Significado y tratamiento de la candidemia Dra Dolors Rodríguez IV jornada de Enfermedades Infecciosas de la SEMI Barcelona, Junio 2008

Caso clínico, antecedentes ‰ Paciente mujer de 32 a ‰ Estreñimiento pertinaz en la infancia. Enfermedad celiaca dx a los 28 años. ‰ Ingreso en Mayo 2007 por dolor abdominal, vómitos y pérdida de peso. Diagnóstico: Gastroparesia y neuropatía intestinal severas. Desde junio 2007 en tratamiento con NTP diaria. Durante este ingreso varios episodios de sepsis de origen en CVC por S. epidermidis, Enterobacter spp. y E. faecalis (endocarditis tricuspídea ). Alta 03/11/07.

Caso clínico, antecedentes ‰ Diciembre del 2007 episodio de sepsis de origen en el CVC por S. aureus. Retirada de CVC y tratamiento medico. ‰ Colocación de nuevo CVC Port-acath de doble luz Izq a finales diciembre 2007. ‰ Nuevo episodio de Sepsis de origen en CVC abril 2008 por S. epidermidis. Tratamiento: Vancomicina sistémica y local. No se retiro el CVC. Durante el ingreso ITU x E coli blee (Ertapem x 10 días) y vaginitis x C. albicans (fluconazol tópico). Alta 14 /05/08.

Episodio actual ‰ El 05/06/08 consulta por fiebre 48 h evolución con escalofríos. ‰ Exploración Física: Febril 38.5, T. Art 115/70 No signos supuración en punto de entrada del catéter ni inflamación del túnel. No datos destacables a la exploración física. ‰ EXPLORACIONES: 9 Analítica: 6900 leucos (8% no seg/72% seg), PCR 4,05 mg/dl, fibrinogeno2,6 gr/dl Resto de parámetros normales, 9 Sedimento y RX de tórax normales

Episodio actual ‰ Se cursaron hemocultivos cualitativos y cuantitativos del catéter y se inicio tratamiento antibiótico sistémico empírico con Vancomicina y Aztreonam a través de nuevo CVC femoral + cebado del CVC con Vancomicina.

o c i t n s e ó n n g e a g Di e ori d a i m e d i d n a C

‰ A las 24 h: Hemocultivo periférico: Candida spp. Hemocultivos cuantitativos 9Periférico < 1 ufc/ml 9Luz distal >49.000 ufc/ml Candida spp. 9Luz proximal>1.000.000 ufc/ ml

. C CV

Dudas y aspectos a revisar „

¿Que sabemos de la epidemiología de la candidemia?

„

¿Cual es el tratamiento antifúngico indicado? ¿Es importante iniciarlo precozmente? Duración del mismo

„

¿Cual es el manejo recomendado del CVC?

„

¿Deberíamos haber realizado profilaxis de la candidemia?

Epidemiologia de la fungemia por Candida spp.

Incremento Casos Fungemia

Martin GS et al. New Engl J Med 2003

¿Porqué este aumento en las tasas de candidemia? ‰ Aumento del número de pacientes susceptibles 9 Transplantados 9 Nuevos tratamientos onco-hematológicos 9 Múltiples procedimientos invasivos ‰ Mejoría en las técnicas de diagnóstico microbiológico ‰ Utilización de nuevos antimicrobianos 9Antibióticos de amplio espectro 9Profilaxis con azoles

Epidemiología de la candidiasis invasora ‰ 15% de las infecciones hospitalarias ‰ > 70% de las infecciones nosocomiales fúngicas ‰ 8 - 15% de todas las bacteriemias adquiridas en el hospital 9 4ª causa de bacteriemia nosocomial 9 Mortalidad elevada (>40%) ‰ C. albicans 50-60% de las candidemias

Candidemia SCOPE Project

60 50 40 30 20 10

i C. k rus e

alis pic C. t ro

s is silo

C. p ar a p

C. a lbic

Edmond et al. Clin Infect Dis 1999;29:239-44 Pfaller et al. J Clin Microbiol 2001;39:3254-9.

