamiento inmunomodulador es cuestionable. (3) En un estudio de experimentación en modelo animal de sepsis intraabdominal con alta carga bacteriana

se administro

claritromicina por vía intravenosa y se vigilo

estrechamente la función inmune del huésped. Se observo que la liberación de TNF se redujo en el grupo que utilizo Claritromicina endovenosa 2 hs posterior al uso de este. Los autores concluyeron que la claritromicina modula la función de la respuesta inmune en modelos experimentales de peritonitis por la disminución de la tasa de apoptosis temprana de los linfocitos y monocitos y al disminuir la liberación de TNF por los monocitos de sangre. Ademas ha mostrado que cuando se administra conjuntamente con antibióticos, la supervivencia se prolongó en un modelo animal, asi como disminuye el riesgo relativo de muerte por shock séptico y MODS. (3) La Claritromicina por vía intravenosa se ha aplicado como pre-tratamiento en pielonefritis experimental por tuberculosis multirresistente. En infección por Pseudomona aeruginosa, conduce a una supervivencia prolongada y atenuación de la

10

respuesta inflamatoria sistémica. El efecto de la claritromicina se atribuyó a la elaboración de las concentraciones séricas de cerca de 10 mg / ml, donde el factor nuclear kB (NF-kB), el factor de transcripción de citoquinas pro-inflamatorias, se inhibe. (4) El modo de acción de la claritromicina podría implicar un efecto directo en la prueba de aislamiento o de su intervención en la cascada inflamatoria. Ya se ha reportado en modelos animales de infección crónica de las vías respiratorias por P. aeruginosa, que claritromicina administrada antes de la inducción de la infección inhibe el crecimiento bacteriano. (4) Los pacientes con sepsis tienen hallazgos consistentes con inmunosupresión, incluyendo pérdida de la hipersensibilidad retardada, incapacidad para eliminar la infección y una predisposición para desarrollar infecciones nosocomiales. (5) El efecto inmunomodulador de claritromicina se empezó a estudiar en Japón desde 1990 con estudios poco concluyentes en el tratamiento de panbronquiolitis difusa y sinusitis. (7) En 1999 se realizó un estudio al azar, doble ciego placebo controlado efectuado en individuos con bronquitis crónica, bronquiectasias o panbronquiolitis difusa, la claritromicina disminuyo el volumen de esputo expectorado e incremento el porcentaje de la composición sólida y la capacidad sin cambiar su viscosidad dinámica. También se ha demostrado que la claritromicina inhibe la secreción de moco y la expresión de ARN m de MUC5AC en células NCI-H292 y en células epiteliales nasales humanas.(9) En otro estudio, la claritromicina se administró por 2 meses a 55 personas con otitis media el porcentaje de curación fue significativamente mayor (66%) en los que recibieron claritromicina vs. 16% en el grupo control; los que recibieron claritromicina y tenían otitis media concomitante con sinusitis crónica tuvieron un porcentaje mayor de curación.(10) 11

Se ha iniciado estudios experimentales con claritromicina endovenosa en pielonefritis causada por K. pneumoniae multiresistente, pielonefritis aguda fue inducida en 80 conejos Cuatro días después de la exposición de bacterias, los animales fueron sacrificados para cultivos cuantitativos y las biopsias de los órganos obteniendo como resultado que la claritromicina administrada por vía intravenosa en la infección experimental causada por la pan-resistentes K. pneumoniae atenúa la

respuesta

inflamatoria sistémica y el daño tisular local. Este efecto es probablemente atribuido a la intervención inmunomoduladora. (6) Otro estudio de la claritromicina por vía intravenosa en conejos machos blancos a quienes se les ocasiono peritonitis la claritromicina

demostrò que es un

inmunomodulador con éxito en la sepsis. (3) Se ha mencionado que los efectos de los macrólidos como inmunomodulador consiste en reducir la formación de biopelículas inhibiendo el ciclo de producción de la deshidrogenasa de guanosina –difosfato-d-manosa. (5), o previniendo la movilidad a través de la contracción espasmódica dependiente de fimbrias (5). Otro mecanismo mencionado es que los macrólidos son capaces de suprimir el exceso de neutrófilos (PMN) en los pulmones. Esto se efectúa mediante la reducción de la quimiotaxis de los pulmones por la disminución de las citocinas responsables, es decir, la interleucina (IL) -8. (2) Porque es importante realizar esta intervención. Para conocer el estado actual de la evidencia científica en humanos con respecto al uso de macrolidos por via endovenosa como inmunomodulador en sepsis.

