PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA EN PEDIATRIA (Niños mayores de 1 año) (LAL/SHOP-2005)
Sociedades Españolas de Hematología y Oncología Pediátricas
Primera versión: Mayo 2005 Segunda versión: Diciembre 2005 Versión final: Enero 2006
INDICE 1. Introducción
3
2. Objetivos
12
3. Estudio inicial diagnóstico. Enfermedad residual mínima
13
4. Definición de grupos de riesgo
21
5. Conceptos: diagnóstico, remisión completa, recidiva,
22
afectación SNC y afectación testicular 6. Criterios de inclusión/exclusión
23
7. Esquema general del protocolo
23
8. Descripción del protocolo
25
9. Profilaxis de la afectación del SNC
34
10. Tratamiento de la afectación extramedular
35
11. Normas de administración de fármacos
36
12. Tratamiento de soporte
49
13. Evaluación de la toxicidad
54
14. Bibliografía
55
15. Comité grupo SHOP de Leucemias y otros colaboradores
59
16. Centros de referencia para estudio de enfermedad residual mínima 60 17. Farmacogenética
62
18. Addendum
62
19. Consentimiento informado
63
20. Hojas de recogida de datos
68
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
2
1.-INTRODUCCIÓN El grupo SHOP fue fundado en el año 1989 por miembros de las Sociedades Españolas de Hematología y Oncología Pediátricas, bajo la dirección de los Dres. Cubells y Bezanilla. El grupo SHOP fue creado en el seno de ambas sociedades para mejorar el diagnóstico y tratamiento de la Leucemia y el Linfoma no Hodgkin en el niño, siendo hasta la actualidad el único grupo exclusivamente pediátrico del país. Este grupo cooperativo español está constituido por treinta y cinco centros que tratan a sus pacientes pediátricos afectos de leucemia o linfoma no Hodgkin siguiendo los protocolos SHOP. Desde el año 1989 hasta la actualidad, se han desarrollado tres protocolos terapéuticos sucesivos SHOP para la leucemia aguda linfoblástica infantil. Se trata de los protocolos LAL/SHOP-89, LAL/SHOP-94 y LAL/SHOP-99 en los que se han incluido un total de 1065 pacientes pediátricos evaluables, hasta mayo de 2004. Los aspectos más destacables de estos protocolos los resumimos seguidamente. El primer protocolo LAL/SHOP-89 incluyó un total de 250 pacientes con edades entre uno y dieciocho años, diagnosticados de leucemia aguda linfoblástica entre 1989 y 1993 en diecinueve hospitales. El
segundo
protocolo
LAL/SHOP-94,
incluyó
un
total
de
423
pacientes
diagnosticados en veinticuatro centros, durante los años 1994 al 1998. El tercer protocolo del grupo, el LAL/SHOP-99, ha incluido un total de 392 pacientes hasta el mes de mayo del 2004, pertenecientes a veinticinco centros. Los resultados más destacables de estos protocolos los resumimos seguidamente: Se alcanzó la remisión medular en el 95,6% de los pacientes del protocolo LAL/SHOP-89, en el 96,5% en el protocolo LAL/SHOP-94 y en el 95,7% en el LAL/SHOP-99. No se observan diferencias significativas entre los diferentes protocolos en cuanto a este parámetro. La mortalidad precoz en el protocolo LAL/SHOP-89 fue del 0,8%, en el LAL/SHOP94 del 1,89% y en el LAL/SHOP-99 del 3,3%, sin observarse diferencias significativas a pesar de la tendencia ascendente.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
3
La supervivencia libre de evento (SLE) en la serie global de pacientes en el protocolo LAL/SHOP-89 es del 0,57 + 0,03 a 15 años; en el protocolo LAL/SHOP-94 es del 0,69 + 0,02 a 10 años y en el protocolo LAL/SHOP-99 es del 0,78 + 0,03 a 5 años. Se observa diferencia significativa entre SHOP-89 y SHOP-94 (p=0,007) y entre SHOP-89 y SHOP-99 (p=0,002). Se expone la mediana de tiempo de seguimiento de los sucesivos protocolos. (Fig.1) Figura 1. SLE de la serie global de pacientes de los protocolos sucesivos. 1,0
Serie global Mediana de seguimiento: S HOP-89: 144,3 meses S HOP-94: 82,95 meses S HOP-99: 23,45 meses
0,8
0,6
S HOP - 99: 0,78 ±0,03 (n=392)
0,4
Probabilidad
S HOP - 94: 0,69 ±0,02 (n=423) S HOP - 89: 0,57 ±0,03 (n=250)
0,2
p=0,0029 p=0,0071
0,0 0
12
24
36
48
60
72
84
96 108 120 132 144 156 168 180 192
Supervivencia libre de evento (meses)
La SLE de los pacientes de riesgo estándar en el protocolo LAL/SHOP-89 es del 0,62 + 0,04 a 15 años; en LAL/SHOP-94 es del 0,80 + 0,03 a 10 años y en el LAL/SHOP99 es del 0,85 + 0,06 a 5 años. Se observa diferencia significativa entre SHOP-89 y SHOP-94 (p=0,0004) y entre SHOP-89 y SHOP-99 (p=0,024). (Fig. 2) La SLE de los pacientes de alto riesgo y de muy alto riesgo en el protocolo LAL/SHOP-89 es del 0,51 + 0,05 a 15 años; en el LAL/SHOP-94 es del 0,61 + 0,03 a 10 años y en el LAL/SHOP-99 es del 0,75 + 0,04 a 5 años. Se observa diferencia significativa entre SHOP-89 y SHOP-99 (p=0,001) y entre SHOP-94 y SHOP-99
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
4
(p=0,018). Hemos conseguido por tanto mejorar con el último protocolo los resultados de SLE en los pacientes de alto y muy riesgo. (Fig. 3) Figura 2. SLE en pacientes de riesgo estándar. 1,0
Riesgo estándar
0,8
0,6
S HOP - 99: 0,85 ±0,06 (n=121)
0,4
Probabilidad
S HOP - 94: 0,80 ±0,03 (n=175)
p=0,0245 p=0,0004
S HOP - 89: 0,62 ±0,04 (n=139)
0,2
0,0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 Supervivencia libre de evento (meses)
Figura 3. SLE en pacientes de alto riesgo y muy alto riesgo. 1,0
Alto riesgo + Muy Alto Riesgo
0,8
0,6
Probabilidad
0,4
S HOP - 99: 0,75 ±0,04 (n=271) S HOP - 94: 0,61 ±0,03 (n=248)
0,2
p=0,0186 p=0,0011
S HOP - 89: 0,51 ±0,05 (n=111)
0,0 0
12
24
36
48
60
72
84
96 108 120 132 144 156 168 180 192
Supervivencia libre de evento (meses)
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
5
Los resultados obtenidos con los sucesivos protocolos en la LAL-T son los siguientes: SLE en el protocolo LAL/SHOP-89 es del 0,40 + 0,08 a 15 años; en el LAL/SHOP-94 es del 0,44 + 0,06 a 10 años y en el LAL/SHOP-99 es del 0,65 + 0,09 a 5 años. Se observa diferencia significativa entre SHOP-94 y SHOP-99 (p=0,043). Hasta el momento hemos conseguido mejorar con el último protocolo los resultados de SLE en los pacientes con inmunofenotipo T, resultados que eran muy pobres con los protocolos anteriores. (Fig. 4)
Figura 4. SLE de los pacientes con Inmunofenotipo T.