C. g lab rata

0 ans

9 4º patógeno en frecuencia 9 40% mortalidad total 9 58,7% no-albicans spp. en pacientes oncohematológicos

Distribución de las diferentes especies causantes de candidemia en USA

%

ƒ Bacteriemia Nosocomial por Candida

SENTRY Program, 1997-1999

Datos demográficos y epidemiológicos

BARCELONA CANDIDEMIA PROJECT ‰ 341 pacientes i 345 episodios. En 6 casos 2 especies diferentes de Candida en el hemocultivo (351 aislados) ‰ Incidencia poblacional: 4,3 episodios/105personas/año ‰ Incidencia media agrupada de los 14 hospitales: 0,53 casos/103 ingresos y 7,3/105 estancias ‰ Edad mediana 63 años (límites entre 0 y 90) ‰ Mortalidad: 9 Global (30 días): 44% 9 Precoz (≤ 7 días): 22% Almirante B, Rodriguez D et al. JCM 2005; 43:1829-35

Características de los pacientes

CDC*

BCN**

Pacientes de cirugía

50%

40%

Neutropénicos

11%

13%

Catéter venoso central

78%

77%

Candidemia extra-hospitalaria

28%

11%

Mortalidad en los primeros 30 d 36%

44%

* Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004; 42:1519-27 ** Almirante, Rodriguez D et al. J Clin Microbiol 2005; 43:1829-35

Frecuencia de las diferentes especies de Candida % de los casos

60 50

C. albicans C. glabrata C. krusei C. parapsilosis C. tropicalis

51% 45%

40 30 20

24%

23% 13%

10

9%

0 * CDC 1998-2000

** Barcelona 2002-03

* Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004; 42:1519-27 ** Almirante A, Rodriguez D et al. J Clin Microbiol 2005; 43:1829-35

Patrón global de sensibilidad de los aislados de Candida spp.

Pappas et al. CID 2004:38;161-89

Candidemia 2002-2003; Barcelona Espécies (N/%)

Fluco (16)

Itra (>0,25)

Vori (>1)

178/100

0

3 /1.7

0

C. parapsilosis (81/23)

80/99

1/1

1,2

0

C. tropicalis (36/10)

35/97

1/3

2/6

1/3

C. glabrata (31/9)

25/81

6/19

28/90

1/3

C. guilliermondii (2/0,5)

2/100

0

1/50

0

C. krusei (14/4)

0/0

14/100

8/57

1/7

C. inconspicua (1/0,3)

0/0

1/100

0

0

C. norvegensis (1/0,3)

0/0

1/100

0

0

7/100

0/0

0

0

327/93

24/6,8

43 /12,3

3/0,8

C. albicans (178/51)

otras (7/2)

93%Total sensibles a fluconazol (351/100)

Cuenca-Estrella M et al. J Antimicrob Chemother 2005; 55:194-9

Factores predisponentes de candidemia por las diferentes Candida spp. ‰ C. albicans: tratamiento previo con antibióticos, colonización previa por esta especie ‰ C. parapsilosis: CVC, Nutrición

parenteral, Tratamiento antifúngico previo, Candidemia neonatal y pediátrica. Mejor pronóstico ‰ C. glabrata: edad avanzada ‰ C. tropicalis y C. krusei: neoplasias hematológicas, tratamiento previo con fluconazol, neutropenia severa, transplante médula ósea Jarvis WR. Clin Infect Dis 1995 Weinberger M et al. J Hosp Infect 2005 Almirante B, Rodriguez D et al . J Clin Microbiol 2006 Abi-Said D et al. Clin Infect Dis 1997

Candidemia. Situación actual En nuestra paciente: Candidemia de origen CVC ¾ Candida: „

C. albicans: la +más aislada C. ¾ albicans: especie frecuente, tratamiento antibiótico previo, colonización previa x C. albicans ¾ C.

„

no albicans: en aumento

C. parapsilosis: origen CVC, paciente bajo nutrición parenteral

Alta mortalidad (entre 20-50% según las Otras Candida spp. : poco probable ya que no series)

¾ „

tratamiento antifúngico sistémico previo, no neutropenia

Dudas y aspectos a revisar „

¿Que sabemos de la epidemiología de la candidemia?

„

¿Cual es el tratamiento antifúngico indicado? ¿Es importante iniciarlo precozmente? Duración del mismo

„

¿Cual es el manejo recomendado del CVC?

„

¿Deberíamos haber realizado profilaxis de la candidemia?

