Simulacion Electronica de Estructuras Biofsicas y sus Comportamientos. Maite deCastro 13 de mayo de 1998

Agradecimientos En el desarrollo de esta memoria estan invertidos muchos a~nos de esfuerzo y trabajo, dedicados no solo a la publicacion de artculos en revistas internacionales sino tambien, a mi formacion investigadora. En toda esta labor, han colaborado, de una u otra forma, muchas personas. Algunos, de una forma muy directa, en la estructuracion y desarrollo de la memoria as como de mi labor investigadora y otros, de una forma mas indirecta, en multitud de detalles indispensables y sin las cuales no se habra realizado, o al menos no de esta manera. A todos ellos va dedicada esta seccion. En primer lugar a Moncho, por la in nidad de horas voluntariamente dedicadas a mi formacion investigadora, a la estructuracion, evolucion y posterior desarrollo de la tesis, y como no, a la creacion de este manuscrito que ya se ha aprendido de memoria. Por toda su paciencia, con anza y seguridad en mis posibilidades. A mi director Vicente Perez-Villar, por haberme brindado el apoyo imprescindible para entrar a formar parte de este grupo de investigacion en el que he encontrado unos compa~neros increbles, por la con anza depositada durante todo este tiempo, as como la oportunidad, de conocer a un monton de gente interesante de otros laboratorios. A Nieves y a Ines, mis compa~neras en la ardua labor de trabajar con circuitos, por la ayuda, apoyo, dedicacion y disponibilidad a pasar duras horas compartidas en el laboratorio, para que todo funcione. Por vosotras y vuestro buen humor, han sido agradables. A Ernst Hofer, por toda la ayuda prestada tanto a nivel personal como profesional en mis estancias en el laboratorio de Graz (Austria) y en la elaboracion de este manuscrito. Quiero hacer tambien extensible esta gratitud a Gernot Plank, a Gunther Mohr y a Ingrid Schaerhofer por su dedicacion y amabilidad. A Henggui, por las interesantes ideas aportadas. A Vicente y Alberto, por su total defensa del laboratorio de electronica i

ii y por su interes en el trabajo experimental. A Pedro, Julio, Manuel, Chus, Irene e Ivan, por una cantidad innumerable de buenos momentos de chistes, anecdotas y comentarios varios, que han hecho mas cortos los das dedicados a la fatigosa labor de la investigacion. A Carlos y Hector, no solo por conseguir que las cosas funcionen da a da en el laboratorio, sino que incluso mejoren. Por transformar en componentes multitud de ideas. A Serafn, por su desinteresadamente cafetil ayuda en el laboratorio, en duras tardes de confrontacion con la parte mas tecnica y experimental de los circuitos. A Pablo, por toda la ayuda prestada y las molestias tomadas en la escritura de este manuscrito. Por empujarme siempre a hacer las cosas lo mejor posible y con el mejor de los estilos. Por hacer tuyos mis problemas y buscar hasta debajo de las piedras la mas mnima cosa que he necesitado. La estetica de este manuscrito te la debo a t. A Seve, por preocuparse siempre por m y por mis cosas. Por todos los nes de semana que me has sacado de casa. A Sonia, por soportar estoicamente mis multiples preocupaciones y estados de animo en unos reducidos metros cuadrados. A mis padres y a Paula, por el buen ambiente familiar, la preocupacion, la proteccion, los animos brindados y el total apoyo del que siempre he gozado. Y, especialmente, a Juan, por un monton de buenos momentos.

Indice General Agradecimientos

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Resumen

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1 Medios Activos.

1.1 Introduccion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2 Medio Activo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2.1 Modelizacion de un Elemento Activo. 1.2.2 Sistemas de Reaccion-Difusion. . . . . 1.3 Tipos de Medios Activos. . . . . . . . . . . . 1.4 Autoondas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.4.1 Ondas Espirales. . . . . . . . . . . . . 1.5 Medios Continuos vs. Medios Discretos. . . . Bibliografa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2 Caractersticas del Corazon.

2.1 Introduccion y Objetivos. . . . . . . . . . . 2.2 Descripcion Anatomica del Corazon. . . . . 2.3 Descripcion Electro siologica del Corazon. . 2.3.1 Electrocardiograma (ECG). . . . . . 2.3.2 Potencial de Accion (PA). . . . . . . 2.4 Propagacion del Impulso Cardaco. . . . . . 2.4.1 Acoplamiento Electrico Celular. . . . 2.4.2 Actividad Electrica Anormal. . . . . 2.5 Descripcion Analtica del Corazon. . . . . . Bibliografa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . iii

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19 20 20 23 25 29 29 32 37 42

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3 Simulacion Electronica de Discontinuidades en la Propagacion Cardaca. 47 3.1 Introduccion y Objetivos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Simulador Electronico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3 Caracterizacion del Simulador Electronico. . . . . . . . . . . 3.4 Simulador Electronico vs. Experimentos Electro siologicos. 3.5 Conclusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4 Formacion y Caracterizacion de una Reentrada. 4.1 Introduccion y Objetivos. . . . . . . . . . . . 4.2 Reentrada en un Anillo. . . . . . . . . . . . . 4.3 Reentrada en dos Fibras Paralelas Acopladas. 4.3.1 Modelo Numerico. . . . . . . . . . . . 4.3.2 Procedimiento Experimental. . . . . . 4.4 Conclusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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5 Interaccion entre Reentradas y con Fuentes Autonomas.