1,0
Inmunofenotipo T
0,8
0,6
0,4
Probabilidad
S HOP - 99: 0,65 ±0,09 (n=46) S HOP - 94: 0,44 ±0,06 (n=63)
0,2
p=0,0432
S HOP - 89: 0,40 ±0,08 (n=35) 0,0 0
12
24
36
48
60
72
84
96 108 120 132 144 156 168 180 192
Supervivencia libre de evento (meses)
Los resultados obtenidos con los sucesivos protocolos en la LAL-no T son: SLE en el protocolo LAL/SHOP-89 es del 0,60 + 0,03 a 15 años; en el LAL/SHOP-94 es del 0,73 + 0,02 a 10 años y en el LAL/SHOP-99 es del 0,80 + 0,03 a 5 años. Se observa diferencia significativa entre SHOP-89 y SHOP-99 (p=0,008) y entre SHOP-89 y SHOP-94 (p=0,0009). (Fig. 5)
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
6
Figura 5. SLE de los pacientes con Inmunofenotipo no T. Inmunofenotipo no T 1,0 Log rank = 13,89 p= 0,0010
0,8
0,6
0,4
Probabilidad
S HOP - 99: 0,80 ±0,03 (n=346) S HOP - 94: 0,73 ±0,02 (n=360)
0,2
S HOP - 89: 0,59 ±0,03 (n=210)
p=0,0084 p=0,0009
0,0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 Supervivencia libre de evento (meses)
En cuanto al estudio univariado, los factores predictivos de evento en los sucesivos protocolos, han sido: 1.-Protocolo LAL/SHOP-89: los factores que han resultado ser estadísticamente significativos (p5% en el día +14 (RR=1,31; p=0,212).(Tabla 1) Siguen siendo factores predictivos de evento en el estudio multivariado en el protocolo LAL/SHOP-89. el sexo, edad >10 años y la cifra de leucocitos >20 x109/l. 2.-Protocolo LAL/SHOP-94: En el análisis multivariado el riesgo atribuible a cada uno de los factores pronósticos se modificó del siguiente modo: sexo masculino (RR=1,25; p=0,277), edad >10 años (RR=1,96; p=0,002), leucocitos >20 x109/l (RR=1,77; p=0,009), inmunofenotipo T (RR=1,95; p=0,010), porcentaje de blastos en médula ósea >5% en el día +14 (RR=1,70; p=0,024) y citogenética muy desfavorable (RR=3,53; p=0,001). (Tabla 2) En el análisis multivariado del protocolo LAL/SHOP-94 pierde por tanto importancia como factor predictivo de evento el sexo. Siguen teniendo significación estadística como factores predictivos de evento la edad >10 años, la cifra de leucocitos >20 x109/l, el inmunofenotipo T, presencia de >5% de blastos en médula ósea el día +14 y la citogenética muy desfavorable.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
8
3.-Protocolo LAL/SHOP-99: En el análisis multivariado el riesgo atribuible a cada uno de los factores pronósticos, se modificó del siguiente modo: sexo masculino (RR=1,36; p=0,346), edad >10 años (RR=1,77; p=0,077), leucocitos >20 x109/l (RR=1,92; p=0,046), inmunofenotipo T (RR=1,19; p=0,687), porcentaje de blastos en médula ósea >5% en día +14 (RR=1,83; p=0,068) y citogenética muy desfavorable (RR=4,89; p=0,000). (Tabla 3) En el análisis multivariado del protocolo LAL/SHOP-99 pierde por tanto importancia como factores predictivos de evento el sexo, la edad, el inmunofenotipo T y la presencia de blastos >5% en médula ósea en día +14. La cifra de leucocitos >20 x109/l y la citogenética muy desfavorable siguen teniendo significación estadística como factores predictivos de evento
Tabla 1. Análisis multivariado de los factores predictivos de evento en el protocolo LAL/SHOP-89. RR
IC 95%
p
Sexo masculino
1,50
(1,00-2,27)
0,052
Edad > 10 años
1,59
(1,00-2,53)
0,051
Leucocitos > 20 x109/l
1,79
(1,18-2,71)
0,007
Inmunofenotipo T
1,35
(0,77-2,38)
0,301
Blastos en médula ósea >5% en día +14
1,31
(0,86-1,99)
0,212
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
9
Tabla 2. Análisis multivariado de los factores predictivos de evento en el protocolo LAL/SHOP-94.
RR
IC 95%
p
Sexo masculino
1,25
(0,83-1,88)
0,277
Edad > 10 años
1,96
(1,28-3,01)
0,002
Leucocitos > 20 x109/l
1,77
(1,15-2,72)
0,009
Inmunofenotipo T
1,95
(1,17-3,24)
0,010
Blastos en médula ósea >5% en día +14
1,70
(1,07-2,70)
0,024
Citogenética muy desfavorable
3,53
(1,62-7,68)
0,001
Tabla 3. Análisis multivariado de los factores predictivos de evento en el protocolo LAL/SHOP-99. RR
IC 95%
p
Sexo masculino
1,36
(0,72-2,56)
0,346
Edad > 10 años
1,77
(0,94-3,36)
0,077
Leucocitos > 20 x109/l
1,92
(1,01-3,63)
0,046
Inmunofenotipo T
1,19
(0,50-2,84)
0,687
Blastos en médula ósea >5% en día +14
1,83
(0,95-3,52)
0,068
Citogenética muy desfavorable
4,89
(2,09-11,43)
0,000
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
10
CONCLUSIONES MÁS DESTACABLES DE LOS SUCESIVOS PROTOCOLOS: a) LAL/SHOP-89: La quimioterapia de consolidación tardía en pacientes de alto riesgo no ofrece ningún beneficio. La SLE a 15 años en 46 pacientes que recibieron la consolidación tardía tras randomización es del 52%, respecto al 50% en 65 pacientes que no la recibieron. (p=ns). (Fig 6) b) LAL/SHOP-94: Con la intensificación del protocolo, la ampliación del grupo de pacientes de alto riesgo y la creación de un grupo de muy alto riesgo, se consigue una mejoría significativa de la SLE. Esta mejoría se evidencia especialmente en el grupo de pacientes de riesgo estándar y en el inmunofenotipo no T. Aumenta discretamente la mortalidad durante la inducción. c) LAL/SHOP-99: Con la mayor intensificación del protocolo se obtiene una mejoría significativa de la SLE en pacientes de alto y muy alto riesgo y una discreta mejoría en riesgo estándar. Los pacientes con inmunofenotipo T también han mejorado significativamente la SLE en este último protocolo. Se ha observado también un mayor aumento de la mortalidad durante la inducción, debida en la mayoría de los casos a infecciones. Figura 6. Influencia de la consolidación tardía en protocolo LAL/SHOP-89.
LAL SHOP- 89 Consolidación Tardía (111 pacientes AR) 1,0
Log Rank: 0,09 p = ns
,8
S í: 0,52 ±0,07 (n=46) ,6
Probabilidad
,4
No: 0,50 ±0,06 (n=65)
,2
0,0 0
12
24
36
48
60
72
84
96 108 120 132 144 156 168 180 192
Supervivencia libre de evento (meses)
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
11
2.-OBJETIVOS: 1.-Mejor asignación al grupo de riesgo con la realización del estudio citogenético y molecular en todos los pacientes incluidos en el protocolo. 2.- Asignar un mayor riesgo por la existencia de enfermedad residual mínima, definida como >0,1%, al finalizar la Inducción en los pacientes de Riesgo Estándar y al final de la Consolidación en los pacientes de Alto Riesgo. 3.-Identificar, en el grupo de pacientes de Muy Alto Riesgo, por el estudio de enfermedad residual mínima al final de los 3 Bloques de Intensificación, aquellos que precisarán un TPH alogénico de forma imprescindible. 4.-Disminuir la toxicidad de la fase de Inducción, a través de la retirada del Metotrexato endovenoso del día +14 que se administraba en el grupo de alto y muy alto riesgo. 5.-Disminuir la toxicidad atribuible a la Asparaginasa por la disminución de dosis en las fases de Inducción, Intensificación y Mantenimiento, basándonos en estudios cinéticos propios del grupo. 6.-Mejorar la supervivencia con calidad de vida en pacientes con riesgo de recaída en SNC con la intensificación de la dosis de Metotrexato pero limitando la aplicación de Radioterapia craneal a aquellos pacientes con afectación inicial del SNC o inmunofenotipo T asociado a >100.000 leucocitos/mm3 al diagnóstico. 7.-Mejorar la supervivencia de los pacientes afectos de leucemia aguda linfoblástica aguda cromosoma Philadelphia+, con la introducción del Imatinib en su tratamiento. 8.-Introducción del estudio fármacogenético para individualización del tratamiento especialmente por el aumento de la dosis del Metotrexato a 5 g/m2.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
12
3.-ESTUDIO INICIAL DIAGNOSTICO 3.a.-ESTUDIO GENERAL:
x Anamnesis. x Exploración física completa. x Hemograma completo: incluyendo porcentaje de blastos en sangre periférica. x Estudio básico de hemostasia: plaquetas, TP, TTPA y Fibrinógeno. Determinación de PDF o Dímero D, en caso de sospecha de CID.
x Bioquímica: electrolitos, LDH, ácido úrico, urea, creatinina, calcio, fósforo, GOT, GPT y bilirrubina. Aclaramiento de creatinina.
x Radiografía de tórax. x Examen de LCR. x Serología vírica (previa a transfusiones), incluyendo serologías de hepatitis, citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, HIV y otros que se puedan considerar como herpes-simple, varicela-zóster, sarampión, rubeola y toxoplasmosis.
x Cultivo de localizaciones infecciosas, si existe fiebre o sospecha de infección: hemocultivo, urinocultivo, coprocultivo, etc… 3.b.-ESTUDIO ESPECIFICO (a nivel de médula ósea y/o sangre periférica):
x Estudio morfológico: aspirado medular con tinción de May-Grünwald-Giemsa y clasificación siguiendo el esquema FAB/OMS. Se debe describir el porcentaje de blastos en médula ósea.
x Citoquimia: mieloperoxidasa y de segunda línea, en los pacientes que se considere oportuno, determinar PAS, fosfatasa ácida y alfa-naftil-acetatoesterasa.