12

Objetivos. Determinar la eficacia del uso de los macrólidos por via endovenosa como inmunomodulador en sepsis a través de una revisión de la literatura. II. MÉTODOS. Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión. TIPOS DE ESTUDIOS. Para realizar esta revisión las autoras establecieron como criterio de inclusión a los Ensayos clínicos controlados que reporten un adecuada aleatorización de los pacientes, o ensayos clínicos controlados que reporten ser aleatorizados. TIPOS DE PARTICIPANTES. Además que los estudios hubieran sido realizados en pacientes Adultos, Pacientes con sepsis severa de cualquier etiología clínica. TIPOS DE INTERVENCIONES. Que fueran estudios que hubieran comparado el uso de cualquier macrolido por vía endovenosa como efecto de inmunomodulador y no de antibiótico. Tipos de medidas de resultado. RESULTADOS PRIMARIOS. Se busco que los artículos que se encontraran tuvieran como resultados primarios los siguientes: Mortalidad 13

Resolución de la patología de base Resolución de la sepsis Tiempo de resolución de la sepsis Tiempo de ventilación mecánica en caso de falla pulmonar Tiempo de estancia en unidad de cuidados intensivos Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios. BÚSQUEDA ELECTRÓNICA. Se hizo busqueda en los motores de la literatura biomédica disponible de forma gratuita: PubMed/Medline, Cochrane Library plus, Clinical trials.gov En el motor PubMed se utilizo el filtro Clinical Queries, con el categorizador Therapy, y ambos espectros de búsqueda: narrow and broad search. Descriptores usados: "clarithromycin AND sepsis", "macrolide AND sepsis" BÚSQUEDA DE OTROS RECURSOS. Se envió correspondencia a los autores que han escrito revisiones narrativas, pero no hubo respuesta. Recopilación y análisis de datos. SELECCIÓN DE LOS ESTUDIOS. Se evaluaron los estudios con la escala de Jadad para ser incluidos solo estudios de alta calidad y buen nivel de evidencia y solo los que cumplieron con el requisito de ser ensayos clínicos y tener una buena puntuación de calidad fueron incluidos.

14

EXTRACCION Y GESTION DE DATOS. Los datos fueron extraídos por dos revisores de forma independiente y si había diferencia en la evaluación de la calidad y su inclusión en la revisión, este disenso se resolvió por consenso. Los datos fueron introducidos en el software libre de la Colaboración Cochrane, RevMan 5.1 versión no Revision Cochrane, siguiendo las instrucción del Manual de Uso. EVALUACION DEL RIESGO DE SESGO EN LOS ESTUDIOS INCLUIDOS. Se realizo análisis de sesgo de publicación a través de la elaboración del análisis con funnel plot y de sesgo de diseño a través del RevMan®. MEDIDAS DEL EFECTO DEL TRATAMIENTO Mortalidad: en riesgos relativos, por lo que se puede obtener OR para su analisis Tiempos: en días, para la obtención de diferencia de medias. MANEJO DE LOS DATOS FALTANTES. Los datos no reportados se presentan según el artículo que los tuviera. EVALUACION DE LA HETEROGENEIDAD. Se evaluara la heterogeneidad a través de test de chi cuadrado para homogeneidad (I²) que viene incluido dentro del Software RevMan 5.1®. SINTESIS DE LOS DATOS. Se elaboro un cuadro descriptivo de los resultados de cada uno de los estudios incluidos en el análisis, los estudios excluidos y los estudios en proceso, según lo solicita el software RevMan 5.1®. 15