47 52 54 59 70 73

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75 77 80 80 90 92 94

97

5.1 Introduccion y Objetivos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 5.2 Interaccion entre Reentradas muy Proximas. . . . . . . . . . . 101 5.2.1 Analisis Numerico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 5.2.2 Analisis Experimental. . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 5.3 Interaccion entre una Reentrada y un Maracapasos Externo. . 110 5.3.1 Montaje Experimental. . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 5.3.2 Generacion de una Reentrada. . . . . . . . . . . . . . 112 5.3.3 In uencia de la Distancia en la Interaccion entre ReentradaMarcapasos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 5.4 Conclusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 Bibliogra a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

6 Metodos de Des brilacion de Bajo Voltaje.

6.1 Introduccion y Objetivos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.2 Generacion de una Reentrada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.3 Metodos de Aniquilacion Experimentales. . . . . . . . . . . . 6.3.1 Pulsos de Aniquilacion de Amplitud Inferior a la Umbral de Excitacion del Medio. . . . . . . . . . . . . . . 6.3.2 Pulsos de Aniquilacion de Amplitud Superior a la Umbral de Excitacion del Medio. . . . . . . . . . . . . . .

131

131 134 135

137 137

v 6.4 Metodos de Aniquilacion Numericos. . . . . . . . . . . . . . . 6.4.1 Pulsos de Aniquilacion de Amplitud Inferior a la Umbral de Excitacion del Medio. . . . . . . . . . . . . . . 6.4.2 Pulsos de Aniquilacion de Amplitud Superior a la Umbral de Excitacion del Medio. . . . . . . . . . . . . . . 6.5 Conclusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7 Simulador Electronico Bidimensional de Autoondas. 7.1 Introduccion y Objetivos. . . . . . . . . . 7.2 Montaje Experimental. . . . . . . . . . . . 7.3 Generacion Experimental de un Target. . 7.4 Generacion Experimental de una Espiral. 7.5 Generacion Numerica de una Espiral. . . . 7.6 Conclusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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141 143 144 145 149

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153 155 158 160 164 167 170

8 Efecto de la Perdida de Conexiones Laterales en la Generacion de Espirales por Vulnerabilidad. 173 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5

Introduccion y Objetivos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Montaje Experimental . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Resultados Experimentales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Procedimiento Numerico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Efecto de la Perdida de Conexiones Laterales en la Generacion de Espirales por Vulnerabilidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.6 Conclusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Conclusiones Generales. A Circuito de Chua.

A.1 Introduccion. . . . . . . . . . . . . . . . . . A.2 Circuito de Chua como Elemento Activo. . A.3 Comportamientos de un Circuito de Chua. . A.4 Respuesta Caracterstica de un Circuito. . . Bibliografa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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173 175 178 182

184 186 187

189 191

191 192 194 196 198

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Resumen Muchos de los fenomenos observados en medios biologicos excitables, tales como el musculo cardaco a nivel microscopico, pueden ser simulados en medios mas simples con similares caractersticas, tanto en la propagacion de la excitacion electrica, como en la microestructura del tejido. A tal efecto, se ha desarrollado un sistema discreto de circuitos de Chua que reproduce algunas de las propiedades inherentes al musculo cardaco. Estas propiedades son la excitabilidad, la refractoriedad, la naturaleza discreta del medio, los acoplamientos resistivos entre circuitos, la respuesta caracterstica de cada circuito ante una perturbacion superior a la umbral de excitacion y las propiedades de direccionalidad de la propagacion de la excitacion. Con este simulador se pueden analizar, de una forma mas sencilla, comportamientos observados en el musculo cardaco, ya que permite tanto el control sobre cada circuito como el acoplamiento entre ellos. Cada uno de los circuitos que constituyen el medio discreto son elementos activos en estado excitable. Por ello, en el primer captulo de esta memoria, se realiza una introduccion general a los medios activos donde se describe un elemento activo, un medio activo, algunos de los sistemas de ecuaciones que modelizan medios activos y entre ellos, los sistemas de reaccion difusion. Posteriormente, se analizan los distintos tipos de medios activos enfatizando en medios excitables, que son los que se consideran en este trabajo. En estos medios excitables se de nen los distintos tipos de autoondas detallando, en concreto, las ondas espirales. Este captulo se naliza con una comparacion entre medios excitables continuos y discretos. En el segundo captulo se realiza una breve descripcion tanto anatomica como electro siologica del corazon. Esto permitira comprender y caracterizar la propagacion normal y anormal de la excitacion electrica. Las actividades electricas anormales producen el desarrollo de patologas en el musculo cardaco tales como arritmias que estan asociadas a la aparicion de ondas espirales en el tejido cardaco. Finalmente, se describen algunos de los modelos vii