x Estudio inmunofenotipo: conlleva un estudio secuencial para caracterizar inicialmente la leucemia como LAL y posteriormente determinar su estirpe (B o T), su grado de maduración y la presencia de antígenos pertenecientes a otras estirpes (antígenos mieloides, leucemia bifenotípica). La positividad se define como la observación de un marcador en >20% de los blastos.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
13
El panel mínimo incluye los siguientes marcadores: CD79a, CD3, IgM, TdT y MPO (citoplasma/nuclear), CD10, CD20, CD19, CD33, CD13, CD117, CD22, CD45, CD66, CD8, CD4, CD3, CD5, CD7, CD38 y HLA-DR. Estudio inmunofenotipo inicial:
Estirpe B: CD19, CD22, CD79a citoplasmático, CD10
Estirpe T: CD3 citoplasmático (cCD3), CD2, CD7
Mieloides: anti-mieloperoxidasa, CD13, CD33, CDw65, CD117
Inespecíficos: TdT, CD34, HLA-DR
Estudio inmunofenotipo avanzado: según la estirpe
Estirpe B: cadenas P citoplasmáticas (citIgM), Igs de superficie (sIgM), cadenas N y O citoplasmáticas, CD20, CD24
Estirpe T: CD1a, CD3 membrana (mCD3), CD4, CD5, CD8, Anti-TCR D/E y Anti-TCR J/G
Mieloide: Anti-lisozima, CD14, CD15, CD41, CD61, CD64, anti-glicoforina A
La realización de este panel de marcadores, permite clasificar la LAL siguiendo los criterios del Grupo Europeo para la clasificación de la leucemia (EGIL): 1.-LAL de estirpe B: CD19+ y/o CD79a+ y/o CD22+
Pro-B: ausencia de otros marcadores B
Común: CD10+
Pre-B: cadenas P citoplasmáticas+
B madura: Igs de superficie+ o cadenas N y O citoplasmáticas+
2.-LAL de estirpe T: CD3 de citoplasma+
Pro-T: CD7+, CD2-, CD5-, CD8-, CD1a-
Pre-T: CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+, CD1a-
T cortical: CD1a+, CD3 de membrana + o -
T madura: CD3 de superficie+, CD1a-
T grupo a: T D/E: TCR D/E+
-
T grupo b: T J/G: TCR J/G+ PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
14
3.-LAL con expresión de antígenos mieloides: expresión significativa (>20%) de antígenos mieloides: anti-MPO, CD13, CD33, CDw65, CD117, CD14, CD15, CD64. 4.-Leucemia bifenotípica: se define como bifenotípica cuando la puntuación es superior a 2 para estirpe mieloide y superior a 2 para estirpe linfoide (B o T indistintamente), según la puntuación expuesta en la siguiente tabla (EGIL).
Puntos
Estirpe B
Estirpe T
Mieloide
2
CD79a P cit. CD22 cit.
CD3 (cit./memb.) TCR D/E TCR J/G
anti-MPO
1
CD19 CD10 CD20
CD2 CD5 CD10
CD13 CD33 CDw65 CD117
0,5
TdT CD24
TdT CD7 CD1a
CD14 CD15 CD64
Estudio citogenético y molecular: imprescindibles para una adecuada asignación del grupo de riesgo. En el caso de no poderse realizar el estudio citogenético convencional en un hospital, debe contactarse con un hospital de referencia (ver centros de referencia) Indice de DNA: mediante citometría de flujo y se clasifican los pacientes en los siguientes grupos, con implicación pronóstica, según se expone en la tabla de alteraciones citogenéticas y moleculares:
1,16
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
15
Cariotipo convencional: mediante técnica directa o el cultivo 24-48 horas y estudio de bandas G. Se pueden detectar alteraciones numéricas y estructurales: a) Alteraciones numéricas:
Casi haploidía: 24-29 cromosomas
Hipodiplodía: 30-45 cromosomas
Diploidía: 46 cromosomas (sin alter estructurales)
Pseudodiploidía: 46 cromosomas (con alter estructurales)
Hiperdiploidía baja: 47-50 cromosomas
Hiperdiploidía alta: 51-81 cromosomas
Casi tetraploidía: 82-94 cromosomas
b) Alteraciones estructurales: Translocaciones, deleciones u otras, como:
t(9;22)
t(4;11)
otras alteraciones 11q23
t(1;19)
t(8;14) y variantes: t(2;8) y t(8;22)
t(12;21) (FISH)
Estudio molecular: se describen las alteraciones con mayor implicación pronóstica en la LAL infantil y que deben ser incluidas en el estudio inicial del paciente:
TEL/AML1, que identifica a la t(12;21)
Reordenamiento MLL, que identifica a la t(4;11)
BCR/ABL, que identifica a la t(9;22)
E2A-PBX1, que identifica a la t(1;19), si procede ante hallazgo citogenético t(1;19) y/o inmunofenotípicos (P citop+).
Debe realizarse el estudio molecular básico en todos los pacientes. Si no se dispone de la técnica, se aconseja contactar con el centro de referencia más cercano que disponga de la infraestructura adecuada para realizar el estudio. (ver centros de referencia) PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
16
Se exponen en la tabla siguiente las alteraciones citogenéticas y moleculares más frecuentemente aplicadas en la LAL infantil, con su implicación pronóstica. ALTERACIONES CITOGENETICAS Y MOLECULARES EN LA LAL PRONOSTICO
ALTERACION
Favorable o
-Hiperdiploidía: 51-81 crom o Indice DNA: >1,16
No desfavorable
-t(12;21) o TEL/AML1+ -Cariotipo normal
Muy desfavorable
-Casi haploidía 24-29 crom o Indice DNA: 0,1% que equivale a 10-3 a 0,001 o a 1/1000. En el protocolo SHOP se analizará la ERM mediante citometría de flujo, siguiendo los siguientes principios: 1. Estudio de la LAL en el momento del diagnóstico: Se debe hacer siguiendo las recomendaciones del grupo EGIL y utilizando combinaciones que permitan detectar las aberraciones más comunes en este tipo de
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
18
neoplasias. Sin querer ser exhaustivo, las baterías iniciales deberían incluir al menos CD79a , CD3, IgM, TdT y MPO (citoplasma/nuclear), CD10, CD20, CD19, CD33, CD13, CD117, CD22, CD45, CD66, CD8, CD4, CD3, CD5, CD7, CD38 y HLA-DR entre otros. Una vez definido el perfil inmunofenotípico inicial se deben diseñar al menos dos combinaciones cuádruples que permitan el estudio en remisión. En todos los casos se ha de garantizar el almacenamiento de ARN y ADN para efectuar el diagnóstico molecular. Sería deseable proceder a la criopreservación de células tanto en el momento del diagnóstico como en cualquier recaída. 2. Estudios de seguimiento se realizarán: x
EN RIESGO ESTANDAR Y ALTO RIESGO: Al final de la Inducción, al final de la Consolidación y al finalizar un año y dos años de tratamiento.
x
EN MUY ALTO RIESGO: Al final de la Inducción, al final de la Consolidación y tras los tres o cinco Bloques de Intensificación (estudio pre-TPH alogénico o autólogo) y a los 6 y 12 meses del TPH.
3. Cambios de riesgo: x
En RIESGO ESTANDAR: si al finalizar la Inducción presentan una ERM >0,1% cambian al grupo de ALTO RIESGO.
x
En ALTO RIESGO: si al finalizar la fase de Consolidación presentan una ERM >0,1% pasan al grupo de MUY ALTO RIESGO.
x
En MUY ALTO RIESGO: si tras los tres primeros Bloques de Intensificación presenta una ERM >0,1%, recibirá de forma imprescindible un trasplante alogénico, ya sea familiar o de donante no emparentado. Esto presupone iniciar la búsqueda precozmente, en caso de no disponer de donante HLAfamiliar compatible. Si la ERM es 1 y 200 x109/l Presencia de t(9;22) o BCR/ABL Presencia de t(4;11) o MLL Casi haploidía (24-29 cromosomas) o Indice DNA 5% de blastos en MO el día +14/+21 Paciente de Alto Riesgo con enfermedad residual mínima igual o superior a 0,1% al finalizar la fase de Consolidación.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
21
5.-CONCEPTOS: DIAGNOSTICO DE LAL: presencia de más de un 30% de infiltración medular por blastos con características de linfoblasto (morfología, citoquimia e inmunofenotipo). REMISION COMPLETA: infiltración blástica medular inferior al 5% en presencia de un aspirado medular valorable, con celularidad normal y en ausencia de infiltrados extramedulares y de sintomatología clínica de la enfermedad. Los pacientes de alto riesgo que en el día +14 del tratamiento presentan una cifra de blastos entre 5 y 10%, continuarán el mismo protocolo de alto riesgo con la administración de la Ciclofosfamida y Asparaginasa, repitiendo el examen de médula ósea en el día +21. Si en día +21, la cifra de blastos en médula ósea es 5% blastos, pasarán al grupo de muy alto riesgo. Con esta medida se intenta evitar la toxicidad de un trasplante alogénico, familiar o no emparentado, a pacientes que responden algo lentamente pero que son claramente quimiosensibles. RECIDIVA: reaparición de infiltración blástica medular citológica y/o en localización extramedular como SNC, testes, cutánea, abdominal, ovárica, ocular, etc… AFECTACION SNC: se define por la presencia de una o varias de las siguientes x
LCR con > 5 blastos/mm3, en ausencia de punción lumbar traumática.
x
Afectación de pares craneales en clara relación con la enfermedad, aunque el LCR sea normal. Es recomendable la confirmación con Resonancia Magnética.
x
Infiltrados cerebrales/medulares en la RM cráneo-espinal
AFECTACION TESTICULAR: se define como un aumento de tamaño y consistencia de uno o de los dos testes, pudiendo contribuir al diagnóstico la ecografía y confirmándose la infiltración por biopsia testicular.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
22
6.-CRITERIOS DE INCLUSIÓN/EXCLUSIÓN:
Se incluirán todos los pacientes, no tratados previamente, con edad superior a 1 año e inferior a 18 años, diagnosticados de Leucemia Aguda Linfoblástica, y tratados en los distintos centros pertenecientes al grupo SHOP o bien en centros que han solicitado su adhesión a este protocolo a través del comité SHOP.
