Revista de la Facultad de Medicina Humana - Universidad Ricardo Palma 2006 Vol. 6 N° 1: 15 - 19

Seguimiento clínico y epidemiológico de pacientes con fibrosis quística atendidos en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins G Castilla, M. Estupiñán Vigil, M. Loo Valverde, J. Ortiz Chichón RESUMEN Se describen las características broncofibroscópicas, microbiológicas y espirométricas y formas de presentación de la fibrosis quística en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, a fin de establecer patrones que orienten el diagnóstico temprano de esta enfermedad. Las pruebas realizadas para el diagnóstico fueron: test de sudor positivo con estimulación por pilocarpina; se confirmó el diagnóstico por estudio genético; para la evaluación de los pacientes se aplicó el puntaje de Shwachman modificado y el de Brasfield, así como estudios de broncofibroscopía y tomografias helicoidales pulmonares. Los pacientes recibieron el tratamiento adecuado. Se utilizó el programa SPSS, versión 12.0. Los resultados comprenden: pobre ganancia ponderal, tos crónica y síndrome obstructivo bronquial, en ese orden. Como diagnósticos previos se tuvo neumonía recurrente, retardo de crecimiento y síndrome obstructivo bronquial. La tomografia pulmonar destacó cavitaciones, fibrosis pulmonar y bronquiectasias. En consecuencia, se trata de una patología presente en nuestro medio en la forma de presentación clásica. El diagnóstico debe contribuir a mejorar la calidad de vida del paciente y el tiempo de sobrevida. SUMMARY The bronchofibroscopic, microbiological and espirometric Cystic Fibrosis picture is described. Its early diagnosis is emphasized. The diagnostic tools applied include positive perspiration test with pilicarpine stimulation, genetic studies, the Shwachman and Brasfield scales, bronchofibroscopic and lung tomographic essays. Patients were given adequate treatment. The SPSS program was considered. The clinical results showed poor gaining weight, bronchial obstructive syndrome and chronic cough. Preliminary impressions before fmal diagnosis were recurrent neumoniae and retarded growth. Tomographic studies discovered cavitations, pulmonary fibrosis and bronchiectasis. The point is stressed about this disease is present in our country. Its diagnosis may help to improve the patient's life standards. INTRODUCCIÓN La fibrosis quística es cuna enfermedad genética que afecta aproximadamente a uno de cada 2,500 recién nacidos vivos. La prevalencia en países desarrollados es de 7/100,000 habitantes. Alrededor del 3% de la población blanca es portadora de la alteración genética que se transmite de

forma autosómica recesiva. El gen responsable se encuentra en 250,000 pares de bases del ADN genómico en el brazo largo del cromosoma 7q; la mutación más frecuente de este gen provoca la ausencia del aminoácido fenilalanina localizado en la posición 508 (se presenta en alrededor del 66% de pacientes con fibrosis quística) que codifica una proteína transportadora de cloro (CFTR).

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Se produce entonces una deficiencia en el transporte extracelular de cloro, lo que trae como efecto un aumento en la absorción de sodio que se traducirá en un transporte neto de agua al intracelular, provocando deshidratación a nivel de la superficie celular y consecuentemente la producción de secreciones mucosas espesas. Una región en el cromosoma 19q ha sido recientemente identificada como participante en la presentación del ileo meconial. Las glándulas afectadas son de tres tipos: las que son obstruidas por un material eosínófilo, viscoso o sólido, que se acumula en la luz (páncreas, glándulas intestinales, conductos biliares intrahepáticos, vesícula biliar); las que son histológicamente anormales pero producen secreciones excesivas (glándulas bronquiales y de Brunner); las histológicamente normales pero que secretan cantidades exageradas de cloro y sodio (glándulas sudoríparas, parótidas y glándulas salivales menores). Las lesiones pulmonares iniciales se deben a la obstrucción de las vías aéreas de pequeño calibre por las secreciones y el mucus anormalmente espesos. La consecuencia de esta obstrucción es la producción de inflamación, edema y broncoespasmo, lo cual favorecerá la colonización bacteriana y el desarrollo posterior de bronquiolitis y lapones mucopurulentos en las vías aéreas. Un concepto que emerge es que las infecciones bacterianas de la vía aérea reflejan al principio un compromiso más a nivel dc la capa mucosa; una vez ocurrido esto se produce la liberación de sustancias que se difunden a través de las células epiteliales, aumentando la producción de mucosa y citoquinas que causan un daño mediato en la célula. Cuando el proceso pulmonar progresa, las paredes bronquiales se hacen más gruesas, la vía respiratoria se llena de secreciones viscosas y purulentas, se desarrollan áreas de atelectasia y aparecen las adenopatías biliares. Asimismo existe alteración en la ventilación-perfusión, lo que favorecerá la presencia de bronquiolitis, bronquitis crónica y neumonía. En las primeras etapas de la enfermedad se aísla con mayor frecuencia Staphylococcus aureus, pero a medida que progresa la enfermedad aumenta el porcentaje de cultivos para Pseudomona aeruginosa. Ahora se puede utilizar el análisis de ADN para confirmar el diagnóstico y realizar evaluaciones prenatales, pudiéndose investigar la condición de portador en casos seleccionados.