viii clasicos desarrollados para el estudio y caracterizacion del funcionamiento del corazon, tanto desde un punto de vista cualitativo, como cuantitativo. En el tercer captulo se muestra el efecto que producen las discontinuidades microestructurales del tejido cardaco en la forma y propagacion de la excitacion electrica. Para ello, se desarrolla un sistema unidimensional de circuitos donde se tienen en cuenta, tanto las conexiones de los circuitos entre s mediante resistencias (acoplamiento local), como las conexiones a traves de un medio conductor continuo en el que se halla inmersa la cadena de circuitos (acoplamiento global). Los resultados obtenidos con respecto al efecto de las discontinuidades, tanto en la forma de la onda de excitacion, como en su propagacion, son analizados comparativamente con los resultados electro siologicos medidos a tal efecto. En el cuarto captulo se introduce el concepto de reentrada. Este concepto esta asociado a la mayora las patologas observadas en el musculo cardaco. Se procede a la formacion y caracterizacion de una reentrada tanto numerica, como experimentalmente en dos medios distintos: un medio unidimensional constituido por un anillo y un medio formado por dos cadenas de circuitos paralelas acopladas entre s. El quinto captulo trata del comportamiento de una reentrada cuando esta no se encuentra aislada en el medio. De este modo, se analiza la interaccion entre dos reentradas proximas, y la interaccion entre una reentrada y un marcapasos externo que simule el marcapasos natural del corazon. Esta ultima interaccion se analiza en funcion de la distancia existente entre ambas fuentes de ondas. Una vez analizado el fenomeno de reentrada se ha procedido, en el sexto captulo, al desarrollo de tecnicas de aniquilacion de reentradas mediante pulsos de bajo voltaje. Estas tecnicas se han aplicado, tanto numerica como experimentalmente, sobre reentradas creadas en dos bras de circuitos paralelas acopladas entre s. En el septimo captulo, se produce la extension del concepto de reentrada a un medio bidimensional. En una red de circuitos bidimensional acoplados resistivamente, se produce y caracteriza la formacion de autoondas, en particular, se considera el comportamiento de una onda espiral, tanto anclada en un obstaculo fsico del medio, como rotando libremente. Por ultimo, en el octavo captulo, se ha creado una onda espiral en un medio bidimensional mediante mecanismos de vulnerabilidad. Para ello, se caracteriza la ventana de vulnerabilidad y se estudia el efecto que tiene la perdida de conexiones transversales en el tama~no de dicha ventana. En cardiologa se ha puesto de mani esto que enfermedades microestructurales

ix como la micro brosis favorece la formacion de ondas espirales debido a la perdida de conexiones transversales.

Captulo 1

Medios Activos. 1.1 Introduccion. La taquicardia ventricular cuando es persistente en el medio as como la brilacion ventricular, son enfermedades coronarias fatales para el individuo y que constituyen una de las tres enfermedades con mayor ndice de mortandad en nuestra sociedad. Durante mucho tiempo se ha analizado el origen de esas arritmias y el resultado es la existencia de una estructura espacio-temporal tridimensional denominada scroll wave que produce la activacion del corazon a muy altas frecuencias. Esta asociacion de arritmia con scroll wave proviene de multiples simulaciones tanto experimentales como computacionales en medios activos excitables. Para entender como se ha llegado a esta asociacion es necesario primero conocer y caracterizar que es un medio activo excitable, que sistema permite su descripcion analtica, que tipo de estructuras puede soportar y sus caractersticas.