No se incluirán los pacientes con edad inferior a 1 año, ya que dispondrán de un protocolo individualizado, ni los pacientes afectos de LAL-B (Burkitt), que serán tratados con un protocolo específico.
Los pacientes con citogenética no valorable, no serán excluidos del protocolo si se ha podido realizar el estudio molecular.
El tratamiento con corticoides exclusivamente en un tiempo igual o inferior a una semana previa al diagnóstico, no constituye motivo de exclusión.
7.-ESQUEMA GENERAL DEL PROTOCOLO: Los pacientes serán asignados inicialmente a un grupo de riesgo, que será determinado por los parámetros de diagnóstico iniciales. En algunos pacientes este riesgo inicial podrá ser modificado posteriormente al disponer de los resultados de los estudios de citogenética/molecular, de la respuesta al tratamiento de Inducción en el día +14 y del estudio de la enfermedad residual mínima al final de la Inducción en Riesgo Estándar y al final de la Consolidación en Alto Riesgo. Los pacientes que no entren en remisión completa, al finalizar la fase de Inducción, salen de este protocolo.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
23
PROTOCOLO LAL / SHOP-2005 ESQUEMA GLOBAL DE TRATAMIENTO
RIESGO ESTANDAR Inducción
MO ERM día +14 >0,1% AR t5% AR
Inducción AR/MAR
MUY ALTO RIESGO
Consolidación
ERM
Inducción AR/MAR
MO día +14
Intensificación AR
ERM
Tipaje HLA familiar e iniciar búsqueda donante no emparentado si no tiene donante familiar
Mantenimiento (hasta 2 años) 8 reinducciones mensuales al inicio
Intensificación Bloques A, B y C
ERM
ERM
ERM (1 año)
ERM >0,1% MAR Tipaje HLA familiar e iniciar búsqueda donante no emparentado si no tiene donante familiar
Consolidación
ERM
ERM (1 año)
ERM
ALTO RIESGO
MO día +14 /+21 t5% MAR
Mantenimiento (hasta 2 años) 6 reinducciones mensuales al inicio
Consolidación
Intensificación Bloques A bis y B bis
ERM (pre TPH alo)
ERM (pre TPH auto)
TPH alogénico
TPH autólogo
-Si la ERM es >0,1% o presentan t(9;22) o t(4;11): TPH alogénico familiar o no emparentado -Si la ERM es 100 x109/l
(no se administran más dosis de triple intratecal) MUY ALTO RIESGO (MAR)
x Inducción AR/MAR + Consolidación AR/MAR + Bloques de Consolidación
3 ciclos: A, B y C en pacientes que recibirán TPH alogénico
5 ciclos: A, B, C, A y B en pacientes que recibirán TPH autólogo
x Tratamiento profilaxis SNC: 10-12 dosis triple it (alogénico o autólogo) x Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH):
Si dispone de donante familiar HLA compatible: TPH alogénico familiar.
Si no dispone de donante familiar HLA compatible: efectuar tipaje HLA e iniciar búsqueda de donante no emparentado
a) En pacientes con alteración citogenética muy desfavorable como t(9;22) o t(4;11) y en los que presentan enfermedad residual mínima >0,1%, incluyendo también los pacientes procedentes del grupo de Alto Riesgo, se realiza un TPH alogénico no emparentado tras los 3 Bloques de Consolidación A, B y C.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
25
(Ver addendum en caso de remisión completa y no disposición de donante adecuado) b) En el resto de pacientes: se procede a TPH autólogo que incluya preferentemente, si tiene más de tres años y/o afectación del SNC, la radioterapia corporal total fraccionada en el tratamiento de acondicionamiento.
x Imatinib: en pacientes con LAL Philadelphia+ desde el día +15 de la fase de Inducción o tras conocerse el resultado.
8.-DESCRIPCION DEL PROTOCOLO: GRUPO DE RIESGO ESTANDAR: -INDUCCIONDaunorrubicina ev: 120 mg/m2, en infusión continua de 48 horas, a través de catéter central, días +1 y +2 Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 15-20 minutos, los días +1, +8, +15 y +22. Dosis máxima 2 mg. Prednisona ev u oral: 60 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 28 días (+1 a +28) con disminución a 30 mg/m2/día durante 4 días (+29 a +32) y a 15 mg/m2/día durante 4 días más (+33 a +36) y retirada. Ciclofosfamida ev: 1000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, el día +15 (ver anexo para hidratación + MESNA). Asparaginasa im: 5.000 u/m2/día, a días alternos desde +14 al + 32 (total 10 dosis) Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +1 y +15. *Los pacientes de este grupo que pasen al protocolo de Alto Riesgo en el día +14, enlazan en el mismo día del protocolo de Alto Riesgo. Los pacientes que pasan a Alto Riesgo por el estudio de ERM >0,1% al final de la inducción, recibirán una segunda dosis de Ciclofosfamida y continuarán el protocolo de Alto Riesgo.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
26
-CONSOLIDACIONMetotrexato ev*: 5 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 4,5 g/m2 en 23,5 horas, seguido del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +36, +50 y +64. Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4 dosis, durante los días +78 y +79. Mercaptopurina oral: 30 mg/m2/día, en una toma diaria nocturna, del día +36 al +78. Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +36, +50, +64 y +78. *En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m2. -MANTENIMIENTOMetotrexato im u oral: 20 mg/m2/dosis semanal, hasta completar 2 años de tratamiento desde el diagnóstico. Se interrumpe la dosis semanal durante las reinducciones. Mercaptopurina oral: 60 mg/m2/día, en una toma diaria nocturna, hasta completar 2 años de tratamiento desde el diagnóstico. No se interrumpe su administración durante las reinducciones.
x Reinducciones mensuales durante los primeros 6 meses del Mantenimiento, con: Prednisona oral: 40 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 7 días. Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis, en bolus de 15-20 minutos. Dosis máxima 2 mg. Triple intratecal: dosis según edad, mensual y durante los cuatro primeros meses del Mantenimiento. Reciben en este grupo un total de 10 triple it.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
27
GRUPO DE ALTO RIESGO: -INDUCCIONDaunorrubicina ev: 120 mg/m2, en infusión continua de 48 horas, a través de catéter central, días +1 y +2 Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 15-20 minutos, los días +1, +8, +15 y +22. Dosis máxima 2 mg. Prednisona ev u oral: 60 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 28 días (+1 a +28) con disminución a 30 mg/m2/día durante 4 días (+29 a +32) y a 15 mg/m2/día durante 4 días más (+33 a +36) y suspensión. Ciclofosfamida ev: 1000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, los días +15 y +29 (ver anexo para hidratación + MESNA). Asparaginasa im: 10.000 u/m2/día, a días alternos desde +14 al +32 (total 10 dosis) Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +1, +8 y +15. -CONSOLIDACIONMetotrexato ev*: 5 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 4,5 g/m2 en 23,5 horas, seguida del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +36, +50 y +64. Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas, (infusión de 3 horas), en un total de 4 dosis, durante los días +78 y +79. Mercaptopurina oral: 30 mg/m2/día, en una toma diaria nocturna, del día +36 al +78. Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +36, +50, +64 y +78. *En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m2. -INTENSIFICACIONepiAdramicina ev: 25 mg/m2, en infusión de 2 horas, días +92 y +99. Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 15-20 minutos, los días +92, +99, +106 y +113. Dosis máxima 2 mg.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
28
Dexametasona oral: 8 mg/m2/día, en tres tomas diarias, durante 14 días (+92 a +106) con disminución y retirada en una semana. Ciclofosfamida ev: 1000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, el día +113 (ver anexo para hidratación + MESNA). Metotrexato ev*: 5 g/m2, en infusión de 4 horas seguida del rescate con ácido folínico, según anexo, el día +113. Asparaginasa im: 10.000 u/m2/día, a días alternos desde +92 al +110 (total 10) Arabinósido de Citosina ev: 200 mg/m2 (infusión de 1 hora), los días +121 al +125. Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +92, +99 y +113. *En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m2. -MANTENIMIENTOMetotrexato im u oral: 20 mg/m2/dosis semanal, hasta completar 2 años de tratamiento desde el diagnóstico. Se interrumpe la dosis semanal durante las reinducciones. Mercaptopurina oral: 60 mg/m2/día, en una toma diaria nocturna, hasta completar 2 años de tratamiento desde el diagnóstico. Se interrumpe su administración durante la semana de la reinducción.
x Reinducciones mensuales durante los primeros 8 meses del mantenimiento, con: Prednisona oral: 40 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 7 días. Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis, en bolus de 15-20 minutos. Dosis máxima 2 mg. Asparaginasa im: 10.000 u/m2/dosis, en los meses 1, 3, 5 y 7
del inicio del
Mantenimiento y alternando mensualmente con Ciclofosfamida ev: 600 mg/m2/dosis en infusión de 1 hora, en los meses 2, 4, 6 y 8 del inicio del Mantenimiento. (ver anexo para hidratación + MESNA).