III. RESULTADOS Descripcion de los estudios RESULTADOS DE LA BUSQUEDA. En los motores de búsqueda de estudios publicados se encontraron dos estudios: - Restrepo MI, Mortensen EM, Waterer GW, Wunderinke RG, Coalson JJ, Anzueto A. Impact of macrolide therapy on mortality for patients with severe sepsis due to pneumonia. Eur Respir J 2009; 33: 153–159. -

Giamarellos-Bourboulis EJ, Pechère JC,

Plachouras CRD, Kollias S,

Raftogiannis M, Zervakis D, Baziaka F, Koronaios A, Antonopoulou A, Markaki V, Koutoukas P, Papadomichelakis E, Tsaganos T, Armaganidis A, Koussoulas V, Kotanidou A, Roussos C, Giamarellou H. Effect of Clarithromycin in Patients with Sepsis and Ventilator-Associated Pneumonia. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1157–64. Y en el motor de registro de estudios se encontró: -

Giamarellos-Bourboulis E. A double blind randomized placebo-controlled clinical trial of the safety and efficacy of intravenous Claritrhomycin as immunomodulatory therapy for the management of sepsis. NCT01223690

ESTUDIOS INCLUIDOS Se incluyo solo el estudio de Evangelos J. Giamarellos-Bourbolis. Se trata de un estudio prospectivo doble ciego, randomizado controlado contra placebo, multicentrico que incluía 200 pacientes quedando distribuidos 100 pacientes a placebo y 100 a claritromicina. La randomización fue confiable, todos los pacientes incluidos fueron analizados. Los pacientes recibían una vez al día en un lapso de una hora durante 3 días consecutivos 1 gr de claritromicina diluido en 20 ml de agua para inyección y 250 cc de 16

dextrosa 5% y el grupo control recibía 250 ml de dextrosa 5%. La infusión se administraba a una velocidad de 4.16 ml/min a través de un catéter de vena central en la vena subclavia permitiendo en los que recibían claritromicina alcanzar concentraciones séricas de 2 mcg/ ml en el suero. Todos los pacientes incluidos recibieron antibióticos concomitantes para el tratamiento de la neumonía. Los pacientes fueron observados por 28 días dándole el siguiente seguimiento: medición de signos vitales, evaluación del score de apache 2, exámenes de laboratorio, gases sanguíneos, relación pO2/FiO2, hallazgos pulmonares radiológicos, apariencia morfológica del esputo, agentes antimicrobianos administrados, vasopresores, hidrocortisona e insulina; y cultivos sanguíneos positivos. Además se tomaba electrocardiograma de 12 derivaciones estimando el QTc. Las visitas eran diarias a la misma hora. El resultado primario a evaluar era número de días hasta la resolución de la neumonía asociada al ventilador, número de días que recibieron ventilación mecánica y mortalidad de por sepsis. Los parámetros cuantitativos se expresaron en medias. Ver cuadro 1. Métodos

Ensayo Clinico, prospectivo, doble ciego, aleatoriado, controlado con placebo, multicentrico

Participantes

1)Pacientes adultos > 18 años; 2) Intubación y ventilación mecánica del paciente durante al menos 48 horas antes de la inscripción; 3) Diagnostico asociado a NAVM y signos de sepsis; 4) consentimiento informado por escrito proporcionado por los familiares

Intervenciones

Claritromicina: 1 gramo diluido en 20 ml de agua para inyección y luego se diluyo hasta un volumen final de 250 ml de dextrosa al 5% por bomba de infusión a una velocidad de 4,16 ml/min a través de una vena sublcavia Placebo: 20 ml de agua para inyección, diluido en 250 ml de Dw 5% e infundido a la misma velocidad que el tratamiento. 17

Resultados

Resolución de la NAVM: 1) ausencia de material purulento en aspirados bronquiales; 2) mejoría del infiltrado pulmonar en rayos X; 3) aumento de la proporción parcial de oxigeno a la fracción de oxigeno inspirado; 4) resolución de los signos de sepsis.

Cuadro 1. Caracteristicas del estudio incluido.