1.2 Medio Activo. Los sistemas biologicos o sociales se intentan modelizar mediante la utilizacion de modelos de comportamientos de cooperacion. Estos modelos se tratan mediante sistemas uniformes constituidos por elementos simples. Este tipo de sistemas a simple vista no son representativos de los extremadamente complejos sistemas biologicos o sociales. Ya solo una unica celula 1

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Captulo 1. Medios Activos.

representa un objeto extremadamente complejo, sin hacer mencion de la extremada complejidad del ser humano que son los elementos individuales de los sistemas sociales. Sin embargo, un examen mas proximo revela que las interacciones cooperativas de todos esos elementos frecuentemente actuan como si fuesen unidades simples que pueden ser descritas por un conjunto de pocas variables. Su vasta complejidad interna no se pone directamente de mani esto en sus interacciones. Los sistemas vivos pueden ser analizados teniendo en cuenta que representan jerarquas de subsistemas autoorganizados. En cada nivel de jerarqua existe un sistema de unidades su cientemente autonomas que interaccionan unas con otras de un modo simple. Estas interacciones crean un patron coherente que en conjunto desempe~na el papel de un elemento en el siguiente nivel. Las unidades de alto nivel ejercen una debil in uencia para controlar los subsistemas de mas bajo nivel. Teniendo en cuenta esta estructuracion, la sinergetica estudia los comportamientos de cooperacion de sistemas activos. Activo implica cierto grado de autonoma con respecto al medio que permite al elemento alcanzar ciertas transiciones o movimientos que no estan directamente controlados desde fuera. Todos los sistemas vivos, biologicos y sociales poseen esta propiedad al menos por de nicion. Sin embargo, en sistemas fsicos y qumicos esta propiedad no es comun. La actividad autonoma de estos sistemas solo es posible bajo circunstancias especiales. La fsica estadstica y la termodinamica establecen que, en general, un sistema fsico tiende hacia un estado de equilibrio termico en el cual la actividad cesa. La unica excepcion posible se da en sistemas abiertos que reciben un ujo de energa de alguna fuente externa y la disipan en el medio. Mientras la energa este uyendo a traves del sistema, este se mantiene permanentemente en un estado de no-equilibrio que permite una actividad continua. Todos las celulas vivas y los macro-organismos biologicos tienen esta entrada permanente de energa en forma de alimento (o luz en el caso de plantas). Un sistema activo, por lo tanto, puede ser visto como un conjunto de elementos activos constituidos por distintas unidades o que representan trozos del medio lo su cientemente peque~nos.

1.2 Medio Activo.

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1.2.1 Modelizacion de un Elemento Activo.

La forma mas sencilla de modelizar un elemento activo es considerarlo como un automata discreto. El comportamiento de un elemento activo es determinado cualitativamente mediante unos pocos estados estables o regmenes funcionales del mismo. Si la transicion entre cada estado estable es lo su cientemente rapida, los estados transitorios pueden ser obviados y asumir que, en un momento dado, el elemento esta en uno de los estados discretos. Si se enumeran esos estados mediante enteros  = 1; 2; :::K , entonces se puede describir el estado de cada elemento activo en el instante de tiempo t mediante un cierto valor de . El automata celular puede cambiar su estado, tanto a intervalos regulares de tiempo, como de una manera probabilstica a intervalos de tiempo irregulares. En el primer caso n = (tn ), mientras que en el segundo caso, el proximo estado n+1 viene determinado por la secuencia de estados anteriores n ; n,1 ; n,2 ; :::::::, lo cual se puede expresar: n+1 = F (n ) (1.1) donde F () es una funcion entera. En muchas ocasiones, cada elemento activo cambia de estado a intervalos regulares de tiempo pero no tiene un conjunto nito de estados ya que la variable n tiene un rango continuo de valores, en ese caso, la funcion F () es un vector cuyas componentes seran F1 (1; 2:::::); F2(1; 2::::); etc. Si en esta situacion consideramos ademas la posibilidad de que el cambio de la variable ocurra a pasos de tiempo muy peque~nos
t = tn+1 , tn entonces, (t +
t) = (t) + f ((t)) 
t (1.2) En el lmite de tiempo continuo obtendramos la ecuacion diferencial de evolucion: _ = f () (1.3) donde el punto representa la derivada temporal de la variable. Si en vez de una unica variable para describir el estado del elemento activo tenemos un conjunto de variables, entonces la ecuacion diferencial anterior se convierte en un conjunto de ecuaciones diferenciales ordinarias que se podra expresar: !_ ,,,,!! ,  = f ( ) (1.4)

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Captulo 1. Medios Activos.

1.2.2 Sistemas de Reaccion-Difusion.

La autoorganizacion que tiene lugar en los sistemas activos ante una perturbacion externa lleva a la formacion de estructuras espacio-temporales observadas en distintos campos en la naturaleza como la hidrodinamica (turbulencia, inestabilidades en cristales lquidos...), qumica (oscilaciones y ondas qumicas, estructuras tipo turing...), ciencias de materiales (corrosion, formacion y propagacion de suras...) y en biofsica (ritmos cerebrales, corazon,...) independientemente del fenomeno fsico, qumico o biologico que lo produjo. Este tipo de estructuras, as como el medio que las soporta son analizadas mediante lo que se denomina sistema de reaccion-difusion. El sistema descrito en el apartado anterior se puede interpretar como un conjunto de ! , subsistemas con una determinada dinamica descrita por la funcion f ( ) y que a su vez se conectan entre s mediante un mecanismo de difusion. Si se supone que todas las variables del sistema tienen el mismo coe ciente de difusion, la ecuacion mas general que se puede escribir que caracteriza un sistema de reaccion-difusion es la siguiente:

,!_

! ,a ) + D 
,!  = f (, ;!  (1.5) ! , !a son el conjunto de variables y parametros del sistema resdonde  y , pectivamente que describen y jan el comportamiento de cada subsistema. f es el termino de reaccion que determina la dinamica de, cada subsistema. Normalmente f es una funcion no lineal de  y a. D 
!  es el termino de difusion local de cada variable en un punto y depende de los valores de la misma variable en los elementos activos vecinos. Un caso particular de sistemas de reaccion-difusion son los sistemas activador-inhibidor. Estos son sistemas de reaccion-difusion de dos variables, en el cual el activador es una especie autocataltica que, si supera cierto valor umbral, da lugar a una excitacion del sistema. El inhibidor controla la excitacion producida por el activador. La formacion de estructuras en estos sistemas surge por lo tanto del compromiso entre la ampli cacion de las perturbaciones debida al activador y el control del inhibidor, as como tambien de la diferencia entre las escalas de tiempo de cada especie (activadora e inhibidora). Algunos ejemplos de sistemas activador-inhibidor son: el tejido neuromuscular y cardaco (donde el activador es el potencial de membrana y el inhibidor la conductividad ionica), una epidemia (donde el activador es el agente infeccioso y el inhibidor el nivel de inmunidad) etc.

1.3 Tipos de medios Activos.

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1.3 Tipos de Medios Activos. Cada medio activo se caracteriza por el comportamiento aislado de cualquiera de sus elementos. Este comportamiento, que viene determinado por el termino de reaccion, clasi ca los medios activos en biestables, oscilantes y excitables. Un medio activo biestable se caracteriza porque cada uno de sus elementos tiene dos estados estacionarios estables ante peque~nas perturbaciones que lo saquen de su estado de equilibrio. En esta clase de medios, se pueden observar unas estructuras espacio-temporales que transitan de uno de los estados estacionarios al otro y se denominan trigger waves. Por el contrario, un medio oscilante es aquel en el que cualquiera de sus elementos tras una perturbacion que lo aparte de su estado de equilibrio inestable, realiza un ciclo lmite. Este ciclo lmite se repite inde nidamente con un periodo determinado por las propiedades del medio Fig. 1.1(b). Sin embargo, el medio activo que mas frecuentemente se ha encontrado en medios biologicos es el medio activo excitable. Un medio activo excitable se caracteriza porque esta formado por elementos con un unico estado estacionario estable. Cuando un sistema de estas caractersticas es perturbado con una perturbacion superior a un cierto umbral, conocido como umbral de excitacion ya que caracteriza la excitabilidad del sistema, este describe un amplio recorrido por el espacio de fases, en donde sus variables se separan de los valores de equilibrio para despues volver a los mismos Fig. 1.1(a). En la Fig. 1.1 (a) se representa un estado excitable de dos variables del tipo activador (u)-inhibidor(v) en donde el punto estacionario, punto de corte de ambas nullclines, es estable bajo peque~nas perturbaciones, como se puede observar en el recorrido del sistema ante una perturbacion que lo lleve al punto A. Sin embargo, si se perturba el sistema por encima de su umbral de excitacion, por ejemplo llevando el sistema al punto B, este describe el recorrido mostrado en la gura. En la Fig. 1.1 (b) se representa un estado oscilante tambien de dos variables del tipo activador (u)- inhibidor(v) en donde, cuando el sistema es perturbado por encima de un cierto umbral, este relaja a un ciclo lmite estable. En ambos casos como se puede observar por las echas (), hay tramos de ese recorrido que son mas rapidos que otros. Esto se pone de mani esto en las partes verticales de las evoluciones temporales de ambas variables en ambos estados, excitable Fig. 1.1 (c) y

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Captulo 1. Medios Activos.

v

v

2

2

(b)

(a) 0

0

A B

-2

-2 0

-2

-2

2

u

u 2

u

2

(c)

(d)

u v

v

0

2

0

0

-2

-2 0

2.5

Time (t.u.)

5

0

2.5

5

Time (t.u.)

Figura 1.1: Espacio de fases de un medio activo excitable (a). Espacio de fases

de un medio activo oscilante (b). Evolucion temporal de cada variable para el caso excitable (c) y oscilante (d).