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
29
Triple intratecal: dosis según edad, mensual y durante los cuatro primeros meses del Mantenimiento. Los pacientes que no requieren radioterapia craneal, reciben un total de 14 triple it. Radioterapia craneal: inicio en el primer mes de mantenimiento, suspendiendo posteriormente las dosis de triple it. Recibirán radioterapia craneal sólo:
x Pacientes con afectación del SNC: 18 Gy holocraneal y 6 Gy espinal. x Pacientes con LAL-T y cifra de leucocitos >100 x 109/l: 12 Gy holocraneal. **No recibirán irradiación profiláctica los menores de 3 años.
PACIENTES DEL GRUPO DE MUY ALTO RIESGO: -INDUCCIONDaunorrubicina ev: 120 mg/m2, en infusión continua de 48 horas, a través de catéter central, días +1 y +2 Vincristina ev: 1,5 mg/m2/dosis semanal, en bolus de 15-20 minutos, los días +1, +8, +15 y +22. Dosis máxima 2 mg. Prednisona ev u oral: 60 mg/m2/día, en dos tomas diarias, durante 28 días (+1 a +28) con disminución a 30 mg/m2/día durante 4 días (+29 a +32) y a 15 mg/m2/día durante 4 días más (+33 a +36) y suspensión. Ciclofosfamida ev: 1000 mg/m2/dosis, en infusión de 1 hora, los días +15 y +29 (ver anexo para hidratación + MESNA). Asparaginasa im: 10.000 u/m2/día, a días alternos desde +14 al + 32 (total 10) Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +1, +8 y +15. Imatinib oral: Tras conocer resultado a partir del día +14, se administrará a los pacientes afectos de LAL Philadelphia+, en dosis de 260 mg/m2/día en una sola toma, en dosis máxima de 400 mg y con ajuste según toxicidad hematológica (ver anexo).
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
30
-CONSOLIDACIONMetotrexato ev*: 5 g/m2/dosis (0,5 g/m2 en 30 minutos y 4,5 g/m2 en 23,5 horas, seguida del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +36, +50 y +64. Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas, (infusión de 3 horas), en un total de 4 dosis, durante los días +78 y +79. Mercaptopurina oral: 30 mg/m2/día, en una toma diaria nocturna, del día +36 al +78. Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +36, +50, +64 y +78. Imatinib oral: se administrará a los pacientes afectos de LAL Philadelphia+, en dosis de 260 mg/m2/día en una sola toma, en dosis máxima de 400 mg y con ajuste según toxicidad hematológica (ver anexo). *En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m2. -BLOQUE A DE CONSOLIDACION- (Inicio en el día +92) tras recuperación hematológica de la fase de consolidación. Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, en dos o tres tomas diarias, durante 6 días, días +1 a +6 del Bloque A. Vincristina ev: 1,5 mg/m2/día, máximo 2 mg, días +1 y +8 del Bloque A. Metotrexato ev*: 5 g/m2 en 24 h (0,5 g en 30 minutos y 4,5 g en 23,5 horas, seguida de rescate con folínico), día +1 del Bloque A. Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas, en infusión de 3 horas, un total de 4 dosis, días +5 y +6 del Bloque A. Asparaginasa im: 10.000 u/m2, administrada 3 horas después de la última dosis de ARA-C, día +6 del Bloque A. Triple it: día +1 del Bloque A (tras el bolus inicial de Metotrexato ev).
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
31
Imatinib oral: se administrará a los pacientes afectos de LAL Philadelphia+, en dosis de 260 mg/m2/día en una sola toma, en dosis máxima de 400 mg y con ajuste según toxicidad hematológica. (ver anexo) *En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m2. -BLOQUE B DE CONSOLIDACION- A las 3-4 semanas de finalizar Bloque A y tras alcanzar recuperación hematológica. Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, en dos o tres tomas diarias, durante 6 días, días +1 al +6 del Bloque B. Vincristina ev: 1,5 mg/m2/día, máximo 2 mg, días +1 y +8 del Bloque B. Daunorrubicina ev: 60 mg/m2 en 24 horas, día +1 del Bloque B. Ciclofosfamida ev: 200 mg/m2/día, infusión de 1 hora, durante 5 días, días +2 al +6 del Bloque B (no es preciso administración de Mesna). Metotrexato ev*: 5 g/m2, infusión en 4 horas (seguida del rescate con ácido folínico, según anexo), día +6 del Bloque B. Asparaginasa im: 10.000 u/m2, en día +7 del Bloque B. Triple it: día +6 del Bloque B (tras el bolus inicial de Metotrexato ev). Imatinib oral: se administrará a los pacientes afectos de LAL Philadelphia+, en dosis de 260 mg/m2/día en una sola toma, en dosis máxima de 400 mg y con ajuste según toxicidad hematológica (ver anexo). *En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m2. -BLOQUE C DE CONSOLIDACION- A las 3-4 semanas de finalizar Bloque B y tras alcanzar recuperación hematológica. Dexametasona oral: 20 mg/m2/día, en dos o tres tomas diarias, durante 6 días, días +1 a +6 del Bloque C.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
32
Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m2/12 horas, en infusión de 3 horas, un total de 4 dosis, días +1 y +2 del Bloque C. Asparaginasa im: 10.000 u/m2, administrada 3 horas después de la última dosis de ARA-C, día +2 del Bloque C VP-16 ev: 100 mg/m2/12 horas, en infusión de 2 horas, un total de 5 dosis, días +3 al +5 del Bloque C. Triple it: día +1 del Bloque C. Imatinib oral: se administrará a los pacientes afectos de LAL Philadelphia+, en dosis de 260 mg/m2/día en una sola toma, en dosis máxima de 400 mg y con ajuste según toxicidad hematológica (ver anexo).
x Los pacientes de este grupo de Muy Alto Riesgo que recibirán un aloTPH, finalizan el tratamiento con los tres Bloques de Consolidación A, B y C y pasan seguidamente a TPH alogénico.
x Los pacientes de este grupo de Muy Alto Riesgo que recibirán un autoTPH, siguen el tratamiento con repetición de los Bloques de Consolidación A y B. En total reciben 5 Bloques de Consolidación: A, B, C, A y B. Pasan seguidamente a TPH autólogo.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
33
9.-PROFILAXIS DE LA AFECTACION DEL SNC a) Pacientes de Riesgo Estándar: Se realiza con 10 dosis triple it, administradas durante las fases de Inducción (2), Consolidación (4) y Mantenimiento (4). b) Pacientes de Alto Riesgo:
x Sin Radioterapia: 14 dosis triple it, administradas durante las fases de Inducción (3), Consolidación (4), Intensificación (3) y Mantenimiento (4).
x Con Radioterapia: 10 dosis triple it, administradas durante las fases de Inducción (3), Consolidación (4) e Intensificación (3). Radioterapia SNC (12 Gy holocraneal) al inicio del Mantenimiento, en pacientes con edad superior a 3 años y con LAL T + cifra de leucocitos >100 x109/l c) Pacientes de Muy Alto Riesgo: Se realiza con 10-12 dosis de triple it, administradas durante las fases de Inducción (3), Consolidación (4) y Bloques de Consolidación (de 3 a 5, según el tipo de TPH). Reciben además el acondicionamiento del TPH, preferentemente con radioterapia corporal total, siendo su administración imprescindible si hubieran presentado afectación del SNC. TRIPLE INTRATECAL: Dosis según edad Edad
1-2 años
2-3 años
>3años
Metotrexato
8 mg
10 mg
12 mg
Hidrocortisona
10 mg
15 mg
20 mg
ARA-C
16 mg
20 mg
30 mg
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
34
10.-TRATAMIENTO DE LA AFECTACION EXTRAMEDULAR AFECTACION DEL SNC: Durante la inducción se realiza tratamiento triple intratecal (it) semanal hasta blanqueo del LCR, con un mínimo de cinco dosis en esta fase. Posteriormente sigue el mismo ritmo de administración de triple intratecal que el resto de pacientes del grupo de Alto Riesgo, hasta llegar a la fase de Mantenimiento en la que se procederá a Radioterapia cráneo-espinal: 18 Gy holocraneal y 6 Gy espinal. Suspensión de las dosis de terapia triple intratecal después de la Radioterapia.