ESTUDIOS EXCLUIDOS Se excluyo el estudio de MI Restrepo ya que es un estudio de cohortes retrospectiva por lo tanto no tenia los criterios de inclusión. Incluyo 237 pacientes con sepsis agrupados en macrolidos y no macrolidos. El resultado primario a evaluar fue muerte por sepsis. Riesgo de sesgo en los estudios incluidos 1. De asignacion (sesgo de selección): Ninguno 2. Cegamiento (sesgo de realizacion y sesgo de deteccion):Buen cegamiento. 3. Datos incompletos de resultados (sesgo de desercion): No 4. Informacion selectiva (sesgo): No. 5. Otras fuentes potenciales de sesgo: No.

18

Resultados encontrados: 1. Resolución de la neumonía asociada a ventilador:

2. Mortalidad

19

3. Tiempo de progresión a Falla Orgánica Múltiple

4. Tiempo de resolución de la neumonía asociada a Ventilación mecánica Se presento en medianas: grupo placebo 11.5 dias (intequartiles 2 a > 28 dias) y el grupo claritromicina 7.0 dias (IQ 2-24), p= 0.006.

20

5. Tiempo en UCI:

IV. DISCUSION

Según las estadísticas mundiales en salud, la sepsis grave y shock séptico se encuentran entre las principales causas de muerte. Se estima que casi 3 millones de casos ocurren cada año en América del Norte y Europa, con una prevalencia de muerte que oscila entre 35-50%. Esta tasa de mortalidad ha llevado a los médicos a darse cuenta de que los antibióticos por si mismos no pueden alterar la mortalidad y que otros factores aparte de los microbios impactan en la evolución del paciente. Uno de los factores más importantes parece ser la interacción patógeno-huésped. De acuerdo a lo anterior se ha hecho necesario establecer alternativas en el tratamiento.

El aumento de los conocimientos

actuales sobre la patogenia de la sepsis creó el concepto de desarrollo de agentes terapéuticos que pueden modular la interacción microbiana. Varios agentes han sido probados. Los agentes inmunomoduladores se conocen como agentes de 21

muy diverso origen que actúan de forma no específica sobre células implicadas en la inmunidad, con efecto de inmunomodulación: potenciación o supresión de mecanismos inmunitarios, actuando a través del Factor de Necrosis Tumoral y diversas citoquinas implicadas en el proceso inflamatorio. Durante el estudio de estas sustancias se ha realizado análisis de laboratorio para valorar los cambios inmunológicos que el uso de dichas sustancias pueden presentar en el organismo. Se han realizado además investigaciones experimentales en animales sobre los efectos inmunomoduladores de los Macrólidos y especialmente de la Claritromicina endovenosa sobre ciertos micro organismos específicos, obteniendo resultados alentadores para pasar a la fase de estudio de la eficacia en los seres humanos. Es así como las autoras, decidimos realizar una revisión sistemática cuantitativa de la literatura sobre inmunomodulación ya realizada en seres humanos y observar la eficacia que reporta. En la búsqueda sistemática de la literatura se identificaron dos estudios publicados y dos estudios registrados en las bases de registros de ensayos clínicos. De los dos estudios publicados, uno cumplía los criterios de inclusión de nuestra revisión, que consistía en que tuviera un diseño de ensayo clínico controlado. El otro estudio se trataba de una cohorte retrospectiva, lo cual limito la realización de nuestra revisión. Los datos obtenidos de la única fuente de información para nuestra revisión mostro resultados de no asociación entre la aplicación de la Claritromicina como inmunomodulador en sepsis asociada a neumonía por ventilación mecánica en todas las variables de resultado final, tales como en mortalidad, mortalidad relacionada a sepsis, evolución a falla multiorgánica, excepto en la variable de tiempo de resolución de la neumonía donde si observaron una asociación. Las autoras consideramos que el momento de realizar una revisión sistemática cuantitativa no era la más optima, lo cual se mostro con la identificación de solo un ensayo clínico, pero con la publicación futura de dos ensayos clínicos mas, se 22

podrá observar la respuesta que estamos buscando. Podemos concluir al momento que, la identificación de la eficacia de los macrólidos (claritromicina) como inmunomodulador para sepsis está todavía en el curso natural de su identificación, con reciente inicio de su evaluación en seres humanos, que solo cuenta al momento con un estudio observacional y un ensayo clínico y que por lo tanto debemos esperar a la publicación de futuros resultados para obtener nuestro objetivo planteado con la presente revisión.