Tratamiento de la candidemia. Nuevos antifúngicos

Nolla-Salas, Intensive Care Med 97

CANDIDEMIA ‰ EL RETRASO EN EL INICIO DEL TRATAMIENTO SE ASOCIA A UN AUMENTO DE LA MORTALIDAD ‰ PACIENTES A TRATAR

9 TODOS los pacientes con hemocultivo positivo

‰ ELECCIÓN FÁRMACO

9 Identificación de la especie • 95%: C. albicans, C. parapsilosis , C. tropicalis 9 Epidemiología del hospital • Valorar si C. glabrata > 10% 9 Antecedentes de profilaxis previa 9 Estado clínico del paciente

P M X ina g n u f Mica An idu laf ung ina

Sordarinas

Antifúngicos en los últimos 50 años

zol ol a on naz c a o Pos avuc R Voriconazol Caspofungina

1950

B

An fo

Ni sta

tin a

L-AmB ABCD ABLC

e is r G

1960

n vi l u of

a

5-FC 1970

Terbinafina Itraconazol Fluconazol Ketoconazol Miconazol

1980

1990

2000

Antifúngicos disponibles en Europa Polyenes

amphotericin B lipid derivatives

Fungizone® AmBisome® Abelcet®

licensed licensed

Pyrimidine

flucytosine

Ancoban®

Triazoles

fluconazole itraconazole voriconazole posaconazole

Diflucan® Sporanox® Vfend® Noxafil®

Echinocandins caspofungin anidulafungin micafungin

Cancidas®

Allylamine

Lamisil®

terbinafine

licensed licensed

licensed Eraxis®/Ecalta® licensed Mycamine® licensed ??

Diana de Acción de los Antifúngicos Membrana celular: • Polienos • Azoles

Síntesis DNA/RNA: • 5-Fluorocitosina

Pared celular: • Equinocandinas: ¾ Caspofungina ¾ Anidulafungina ¾ Micafungina

Fluconazol vs anfotericina B „

Estudio multicéntrico randomizado que incluía 206 pacientes no neutropénicos afectos de candidemia 90% 80% 70% 60% 50% 40%

P=0,22 FLU AMB

P=0,20

30% 20% 10% 0% Success Rate

Rex, N Engl J Med 1994

Mortality

JAC 2004; 54: 803-888 Wingard JR, CID 2000; 31: 1155-63. Fleming RV,. Leuk Lymphoma 2001; 40:511-20. Pacientes hematológicos AB infusión AmBisome mayor perfil seguridad. continua menos nefrotóxica, Más Más reacciones relacionadas con infusión con supervivencia ABCL

Candidemia „ „ „ „ „ „

FLUCONAZOL (>6 mg/Kg/d) ANFOTERICINA B DEOXICOLATO (0.6-1 mg/Kg/d) ANFOTERICINA LIPOSOMAL B (3 mg/Kg/d) ANFOTERICINA COMPLEJO LIPIDICO (5 mg/Kg/d) EQUINOCANDINAS VORICONAZOL (6 mg/Kg/12- 3 mg/Kg/12 ó

200 mg/12h) „

COMBINACIONES

Micomed 2003.

Usar el agente apropiado según el huésped Riesgo de toxicidad Polienos* Insuficiencia renal Cardiaco/ Pulmonar Hepático Interacciones *AB-D > ABCL > AmB Liposomal ** Trasplante

+++ + -

Azoles Cancidas ++ +++**

+/-

Guías IDSA 2008 Paciente no neutropénico ‰ Paciente hemodinámicamente estable y sin azoles previos: fluconazol 800 mg/d de forma empírica y después según la especie pasar a 400 mg/d (AI) ‰ Paciente inestable y/o azoles previos: equinocandinas (las tres por igual) (AI). ‰ Si C. glabrata: equinocandinas, hasta conocer fungigrama, son el fármaco de elección (BIII) ‰ C. parapsilosis, fluconazol (BIII). ‰ Voriconazol no se considera como tratamiento primario. ‰ Neutropenia febril: equinocandinas y anfotericina liposomal constituyen el tratamiento empírico de elección (AII).

Guías IDSA 2008 Paciente neutropénico ‰Equinocandina o anfotericina liposomal (3mg/Kg/d) en candidemia hasta identificación especie (AII) ‰Paciente no críticos sin azoles previos fluconazol 800 mg y pasar a 400 mg (BIII) ‰Si C. glabrata: equinocandinas,o L-AB (AII) ‰C. parapsilosis, fluconazol (BIII). ‰Voriconazol si necesidad de cubrir hongos filamentosos. ‰Retirar catéter??