AFECTACION TESTICULAR: En el caso de afectación unilateral, la mayoría de autores están de acuerdo en la orquidectomía del teste afecto y en la irradiación del teste contralateral, para preservar la función hormonal. La dosis de Radioterapia testicular es de 18-24 Gy. Es más discutible la actuación terapéutica en el caso de afectación bilateral, pudiendo optar por tratamiento quirúrgico drástico o bien por irradiación bilateral testicular.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
35
11.-NORMAS DE ADMINISTRACION DE FARMACOS METOTREXATO A ALTAS DOSIS:
x
Condiciones previas para la administración de Metotrexato (MTX): x x x x x x
x
Hemograma adecuado Función renal normal para su edad Función hepática: transaminasas y bilirrubina en nivel 7. La solución puede ser una de las siguientes: x x x x
Suero Glucosado 5% Bicarbonato Sódico 1M Cloruro Potásico Cloruro Sódico 20%
500 ml + 20-25 mEq + 10 mEq + 5 ml
o bien PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
36
x x x
Suero Glucosalino 1/3 Bicarbonato Sódico 1 M Cloruro Potásico
500 ml + 25 mEq + 10 mEq
En caso de pH < 7, se aumenta la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq. Si se precisa alcalinización rápida puede administrarse una carga de bicarbonato (6 ml/Kg de Bicarbonato sódico 1/6 M en 30-60 minutos) En caso de pH > 8, se disminuye la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.
x
Administración del Acido Folínico:
1.-En el primer esquema de administración de 5 g/m2 de MTX en 24 horas: A las 36 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración de Acido Folínico en dosis de 15 mg/m2/6 horas, continuando su administración hasta que los niveles séricos de MTX sean inferiores a 0,2 Pmol/l o < 2 x10-7 M. En caso de niveles tóxicos de MTX, debe seguirse el Normograma de Bleyer para la dosis de Acido Folínico a administrar. 2.-En el segundo esquema de administración de 5 g/m2 de MTX en 4 horas: A las 24 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración de Acido Folínico en igual forma que en el anterior esquema.
x
Monitorización del MTX:
La toxicidad del MTX está más en función del tiempo que actúa que de la concentración plasmática alcanzada. En este protocolo la administración del MTX en 24 horas hace que el tiempo de rescate de la alta toxicidad, provocado por una insuficiente eliminación del fármaco, sea relativamente corto. A las 48 horas del inicio de su administración pueden haberse instaurado graves secuelas. Es importante identificar, en las primeras horas de finalizada la administración del MTX, los pacientes con riesgo de presentar toxicidad y así poder instaurar precozmente las medidas terapéuticas encaminadas a minimizar dichas secuelas: aumento de la dosis del Acido Folínico, tratamiento de la insuficiencia renal, etc… PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
37
Se realizan extracciones para determinar niveles de MTX, por vía distinta de la de infusión, a las 2, 6 y 24 h después de finalizada la infusión (tanto para infusión de 4 como de 24 horas) Después, en ambos casos, se continúan efectuando determinaciones cada 6-12 horas, a fin de detectar lo más precozmente posible los niveles < 0,2 Pmol/l de MTX y evitar administraciones innecesarias de Acido Folínico. En caso de presentar un tercer espacio (ascitis, derrame pleural…), se continúa la monitorización del MTX durante 24 horas más, después de haber alcanzado el nivel < 0,2 Pmol/l de MTX, por si fuera necesario reanudar el Acido Folínico.
x
Toxicidad del Metotrexato:
La eliminación del MTX se produce en tres fases: primera atribuible a la distribución del fármaco, segunda a la excreción renal y la tercera a la cesión tisular lenta, circulación entero-hepática, metabolismo dosis-dependiente y otros factores de menor interés. Con las determinaciones a las 2 y 6 horas de finalizado el MTX, se puede calcular la vida media de eliminación inicial, que constituye uno de los parámetros de riesgo de toxicidad. La vida media se define como el tiempo necesario para que la concentración de un fármaco se reduzca a la mitad. Un método fácil y práctico para el cálculo de la vida media, se realiza con un método gráfico en papel semilogarítmico. Se trasladan a la gráfica las concentraciones de MTX (ordenadas) a las 2 y 6 horas (abscisas) de finalizado el MTX. Se unen con una línea y se calcula el tiempo que tarda en pasar de una determinada concentración a la mitad (ver ejemplo gráfico). La utilidad de este parámetro es la de predecir el riesgo de toxicidad del MTX de una forma precoz y evitar secuelas. Se aconseja que 1.-Si la vida media inicial es >3,5 horas debe iniciarse el tratamiento de rescate con Acido Folínico de inmediato. 2.-Si el paciente presenta a las 48 horas niveles de MTX > 2 Pmol/l o
>2
x10-6 M, debe continuarse la administración de Acido Folínico, siguiendo el
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
38
Normograma de Bleyer, o el esquema adjunto del St Jude Children’s Hospital. Las equivalencias de concentraciones de MTX son: x x x x
1 x10-7 M = 0,1 Pmol/L 1 x10-6 M = 1 Pmol/L 1 x10-5 M = 10 Pmol/L 1 x10-4 M = 100 Pmol/L
Esquema basado en las recomendaciones del St Jude Children’s Hospital. Horas desde inicio
Niveles de MTX
Dosis Ácido Folínico
0,2 – 1 Pmol/L 1,1 - 5 Pmol/L 5,1 – 10 Pmol/L 10,1 – 20 Pmol/L 20,1 -50 Pmol/L > 50 Pmol/L
15 mg/m2 /6h 30 mg/m2 /6h 100 mg/m2 /6h 200 mg/m2 /6h 500 mg/m2 /6h Medidas especiales
del MTX > 42 h
NORMOGRAMA DE BLEYER
10-3 Concentración plasmática de MTX (Molar)
Dosis de Acido Folínico
10-4 -
1000 mg / m2 / 6 horas 5 x10-5
10-5 -
100 mg / m2 / 3 horas 5 x10-6 10 mg / m / 3 horas 2
-6
10 -
10 mg / m2 / 6 horas
10-7 -
5 x10-7 10-7
No precisa Acido Folínico -8
10 -/ 0
/ 20
/ 40
/ 60
/ 80
/ 100
/ 120 horas
Tiempo transcurrido desde el inicio de la perfusión del MTX
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
39
EJEMPLO GRAFICO DEL CALCULO DE LA VIDA MEDIA DEL MTX
102
4 2
[MTX] a 2 horas de fin infusión: 15 Pmol/l
101 8
[MTX]: 7,5 Pmol/l
6 4
[MTX] a las 6 h de fin infusión: 3 Pmol/l
2
/ 0
/
/
/
/
/
/ 6
/
/ / / / / horas de finalización infusión de MTX
t ½ = 1,8 horas
Ejemplo para la determinación gráfica de la vida media (t ½) inicial del MTX en papel semilogarítmico. Representamos un paciente que a las 2 horas de finalizar la infusión de MTX presenta unos niveles de 15 Pmol/l y a las 6 horas de 3 Pmol/l. Se unen con una recta los dos niveles representados en sus horas respectivas. Para calcular la vida media se mide el tiempo que se tarda en que la concentración se reduzca a la mitad, es decir en este caso el tiempo que tarda en alcanzar la concentración de 7,5 Pmol/l. Trasladado al eje de las abcisas, es de 1,8 horas, tiempo que no representa riesgo de toxicidad por ser inferior a 3,5 horas.