El presente estudio se basó en uno anterior titulado "Características clínicas y epidemiológicas de pacientes con fibrosis quistica atendidos en el llospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins" y realiza un seguimiento de los pacientes en los cuatro últimos años. Se llevó a cabo un estudio descriptivo-longitudinal del total de pacientes con diagnóstico de fibrosis quistica en uso de alfa domasa. El total de estudiados en el Servicio de Clínica Pediátrica del 1-1-NERM, consulta externa y hospitalización entre los años 2000 y 2005 fue de 12 pacientes. El promedio de edad al diagnóstico fue 23.8 meses, siendo la mediana 8.5 meses (58.3% con diagnóstico < )a). El 50% estuvo conformado por varones, 66.7% procedentes de Lima y 91.7% de raza mestiza. Sintomatología de presentación: 83.3% pobre ganancia ponderal, 75% tos crónica, 41.7% diarrea crónica. Diagnósticos previos al de FM: 75% neumonía recurrente, 66.7% retardo del crecimiento, 58.3% SOB, 25% íleo meconial. Promedio de hospitalizaciones previas al diagnóstico: 2.67+/-1.15. Media de edad del primer aislamiento microbiológico en secreciones pulmonares: 24+/-28.6 meses. En 90.9% el cultivo fue positivo a Pseudomona aeruginosa. TAC pulmonar: 80% presentó fibrosis pulmonar y 60% cavitaciones; 41.7% tuvo estudio genético diagnóstico de la enfermedad. Cuando se evaluó la evolución de nuestros pacientes, según el puntaje clínico de Shwachman modificado y el de Brasfield, se encontró que el 33.3% tenía una actividad limitada y tomaba un descanso voluntario durante el día. En el examen físico se encontró que en el 66.6% de los casos había tos ocasional, hipocratismo digital y se auscultaban rales. El 50% de estos pacientes tenía peso y talla por encima del tercer percentil, presentando el 33.3% desnutrición severa. La FQ es una enfermedad presente en nuestro medio, con manifestaciones y complicaciones de inicio temprano. Las características clínicas y epidemiológicas conservan su presentación clásica. La neumonía recurrente y el retardo de crecimiento son los principales diagnósticos previos que deben hacer sospechar el diagnóstico de fibrosis quística. OBJETIVO Identificar las diferentes formas de presentación de la fibrosis quística en nuestro hospital, así como sus características broncofibroscópicas, microbiológicas y

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espirométricas, a fin de establecer patrones que nos guíen en el diagnóstico temprano de esta enfermedad. MATERIAL Y MÉTODOS El diagnóstico de fibrosis quística se estableció con clínica compatible y toma del test de sudor positivo, mediante el método de estimulación con pilocarpina cuantitativa, teniendo como resultado positivo una concentración de cloro mayor de 60 meq/1 tomada en dos oportunidades. Estas pruebas fueron realizadas en el Instituto Especializado de Salud del Niño. Se confil i lió el diagnóstico mediante estudio genético. Durante los cuatro años de estudio los pacientes fueron evaluados mediante la aplicación del puntaje de Shwachman modificado y de Brasfield y la realización de estudios de broncofibroscopía y tomografias helicoidales pulmonares. En el transcurso del estudio los pacientes recibieron tratamiento con enzimas pancreáticas, mucolíticos con alfa dornasa, tratamiento antibiótico de las infecciones intercurrentes, tratamiento del cuadro obstructivo bronquial con B2 agonista, bromuro de ipatropio y corticoide inhalado. Se recolectaron los datos en una ficha clínica, incluyéndose datos epidemiológicos (edad, sexo, raza, procedencia) y datos clínicos (inicio de los síntomas y fecha de diagnóstico, tiempo de enfermedad, germen aislado), así como los hallazgos fibrobroncoscópicos y tomográficos. Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS, versión 12.0. RESULTADOS La edad media de diagnóstico de los 12 pacientes estudiados fue 23.8 meses, siendo la mediana 8.5 meses. En el 58.3% el diagnóstico se realizó durante la etapa de lactancia, en el 33.4% sus edades oscilaron entre uno y cinco años yen el 8.3% el diagnóstico fue realizado por encima de los cinco años. Estos resultados se muestran en el gráfico 1. El 50% de nuestros pacientes estuvo compuesto por varones y el otro 50% por mujeres. Del total de pacientes estudiados once (91.7%) pertenecían a la raza mestiza y uno (8.3%) fue de raza blanca; 66.7% procedía de Lima; dos pacientes (16.6%) fallecieron a causa de shock séptico por Pseudomona aeruginosa multidrogo resistente (tabla 1).