Conclusiones de las autoras. Al momento todavía no se cuenta con evidencia científica fuerte que muestre la eficacia de los macrólidos (claritromicina) como inmunomodulador para sepsis.

Implicaciones para la práctica. Por el momento hay que esperar la publicación de la evidencia científica para iniciar su uso en sepsis con seres humanos.

Implicaciones para la investigación. Sugerimos se realicen ensayos clínicos controlados de alto poder para poder identificar la eficacia de los macrólidos (claritromicina) como inmunomodulador para sepsis. V. AGRADECIMIENTOS A la Unidad de investigación: Dra. Rodriguez Funes.

VI. DECLARACIONES DE INTERESES Ninguno.

23

VII. REFERENCIAS DE LOS ESTUDIOS Estudios incluidos Giamarellos 2008 Solo datos publicados. (DOI: 10.1086/529436) Estudios excluidos Solo datos publicados. (No ensayo clínico).

VIII. FUENTES DE APOYO Apoyo interno Unidad de investigación de Hospital Nacional Rosales. Apoyo externo Ninguno

24

IX. REFERENCIAS. 1. Briceño I. Sepsis: Definiciones y Aspectos Fisiopatológicos. Medicrit 2005; 2(8):164-178. 2. Efectos anti-inflamatorios de los macrólidos, un beneficio poco apreciado en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio adquiridas en la comunidad y enfermedades crónicas pulmonares inflamatorias. 3. Atmatzidis S, Koutelidakis I, Chatzimavroudis G, Louis K, Pistii A, Roditis K, Atmatidis K, Giamarellos-Bourboulis EJ. Clarithromicin modulates immune responses in experimental peritonitis. Int J Antimicrob Agentes 2011 Apr; 37 (4): 347-51. 4. Giamarellos-Bourboulis EJ, Antonopoulou A, Raftogiannis M, Koutoukas P, Tsaganos T, Tziortzioti V, Panagou C, Adamis T, Giamarellou H. Clarithromycin is an effective immunomodulator when administered late in experimental pyelonephritis by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. BMC Infect Dis. 2006 Feb 21;6:31. 5. http://hera.ugr.es/tesisugr/15380622.pdf. Hernandez MA. Inmunomodulacion por agentes antimicrobianos en modelos experimentales de inmunocompromiso. 6. Giamarellos-Bourboulis EJ, Tziortzioti V, Koutoukas P, Baziaka F, Raftogiannis M, Antonopoulou A, Adamis T, Sabracos L, Giamarellou H. Clarithromycin is an effective immunomodulator in experimental pyelonephritis caused by panresistant Klebsiella pneumoniae.J Antimicrob Chemother. 2006 May;57(5):93744. Epub 2006 Mar 20. 7. Kadota J. Mokae H. Ishii H. et al. Long term efficacy and safety of clarithromycin tratment in patients with diffuse panbronchiolitis. Resper Med 2003; 97: 844-50. 8. Marcus J. Schultz. Macrolide activities beyond their antimicrobial effects: macrolidos in diffuse panbronchiolitis and cystic fibrosis Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 54, 21–28.

25

9. Lino. Clinical efficacy of macrolide therapy for otitis media with effusion in children. Otorrhinolaryngology. Tokio 1999; 42: 585-90. 10. Giamarellos-Boubolis EJ, Plauchoras D, Kollias S, et al col. Effect of claritromycinin patients with sepsis and ventilator-associated pneumonia. 2008; 46: 1157-64. 11. M.I. Restrepo, E.M. Mortensen, G.W. Waterer, R.G. Wunderinke, J.J. Coalson and A. Anzueto. Impact of macrolide therapy on mortality for patients with severe sepsis due to pneumonia. Eur Respir J 2009; 33: 153–159.

26