La semivida de eliminación (T½) también puede calcularse con la siguiente fórmula: T ½ (h) = ln C2h – ln C6h / 4 T ½ = Vida media, ln = logaritmo neperiano, C2h = concentración a las 2 h, C6h = concentración a las 6 h
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
40
NOTA: Debido a la fotosensibilidad, debe evitarse la exposición solar durante todo el tiempo de administración del Metotrexato. Aplicar fotoprotección extrema todo el año, especialmente en los meses de verano en que se aplicará protección ultra. Preparación y estabilidad: Estabilidad
Sueros
Temperatura
Concentración
5 días
SG 5%
Ambiente
1-10 mg/ml
30 días
SG 5%
Nevera
0,225-24 mg/ml
5 días
SF
Ambiente
1,25-12,5 mg/ml
30 días
SF
Nevera
0,225-24 mg/ml
CARBOXYPEPTIDASA G2 Nombres alternativos: CPG2, VORAXAZE , GLUCARPIDASE Mecanismo de acción La carbopeptidasa-G2 abre el terminal glutamato de los folatos y los análogos de los folatos tales como el metotrexato. En el caso del metrotexato la accion de la CPDG-2 provoca la producción de un metabolito inactivo (DAMPA). Tiene una afinidad mucho mayor por el metotrexato que el leucovorin y no interfiere con la accion del leucovorin circulante. La CPG2 puede ser utilizada para tratar pacientes con disfunción renal provocada por el metotrexato que causa excreción retardada del metotrexato y consigue una intensa disminución de los niveles de metotrexato (MTX) en suero en pocos minutos Consideraciones previas a su admimistración El uso de la CPG2 queda al criterio del médico responsable en pacientes de cualquier edad. Su utilización debe ser considerada precozmente en caso de fallo renal producido por MTX y consecuente excreción retardada del MTX. La toxicidad severa no renal en el contexto de una excreción retardada del MTX es también una indicación a considerar para su uso.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
41
Los siguientes criterios justifican el uso precoz de la CPG2 : 1)Concentración de metotrexato en plasma >10 micromoles / l, 48 horas después de la aplicación del MTX 2)Incremento de la creatinina del 100% o más dentro de las 24 horas tras la administración de MTX Efectos adversos En menos del 5% de los pacientes puede aparecer un rash o una reaccion de hipersensibilidad en las primeras 24-48 horas tras su administración. Dosis, vía de administración y reconstitución CPG2 se administra por vía intravenosa a la dosis de 50 unidades/kg. Dosis sucesivas son muy raramente necesarias La CPG2 está disponible en la mayor parte de los paises en viales de 1000 unidades (2mg de proteina). Debe ser reconstituido en 1-2ml de cloruro sodico al 0,9 % ó en agua destilada y administrada en 3-5 minutos Farmacocinética y farmacodinámica La CPG2 reduce los niveles de MTX en el cuerpo en un 98% en 15 minutos. La GPG2 se elimina completamente del organismo en 8 horas. No se han detectado anticuerpos frente al CPG2 en más de 300 pacientes testados hasta ahora Disponibilidad Dado el elevado costo del producto y que su biodisponibilidad es sólo de 3 meses, se están haciendo gestiones para su almacenamiento en 2 o 3 farmacias hospitalarias distribuidas geográficamente de modo estratégico. Entre tanto, ante cualquier necesidad, ponerse en contacto con la Farmacia del Hospital La Paz o con el representante en España del producto: Manuel Lherminier, PhD
PROTHERICS
Calle Javier del Quinto, 10.
28043
MADRID Tel: 915030669 Móvil: 655832991 E-mail:
[email protected]
Web: www.protherics.com
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
42
ARABINOSIDO DE CITOSINA A ALTAS DOSIS: Requiere hiperhidratación y tratamiento antiemético. Puede observarse rash cutáneo o fiebre, que deben tratarse sintomáticamente sin necesidad de modificación de dosis. Es aconsejable la administración simultánea de un colirio de Dexametasona u otro corticoide desde el inicio del Ara-C hasta 2-7 días después de finalizado. Para dosis altas, al igual que para la administración intratecal, no se puede utilizar el diluyente con alcohol benzílico. Dosis total acumulativa >30 g/m2 se ha asociado con toxicidad cerebelosa irreversible. Preparación y estabilidad: Estabilidad
Sueros
Temperatura
Concentración
28 días
SG 5%
Ambiente/Nevera
1,25-25 mg/ml
28 días
SG 5% /SF
Ambiente/Nevera
0,05-10 mg/ml
CICLOFOSFAMIDA: En niños con la administración de dosis de 600-1000 mg/m2 es aconsejable la hiperhidratación (3000 ml/m2/día), alcalinización urinaria y administración de Mesna como profilaxis de la cistitis hemorrágica. La dosis de Mesna aconsejada, en pacientes pediátricos con la Ciclofosfamida (CFM) a estas dosis, es del 40% de la dosis de CFM administrada unos 15-30 minutos antes de la dosis de CFM y repetición de 2 dosis más a las 4 y 8 horas. Preparación y estabilidad: En Suero Fisiológico a concentración de 2-20 mg/ml estable 24 horas a temperatura ambiente y 7 días en nevera. ASPARAGINASA Las dosis especificadas en este protocolo se refieren a la Asparaginasa derivada de E. Coli. Varios autores han sugerido que las diferentes Asparaginasas no presentan una actividad antileucémica similar.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
43
En caso de hipersensibilidad a la Asparaginasa E. Coli, la única alternativa disponible en el momento de elaboración de este protocolo es la Asparaginasa pegilada (PEG-Asparaginasa). Próximamente se dispondrá de nuevo de la Asparaginasa Erwinia, cuya dosis deberá ser incrementada en un 50%. La administración de Asparaginasa por vía intramuscular produce menos reacciones de hipersensibilidad que su administración por vía intravenosa. Se recomienda realizar un test intradérmico de sensibilidad antes de la administración de la primera dosis de Asparaginasa y antes de las siguientes si existe un periodo superior o igual a 1 semana. PEG-Asparaginasa La dosis recomendada en la ficha técnica de PEG-Asparaginasa es de 2500 UI/m2. En pacientes con superficie corporal inferior a 0,6 m2 la dosis es de 82,5 mg/Kg. Esta dosis única podría sustituir las 10 dosis de Asparaginasa de la fase de inducción o la de intensificación. Las administraciones de dosis únicas (en las fases de consolidación bloque A, B, C y en mantenimiento) en las que se pretende tener niveles adecuados del fármaco durante una semana, la dosificación podría oscilar entre 500-1500 UI/m2, aconsejando según el estudio efectuado por el grupo SHOP la dosis de 1250 UI/m2. La administración de PEG-Asparaginasa debe ser preferentemente por vía intramuscular, ya que la administración intravenosa se asocia a mayor porcentaje de reacciones de hipersensibilidad. El volumen máximo de la administración intramuscular de Asparaginasa es de 2 ml, en caso de dosis superiores se recomienda que se administre dividida en dos lugares distintos de inyección. Preparación y estabilidad: Para administración IM de la Asparaginasa debe diluirse el vial en 2 ml de SF (5000 UI/ml) y es estable 24 horas. La PEG-Asparaginasa se administra IM sin diluir.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
44
ETOPOSIDO o VP-16 Debe administrarse en un mínimo de 2 horas, vigilando la aparición de una posible reacción alérgica, sobretodo en la primera administración. Se recomienda la administración a través de un filtro de 0,22 micras ya que el riesgo de precipitación es elevado. Es irritante/vesicante, si se presenta extravasación puede producir necrosis (ver tratamiento de extravasación en anexo). Preparación y estabilidad: Estable en Suero Fisiológico y Glucosado 48h horas a temperatura ambiente a concentraciones 0,4 mg/ml y 7 días a concentraciones entre 0,05-0,2 mg/ml. DAUNORRUBICINA La Daunorrubicina a dosis de 120 mg/m2 en infusiónm contínua en 48 horas, se debe administrar por una vía central para obviar los problemas de toxicidad por vía periférica. La concentración del fármaco no debe ser superior a 0,05 mg/ml. Dosis total acumulada máxima recomendada para disminuir el riesgo de cardiotoxicidad: 300 mg/m2 en t de 2 años y 10 mg/Kg en menores de 2 años. Es vesicante, si se presenta extravasación puede producir necrosis (ver tratamiento de extravasación en anexo). Preparación y estabilidad: Estable en Suero Fisiológico y Glucosado 28 días a temperatura ambiente a concentración de 0,1 mg/ml y 7 días en nevera a concentración de 0,016 mg/ml. MERCAPTOPURINA Debe administrarse por la noche en dosis única. (ver modificación de dosis) Tomar preferentemente con el estómago vacío (una hora antes o dos horas después de las comidas). Mantener protegida de la luz. Si se administra junto con alopurinol debe reducirse la dosis de mercaptopurina a 1/3 (reducir 60-75%).
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
45
VINCRISTINA Dosis máxima endovenosa de 2 mg. Debe vigilarse la aparición de neurotoxicidad (íleo paralítico, secreción inadecuada de ADH…). Es vesicante, si se presenta extravasación puede producir necrosis (ver tratamiento de extravasación en anexo). Preparación y estabilidad: Estable en Suero Glucosado 30 días en nevera a concentración de 0,08 - 1 mg/ml y 5 días a temperatura ambiente a concentración de 0,08-,1 mg/ml. EPIRRUBICINA o EPIADRIAMICINA Dosis: 25 mg/m2, en infusión de 2 horas. Es menos cardiotóxica que la doxorubicina. La cardiotoxidad es más probable con dosis acumuladas superiores a 900-1000 mg/m2. Es vesicante, si se presenta extravasación puede producir necrosis (ver tratamiento de extravasación en anexo). Preparación y estabilidad: Estable en Suero Fisiológico y Glucosado 5%, 28 días en nevera a concentración de 0,2 – 0,5 mg/ml y 28 días a temperatura ambiente a concentración de 0,1 mg/ml.