Gráfico N° 1: Edad al diagnóstico de la FQ en el HNERM 58.3

Tabla 1 Características clínico-epidemiológicas de los pacientes con FQ atendidos en el HNERM Características Edad promedio al diagnóstico Sexo Varones Mujeres Procedencia Lima Provincias Raza Mestiza Blanca Mortalidad

N° = 12 23.8 meses 6 (50) 6 (50) 8 (66.7) 4 (33.3) 11 (91.7) 1 (8.3) 2 (16.6)

Dentro de las manifestaciones clínicas se observó principalmente una pobre ganancia ponderal en un 83.3%, tos crónica en 75% y síndrome obstructivo bronquial en 58.3% (tabla 2). Los principales diagnósticos previos al de fibrosis quística fueron neumonías a repetición en 75% y retardo del crecimiento en 66.7% (tabla 3). Tabla 2 Signos y síntomas de presentación de la fibrosis quistica en pacientes pediátricos del HNERM Signos y síntomas Pobre ganancia ponderal Tos crónica Diarrea crónica Sibilancias Disnea

N" 10 9 5 2 2

(%) (83.3) (75.0) (41.7) (16.7) (16.7)

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Tabla 3 Diagnósticos previos al de fibrosis quística en pacientes pediátricos del HNER.M Diagnósticos Neumonía recurrente Retardo de crecimiento Síndrome obstructivo bronquial Ileo meconial Tuberculosis

N° 9 8 7 3 1

( %) (75.0) (66.7) (58.3) (25.0) (8.3)

Los pacientes tuvieron un promedio de hospitalizaciones de 2.67+1-1.15 veces. La edad al primer aislamiento microbiológico, en muestra de esputo o lavado bronquio-alveolar, fue 36.1+/-1.1 meses, con una media de 24 meses. El 54.5% de los pacientes tuvo hallazgo microbiológico positivo antes de los dos años de vida, siendo Pseudornona aeruginosa el germen principalmente aislado en un 90.9% de los casos e infección por Staphylococo en 72.3% de los pacientes. Se realizaron fibrobroncoscopías a 5/12 pacientes con fibrosis quística. El descubrimiento fundamental fue la presencia de secreción bronquial espesa mucopurulenta en 4/5 pacientes; en otros fueron la presencia de edema y palidez de mucosas, así como secreción bronquial hemática. Los principales hallazgos tomográficos se resumen en la tabla 4. Tabla 4 Hallazgos tomográficos en pacientes con fibrosis quística atendidos en el HNERM Hallazgos tomografía pulmonar N° = 10 % Cavitaciones 60 Fibrosis pulmonar 80 70 Bronquiectasias Atelectasias 30 22 Bullas El 75% de los pacientes recibió tratamiento con B2 agonistas, 50% recibió corticoides inhalados y bromuro de ipatropio, solo dos recibieron tratamiento con antibióticos nebul izados (aminoglucósidos). La totalidad de nuestros pacientes recibió enzimas pancreáticas y cuatro (33%) recibieron alfa dornasa (tabla 5). Se realizó estudio genético en 41.7% de los pacientes y se les encontró compatibilidad con la mutación causante de la enfermedad. El 100% de los pacientes presentó grasas en el examen coprológico funcional.