1.4 Autoondas.

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oscilante Fig. 1.1 (d). Las evoluciones temporales de la excitacion del activador y del inhibidor estan desfasadas, cuando el activador disminuye de valor, el inhibidor esta en su maximo valor. Esto implica que una vez el medio se ha excitado, el inhibidor tiene un valor muy elevado que impide durante un tiempo que se produzca una reexcitacion del medio. Este tiempo es denominado periodo de refractoriedad. Un medio excitable tiene unas propiedades muy importantes que juegan un papel fundamental en las caractersticas de las estructuras espaciotemporales que puede soportar. Estas caractersticas son el periodo de refractoriedad absoluto y relativo del medio. Se denomina periodo de refractoriedad absoluto al tiempo necesario que tiene que ha de pasar, tras la excitacion del medio, para que este vuelva a ser excitado completamente. Tras este periodo de refractoriedad absoluta, existe un periodo de refractoriedad relativa durante el cual es necesaria una excitacion umbral superior para reexcitar el medio. En este caso aunque la excitacion completa no se produzca (no se recorra todo ese ciclo en el diagrama de fases) el medio queda alterado. De este modo, es posible la propagacion de una segunda onda de menor amplitud y velocidad, ya que a su paso no se encuentra el medio totalmente recuperado (fuera de su estado de reposo). Ambos conceptos son fundamentales para la comprension y caracterizacion de las estructuras que puede soportar un medio de estas caractersticas, as como tambien para su eliminacion.

1.4 Autoondas. Las estructuras espacio-temporales mas comunes que pueden aparecer en los sistemas de reaccion-difusion se denominan autoondas. Estas autoondas son totalmente diferentes a las ondas clasicas estudiadas y se caracterizan por propagarse a expensas de la energa almacenada en el medio, porque su amplitud se mantiene constante durante su propagacion y viene determinada exclusivamente por las propiedades del medio independientemente de las condiciones iniciales y, ademas, porque se aniquilan cuando se encuentran dos de ellas, cuando colisionan con un obstaculo o con las fronteras del medio. De todas las autoondas que pueden aparecer en un medio excitable bidimensional, las mas sencillas son las ondas planas. Estas ondas no suelen aparecer de forma espontanea y para generarlas es necesario excitar el medio

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Captulo 1. Medios Activos.

con un estmulo plano. El resultado sera un frente de onda con la forma de una recta. Al igual que las ondas planas, las denominadas V [Perez-Mu~nuzuri et al., 1995, Perez-Mu~nuzuri et al., 1996] tampoco son espontaneas y se pueden considerar como estructuras estables resultado de la colision de dos ondas planas que forman un determinado angulo. Estas ondas mantienen forma y velocidad constante en su propagacion. A diferencia de las ondas descritas anteriormente, las ondas circulares (si el medio es isotropo) surgen espontaneamente asociadas a inhomogeneidades presentes en el medio. Su frecuencia viene determinada por la inhomogeneidad que la origina y esta ocupara el centro de la onda circular. Esta onda es una consecuencia de que la velocidad de propagacion en el medio sea igual en todas las direcciones. La onda circular comparada con las ondas planas tiene un nuevo parametro geometrico, la curvatura. Para una onda circular, su curvatura es constante y en cada instante de tiempo viene determinada por la expresion K=1/R(t) donde K es la curvatura y R el radio de la onda. La curvatura decrece con el radio de la onda hasta que su valor es practicamente cero. La relacion entre K y la velocidad de propagacion del frente de onda viene determinada por la ecuacion eikonal (V = V0 , DK ). Cuando el medio activo es anisotropo, la onda que se produce en cualquier obstaculo de un modo espontaneo no es circular sino elptica debido a la variacion de velocidad de propagacion con la direccion. El radio de los semi ejes de la autoonda elptica viene determinada por la anisotropa del medio. El conjunto de ondas radiales que aparecen como resultado de la periodica excitacion puntual del medio son las denominadas target patterns o marcapasos. Los target patterns han sido encontrados en multiples medios excitables [Winfree, 1987] y tambien pueden ser observados en el tejido cardaco, por ejemplo, en el nodo senoauricular o cuando la velocidad del estmulo es lo su cientemente alta, por ejemplo, cuando la distancia espacial entre dos estmulos consecutivos es menor que el tama~no de la propagacion cardaca. Sin embargo, las autoondas mas interesantes y ampliamente estudiadas son las ondas espirales. E stas surgen normalmente por la ruptura de un frente continuo que se propaga por el medio, quedando uno o mas extremos libres. La aparicion de ondas espirales no requiere la existencia de inhomogeneidades en el medio. La frecuencia de una onda espiral viene determinada por las caractersticas del medio y es la mayor que puede tener una estructura espontanea, por lo tanto, en el mismo medio solo podran coexistir ondas espirales ya que cualquier otra autoonda tendra una frecuencia menor y sera eliminada del medio por la espiral [Ruiz-Villarreal et al.,

1.4 Autoondas.

9

1996, Ruiz-Villarreal et al., 1997]. Cuando en un medio coexisten dos ondas espirales rotando lo su cientemente cerca, una de ellas puede rotar a menor frecuencia y ser dominada por la otra.