IMATINIB Imatinib es un agente que inhibe específicamente la actividad tirosinquinasa de BCR-ABL. En este protocolo se incluye el Imatinib en el tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica Philadelphia positiva, asociado a la quimioterapia intensiva y seguida de trasplante alogénico alogénico familiar o de donante no emparentado. Imatinib (Glivec£) se presenta en comprimidos de 100 y 400 mg.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
46
Imatinib oral: se administrará a los pacientes afectos de LAL Philadelphia+, en dosis de 260 mg/m2/día en una sola toma, en dosis máxima de 400 mg y con ajuste según toxicidad hematológica. Debe solicitarse la autorización del Ministerio de Sanidad y Consumo para su utilización como uso compasivo mientras esta indicación en LAL Ph+ no esté aprobada. Debe tomarse con alimentos y con un gran vaso de agua, para minimizar las náuseas y vómitos. Se aconseja tomar el comprimido entero, pero en caso de no poder tragarlo se puede dispersar en agua o zumo de manzana (200 ml para un comprimido de 400 mg). Es importante controlar el peso del paciente y la aparición de edemas por poder presentarse retención de líquidos, también debe monitorizarse la función hepática y los valores hematológicos. En caso de neutropenia y/o trombocitopenia debe disminuirse la dosis. En caso de toxicidad severa, debe interrumpirse la dosis temporalmente hasta observarse recuperación hematológica. Además puede observarse diarrea, reacciones alérgicas y mialgias. Debe utilizarse con precaución en caso de insuficiencia hepática. Imatinib puede interaccionar con muchos fármacos. Debe evitarse la administración concomitante de imatinib con paracetamol, por riesgo de toxicidad hepática. La administración de fármacos como itraconazol, voriconazol, ketoconazol, metronidazol, eritromicina y claritromicina puede incrementar las concentraciones de imatinib y por lo tanto condicionar un mayor riego de toxicidad. La
administración
de
rifampicina,
fenobarbital,
carbamacepina,
fenitoina
y
dexametasona pueden disminuir las concentraciones de imatinib y por lo tanto su eficacia. En estos casos se recomienda aumentar la dosis de Imatinib. Imanitib puede incrementar las concentraciones de estatinas, ciclosporina, benzodiazepinas, anticoagulantes orales y pimozida, aumentando el riesgo de toxicidad de estos fármacos.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
47
TRIPLE INTRATECAL: Preparación y estabilidad: Para la reconstitución de citarabina e hidrocortisona siempre se utilizará agua bidestilada, estéril, apirógena y sin conservantes. Edad
1-2 años
2-3 años
>3años
MTX sin conservantes (25 mg/ml)
8 mg (0,32 ml)
10 mg (0,4 ml)
12 mg (0,48 ml)
Hidrocortisona (100 mg/ml)
10 mg (0,1 ml)
15 mg (0,15 L)
20 mg (0,2 ml)
ARA-C sin conservantes (50 mg/ml)
16 mg (0,32 ml)
20 mg (0,4 ml)
30 mg (0,6 ml)
Bicarbonato sódico 1/6 M 0,18 ml
0,36 ml
0,54 ml
Suero fisiológico
c.s.p. 5 ml (3,7 ml)
c.s.p. 5 ml 3,2 ml)
c.s.p. 3 ml (2ml)
Una vez realizada la mezcla se debe pasar por un filtro de 0,22 micras a una jeringa de 5 ml. Se cierra con tapón esteril y se acondiciona en bolsa opaca a la luz. Ph: aproximadamente 7,3 Osmolaridad: 300 mOsm/L Caducidad: 24 h en nevera.
MODIFICACION DE DOSIS DE LOS FARMACOS En la fase de mantenimiento debe evitarse la supresión de la quimioterapia, efectuándose ajuste de la dosis de Mercaptopurina y/o Metotrexato cada 14-28 días, según la cifra de leucocitos para mantenerlos entre 2,5 y 3,5 x 109/l. No se suspenderá la dosis, excepto si el paciente presenta hepatotoxicidad grave u otra complicación severa.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
48
12.-TRATAMIENTO DE SOPORTE 1.- En todo paciente diagnosticado de LAL debe procederse a hiperhidratación por vía endovenosa con 3 litros/m2/día, con solución glucosalina alcalinizante a fin de mantener un adecuado flujo renal y evitar la nefropatía úrica. Dicha hiperhidratación se mantiene hasta 8 días después de iniciado el tratamiento. Se reinstaura con la administración de Ciclofosfamida y con la de altas dosis de Metotrexato y de Arabinósido de Citosina. Se puede aumentar el Bicarbonato hasta conseguir alcalinización de la orina y mantener pH orina 7-7,5 que es imprescindible para iniciar la quimioterapia. Puede administrarse Acetazolamida ev, 5 mg/kg/día, en caso de dificultad en la alcalinización de la orina. Hay que tener en cuenta los riesgos de una excesiva alcalinización: favorece los síntomas de hipocalcemia y se tiene un mayor riesgo de precipitación del fósforo en el túbulo renal. Inicialmente no se debe añadirse Potasio en el suero, hasta observar la evolución clínico-analítica. 2.- Instaurar balance de líquidos y control de pH de la orina cada 3-4 horas. 3.- Monitorización de urea, creatinina, uratos, sodio, potasio, calcio y fósforo. 4.-Alopurinol oral a dosis de 300 mg/m2/día (en 1-3 dosis/día), que puede aumentarse hasta 500 mg/m2/día, en caso de hiperuricemia (Dosis máxima 800 mg/día). Administrar después de las comidas con abundante líquido. Se recomienda iniciar con la quimioterapia y mantener durante el tiempo necesario. *Si se precisa administración ev, sustituir por Rasburicasa, indicada en la profilaxis y tratamiento de la hiperuricemia aguda en pacientes con neoplasia hematológica maligna, con elevada carga tumoral, y riesgo de lisis o reducción tumoral rápida al inicio de la quimioterapia, así como en intolerancia oral. Sólo debe utilizarse durante el inicio de la quimioterapia de inducción, dado que actualmente no existen suficientes datos como para recomendar ciclos múltiples de tratamiento.
PROTOCOLO LAL/SHOP-2005
49
Dosis de Rasburicasa: 0,20 mg/kg/día. La duración del tratamiento oscila entre 5 y 7 días, según evolución clínica y el riesgo de lisis tumoral. Se administra una vez al día en una perfusión intravenosa, en 50 ml de solución de suero fisiológico, durante 30 minutos. En casos de riesgo importante de síndrome de lisis tumoral, puede administrarse la misma dosis cada 12 horas durante las primeras 72 horas. No se precisa alcalinización si se utiliza Rasburicasa. 5.-Diuréticos: Con una adecuada hidratación, se puede administrar: -Furosemida 1 mg/kg/día, contínuo o dividido en 2-3 dosis. -Manitol: 0,5 g/kg/6-8 horas (diluido a ½ en suero fisiológico) 6.-En pacientes con alto riesgo de Síndrome de Lisis Tumoral, como son la hiperleucocitosis o la existencia de masas tumorales o megalias importantes: x
Instaurar tratamiento único durante 24-48 horas con Prednisona, junto con las medidas de hiperhidratación, alcalinización y administración de Rasburicasa, antes de iniciar el resto de quimioterapia.
x
Vigilar estrictamente: balance de líquidos, pH orina y analítica (urea, creatinina, uratos, sodio, potasio, calcio y fósforo).
x
Ante la aparición de las siguientes alteraciones, debe considerarse la instauración de hemofiltración o hemodiálisis: x
Hiperkaliemia >6 mmol/l
x
Sobrecarga hídrica (oliguria, balance líquidos positiva)
x
Hiperfosfatemia >8 mg/dl
x
Hipocalcemia =11 g/dl; 1. 9,5-10,9 g/dl; 2. 8-9,4 g/dl;
(mm 3):
0. >=2000; 1. 1500-1900; 2. 1000-1400;
(mm 3):
0. >=100.000;
1. 75.000-99.000;
3. 6,5-7,9 g/dl; 3. 500-900;
2. 50.000-74.000;
4. =100.000;
1. 75.000-99.000;
3. 6,5-7,9 g/dl; 3. 500-900;
2. 50.000-74.000;
4. =100.000;
1. 75.000-99.000;
3. 6,5-7,9 g/dl; 3. 500-900;
2. 50.000-74.000;
4. =100.000;
1. 75.000-99.000;
3. 6,5-7,9 g/dl; 3. 500-900;
2. 50.000-74.000;
4. =100.000;
1. 75.000-99.000;
3. 6,5-7,9 g/dl; 3. 500-900;
2. 50.000-74.000;
4. =2000; 1. 1500-1900; 2. 1000-1400;
Plaquetas
Digestiva:
6
(mm 3):
0. >=100.000;
1. 75.000-99.000;
3. 6,5-7,9 g/dl; 3. 500-900;
2. 50.000-74.000;
4. =100.000;
1. 75.000-99.000;
3. 6,5-7,9 g/dl; 3. 500-900;
2. 50.000-74.000;
4.