Tabla 5 Tratamiento recibido por los pacientes con diagnóstico de fibrosis quística en el HNERM Tratamiento B2 agonistas Corticoides inhalados Bromuro de ipatropio Aminoglucósidos Nebulizados Enzimas pancreáticas Alfa domasa

N° 9 6 6 2

( %) (75.0) (50.0) (50.0) (16.7)

12 4

(100) (33.3)

Tabla 6 Evolución de los pacientes con fibrosis quística atendidos en el HNERM (Puntaje clínico de Shwachman modificado) 6.1. Actividad física Actividad general Normal Descanso voluntario durante el día Disneico luego de pasos cortos Descansa parte del día

N°12 3 4 2 3

% 25.0 33.3 16.6 25.0

6.2. Examen físico Examen físico Normal, sin tos, FC, FR normal Tos ocasional, FR ligeramente elevada, hipocratismo digital, rales Tos frecuente productiva, retracciones intercostales, deformidad torácica Hipocratismo digital

N° 12 1

8.3

8

66.6

3

25.0

N°12 1 7 4

% 8.3 58.3 33.3

6.3. Nutrición Nutrición Talla y peso arriba del percentil 25 Talla y peso arriba del percentil 3 Desnutrición severa

6.4. Características de las deposiciones Características de las deposiciones N° 12 1 Deposiciones noi males Deposiciones anoimales 4

8.3 91.6

Seguimiento de pacientes can fibrosis quistica

DISCUSIÓN La fibrosis quistica es la enfermedad genética letal más frecuente en la población caucásica con compromiso multiorgánico. En nuestro medio no se ha determinado la incidencia, pero la mortalidad de los pacientes estudiados fue de 16.6% y la causa de muerte fue shock séptico por Pseudomona aeruginosa multidrogo resistente. En estos pacientes se usó tres antibióticos antipseudomonas: ceftazimide, aztreonam y amikacina, con buena respuesta; fue una combinación empírica contra pseudomona resistente, pero merece mayor estudio. En nuestra población de estudio, más del 50% tuvo colonización de las vías respiratorias antes de los dos años, siendo el germen aislado Pseudomona aeruginosa en 90% de los casos. El diagnóstico fue relativamente precoz en la mayoría de nuestros pacientes; los signos y síntomas más frecuentes fueron neumonía recurrente y retardo de crecimiento. La importancia del diagnóstico temprano radica en la identificación, prevención y tratamiento oportuno de las infecciones intercurrentes, lo que lleva a largo plazo a una mejora de la función pulmonar de estos pacientes. Entre los hallazgos tornográticos la fibrosis pulmonar se presentó en un 80% y en la fibrobroncoscopía se encontró secreciones mucopurulentas espesas en la mayoría de ellos. El tratamiento estuvo dirigido al control de las infecciones e intercurrencías, a brindar un soporte nutricional adecuado y a la administración de enzimas pancreáticas, con lo que se disminuyó considerablemente el síndrome de malabsorción intestinal asociado. El

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seguimiento se realizó con controles seriados de examen coprológico funcional y a los pacientes con signos de obstrucción bronquial se les administró B2 agonistas, bromuro de ipatropio y corticoterapia inhalada. El tratamiento mucolítico se realizó con alfa dornasa asociada a fisioterapia respiratoria. CONCLUSIONES 1 La fibrosis quística es una enfermedad presente en nuestro medio, con manifestación y complicaciones de inicio temprano, y tiene que ser considerada en los pacientes con BNM recurrentes y retardo en el crecimiento. 2. Las características clínicas y epidemiológicas conservan su presentación clásica. 3. La sospecha clínica temprana del diagnóstico de fibrosis quística contribuye a mejorar la calidad de vida del paciente y el tiempo de sobrevida. BIBLIOGRAFÍA 1. Shigeharu O, 'I'oshinari U. Akihiro S, Hidekazu M, Masaaki, Shiro 1 et al. In vitro effects of combinations of antipseudomonal agents against seven strains of multidrugresistan( Pseudomona Aeruginosa. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 911-914. Advance Access publication. October 29, 2003. 2. 1-l odson ME, McKenzie S et al. Domase Alfa in the tratament of Cystic Fibrosis in Europe: A Report From the EpidenHologic Registre of Cystic Fibrosis. Pediatr Pulmonol, November 2003; 36 (5): 427-32. 3. Pamela L. Zeitlin MD. PhD Advances in the diagnosis of cystic fibrosis in infants. J Pediatr 2001, 139: 345-6. 4. Philip R. Dornase Alfa in Erlay Cystic Fibrosis Lung Disease. Pediatric Pulmonology 34: 237-41 (2002). 5. Maiya S, Desai M, Baruah A, Welter P. Clarke, Gray J. Cough pinte versus cough swab in patients with cystic fibrosis; a pilot study.