1.4.1 Ondas Espirales. El fenomeno mas asombroso en un medio excitable bidimensional es la existencia de patrones de reentrada u ondas espirales. Si se considera un anillo delgado de tejido excitable y se inicia una unica onda en el medio que se propague en el anillo en una unica direccion, esta realizara una vuelta completa al anillo en un tiempo T = l/v, donde l es la longitud del anillo, v la velocidad de propagacion de la onda y T el periodo de rotacion. Si el periodo de rotacion es mayor que el de refraccion del medio, la onda continuara girando en el anillo. Esta rotacion autosostenida de una onda en un anillo es un claro ejemplo de reentrada unidimensional [Courtemanche et al., 1993]. En la Fig. 1.2 se ha creado una reentrada unidimensional siguiendo un proceso de vulnerabilidad. Para generarla se ha considerado un anillo con la longitud adecuada y se ha excitado el punto 1 del mismo, creando dos ondas de excitacion iniciales que se propagan en direcciones opuestas. Cuando una de esas ondas iniciales ha pasado por el punto 2 del anillo, se estimula este punto produciendo una onda de excitacion que solo se puede propagar en una direccion (debido a la refractoriedad del medio creada por el paso de la onda inicial). De este modo, las dos ondas de excitacion iniciales se aniquilaran en el extremo opuesto del anillo a donde han sido creadas mientras que, la onda creada en el punto 2 permanece rotando en el anillo de forma estacionaria creando una rentrada unidimensional. En este caso, la reentrada gira en el sentido de las agujas del reloj. Para generar un proceso de reentrada en un medio bidimensional, es necesario que se produzca la ruptura de un frente continuo que se propague en el medio produciendose, al menos, un extremo libre (tip) cuya rotacion producira una reentrada en forma de onda espiral. Este tip puede rotar alrededor de un obstaculo fsico en cuyo caso, se dira que la onda espiral esta anclada o alrededor de un obstaculo funcional creado por su propia cola de refraccion, en cuyo caso, la onda espiral rota libremente, por ejemplo, la espiral mostrada en la Fig. 1.3 en la reaccion qumica de Belousov-Zhabotinsky. Como se puede observar en la Fig. 1.3, el tip de la onda espiral se mueve alrededor de un obstaculo funcional creado por su propia cola de refractoriedad mientras que, los puntos que estan lejos del obstaculo (cola de la espiral)

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Captulo 1. Medios Activos.

1

2

1

2

1

2

1

2

Figura 1.2: Diagrama de una reentrada unidimensional en un anillo. Se ha gene-

rado una unica onda girando en el anillo mediante un proceso de vulnerabilidad. La excitacion del punto 1 del anillo genera dos ondas de excitacion en el medio que se propagan en direcciones opuestas y que se aniquilaran en el extremo opuesto a donde han sido creadas. Si se estimula prematuramente el punto 2 cuando ya haya pasado una de las ondas iniciales, se produce una onda de excitacion que solo se puede propagar en una direccion y que permanecera rotando en el medio de forma estacionaria (dada la longitud del anillo) creando el fenomeno de reentrada.

1.4 Autoondas.

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Figura 1.3: Onda espiral rotando libremente en la reaccion de BelousovZhabotinsky.

se mueven como una lnea recta hacia la derecha. En este caso la espiral crea su propio obstaculo debido a las propiedades refractarias del medio y a los efectos de curvatura. Por ejemplo, cuando un segundo estmulo es aplicado prematuramente encontrando el medio refractario en una direccion pero pudiendose propagar por un camino alternativo (fenomeno conocido como vulnerabilidad). En este caso, la region del medio en la que se mueve el tip actua como obstaculo funcional para la formacion de la reentrada. A esta region se la denomina core y permanece esencialmente inexcitable. El core determina las principales caractersticas de la onda espiral [Pan lov & Pertsov, 1981, Winfree, 1990]. El ejemplo mas simple de core es el circular. En este caso el tip de la espiral rota a lo largo de un crculo (situacion similar a la de un obstaculo). La rotacion de la espiral en este caso tambien es estacionaria y con un periodo de rotacion constante. Este tipo de espirales, ocurren generalmente en medios excitables de baja excitabilidad, cuando los efectos de la curvatura dominan sobre la refractoriedad del medio. En otras palabras, el tip de la onda espiral describe un movimiento alrededor de un core lo su cientemente grande como para que cuando vuelva el medio ya se haya recuperado. Si la excitabilidad del medio aumenta, esta rotacion se vuelve no estacionaria y se produce lo que se denomina como