Voriconazol y candidemia ‰ Estudio mundial multicéntrico randomizado compara Voriconazol vs AnfoB/Fluconazol en no-neutropénicos

9 Voriconazol tan rápido como Anfo B en aclarar fungemia Kullberg et al. Lancet 2005

‰Biodisponibilidad 90%, ‰Farmacocinética no lineal 9Steady- state 5d / dosis ataque: 6mg/Kg/12 pasar a 3-4 mg/ kg/12h 9 Distribución intra y extracelular 9Unión a proteinas 60% ‰Metabolización citocromo p450 ‰Múltiples interacciones Fungistático para Candida y fungicida para Aspergillus. Resistencia cruzada entre azoles en aislados de C. glabrata Voriconazol no se considera como tratamiento primario Voriconazol si necesidad de cubrir hongos filamentosos

CASPOFUNGINA

MICAFUNGINA

ANIDULAFUNGINA EQUINOCANDINAS

Comparación entre las equinocandinas

Susceptibilidad de Candida sp

9Equinocandinas son activas frente a especies resistentes a fluconazol 9Menor actividad frente C. parapsilosis Ostrosky-Zeichner L et al. AAC 2003

Equinocandinas Indicaciones aprobadas por la FDA Caspofungina

Micafungina

Anidulafungina

Candidemia

Jul / 2003

Feb / 2006

Candidiasis invasora

Jul / 2003

Feb / 2006 Sep / 2007 EMEA

Esofagitis Candida

Sep / 2002

Neutropenia febril

Feb / 2005

Rescate AI

Ene / 2001

Profilaxis CI en TPH

Mar / 2005

Mar / 2005

Feb / 2006

CASPOFUNGINAFUE EQUIVALENTE A ANFO-B DEOXICOLATO PERO MEJOR TOLERADA (pacientes neutropénicos y no-neutropénicos)

‰ Uso exclusivo ev, Unión a proteínas plasmáticas del 97%. ‰ Farmacocinética tricompartimental: difusión amplia en tejidos (hígado, bazo y pared intestinal). Penetración en LCR baja ‰ Metabolización hepática (metabolitos sin actividad) Solo 2% eliminación urinaria

‰ Pocos efectos adversos. Ciclosporina, Tacrólimus, Inductores enzimáticos (aum CAS) < 80 Kg: Dosis de carga de 70 mg seguida por 50 mg/d > 80 Kg: mantener dosis de 70 mg Si afectación hepática: mantener 35 mg/d Perfusión en 60 min y en diluyentes sin glucosa

„ „ „ „

„ „

Exito microbiológico: 88,1% vs 76,2% (p=0.02) C.albicans: 95.1 A vs 81.4% F (p=0.01) C.glabrata: 75 A vs 60 F (p= 0.37) C.parapsilosis: 69 A vs 88% F (p=0.36) No necesidad ajuste dosis en insuficiencia renal (incluida hemodiálisis) ni hepática, ni por peso No induce ni inhibe las enzimas del citocromo P450 > No interacciones farmacológicas, especialmente, anticalcineurínicos

ANIDULAFUNGINA ES TAN EFICAZ COMO FLUCONAZOL EN LA CI CON HEMOCULTIVOS POSITIVOS

Indicación combinaciones en candidiasis NO INDICADA DE FORMA UNIVERSAL

‰ Neutropenia profunda (LMA) en profilaxis azoles con candidemia no relacionada con catéter. ‰ Candidemia producida múltiples especies

Cuenca-Estrella et al. JAC 2004;54:854-69

¿Y 5-Fluorocitosina? Sensibilidad ¨in vitro¨: C. albicans 97 % ; C. glabrata 99 % ; C. krusei 5 % Pfaller MA et al. AAC 2002; 46: 3518-21.

‰ ¿Cuando

puede ser útil asociar 5-Fluorocitosina? [+ AmB]

9 Candidiasis invasora que afecta determinadas localizaciones (meningitis, endocarditis, urosepsis, ± ojos, ± huesos) IDSA guidelines; Pappas et al. CID 2004 ‰ Caspofungina

+ 5FC en candidiasis severa (endocarditis)?

Candidemia ‰ Paciente estable en tratamiento iv: 9Pasar a vo si apirexia >3d ‰ Duración tratamiento: 92s después último cultivo + 9desaparición sintomatología clínica 9si sistémica 4s (fondo ojo) Recomendaciones MICOMED 2003

Diagnóstico En nuestra paciente: Fluconazol dosis inicial de 800 Candidemia deIniciamos origen en CVC mg / d para pasar a 400 mg al día y se solicitó la realización de F de ojo

„

¿Que sabemos de la epidemiología de la candidemia?

„

¿Cual es el tratamiento antifúngico indicado? ¿Es importante iniciarlo precozmente? Duración del mismo

„

¿Cual es el manejo recomendado del CVC?

Manejo del CVC en la candidemia

Debe retirarse el CVC si Candidemia ? 272 episodios de candidemia

206 episodios de candidemia 70% 60%

p