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Captulo 1. Medios Activos.

meandering de la espiral. En este caso, el efecto de la curvatura no domina sobre la refractoriedad y cuando la onda ha descrito 180 el medio todava esta refractario lo que produce un cambio en la trayectoria de la siguiente rotacion de la onda produciendo meandering. En este tipo de movimientos del tip, Fig. 1.4, estan presentes dos frecuencias de rotacion asociadas a una cierta amplitud . Cuanto menor sea la in uencia de la curvatura en el movimiento de la espiral, el meandering se vuelve mas pronunciado, el numero de vueltas disminuye y la forma del core se vuelve mas y mas compleja y diferente del crculo. Al movimiento del tip en esta situacion se le denomina hypermeandering y en el se encuentran envueltas muchas frecuencias y amplitudes. En ocasiones el tip tambien puede describir un movimiento lineal en el cual el core esta constituido por una lnea. Este tipo de cores han sido encontrados en modelos de reaccion-difusion, ecuaciones de FitzHugh-Nagumo y en modelos de Beeler-Reuter para el tejido cardaco entre otros [Agladze et al., 1989, Fast et al., 1990, Krinsky & E mov, 1992]. En algunos casos, en un medio homogeneo, es posible tambien generar una reentrada mediante el mecanismo conocido como break-up [Baer & Eiswirth, 1993, Boerlijst & Hogeweg, 1991, Courtemanch & Winfree, 1991, Gerhard et al., 1990, Ito & Glass, 1991, Karma, 1993, Pan lov & Hogeweg, 1993, Pan lov & Holden, 1990, , Pan lov & Holden, 1991, Winfree, 1989, Taboada et al., 1994]. En este caso, la onda realiza bastantes rotaciones con un pronunciado meandering y empieza a fragmentarse en una region muy proxima al centro de la espiral. Sin embargo, en este instante de tiempo, el medio no se ha recuperado y todos los frentes de onda resultado de esa fragmentacion desaparecen. En esta region anomala se rompera posteriormente un nuevo frente produciendo dos extremos libres que iniciaran dos nuevas espirales. Este proceso se repite reiteradamente dando lugar a la formacion de un gran numero de espirales que se propagan por todo el medio. En este caso se dice que el medio esta en un estado de brilacion. Todos los procesos descritos anteriormente son extensibles a medios en tres dimensiones, en donde una onda de estas caractersticas se denomina scroll-wave. En este caso la onda es mucho mas compleja ya que tiene caractersticas propias de un medio tridimensional. Al core de la onda en este caso se le denomina lamento del scroll y como resultado de la rotacion no estacionaria del scroll-wave este lamento no es estable en el espacio. Generalmente el core se desplaza en dos direcciones [Pan lov & Pertsov, 1984, Pan lov & Rudenko, 1987] con una velocidad proporcional a la curvatura y torsion del lamento.

1.5 Medios Continuos vs. Medios Discretos.

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Figura 1.4: Diferentes regmenes de desplazamiento del tip. Movimiento circular y meandering. Independientemente de la dimensionalidad del medio, del origen de su formacion (un resumen de los distintos metodos de formacion de ondas espirales se puede obtener en [Gomez-Gesteira, 1995]), el comportamiento de una onda espiral depende exclusivamente de las caractersticas del medio y de la existencia de forzamientos externos.

1.5 Medios Continuos vs. Medios Discretos. Las ondas espirales se han observado en multitud de medios excitables tales como el musculo cardaco [Allesie et al., 1977], la retina del ojo [Bures et al., 1984], cultivos de amebas sociales Dyctiostelium discoideum [Devreotes et al., 1983], asociadas, generalmente, a ciertas patologas de los mismos. Dada la complejidad que entra~na el estudio de la formacion y dinamica de cualquier estructura en un medio tan complejo como los biologicos, se han utilizado medios alternativos capaces de reproducir las mismas estructuras.

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Captulo 1. Medios Activos.

El mas utilizado ha sido la reaccion qumica de Belousov-Zhabotinsky. Esta reaccion qumica es un medio excitable continuo y manejable capaz de reproducir, no solo la formacion de diferentes tipos de reentradas, sino tambien su dinamica. En este medio se ha realizado un exhaustivo estudio y analisis de las interacciones de dichas ondas entre s, con fuentes externas y, con obstaculos [Gomez-Gesteira et al, 1994, Gomez-Gesteira et al., 1996, Mu~nuzuri et al., 1993, Ruiz-Villarreal et al., 1996, Ruiz-Villarreal et al., 1997, Steinbock & Muller, 1992, Steinbock et al., 1993]. Sin embargo, recientes estudios de patologas en los medios nombrados anteriormente basados en nuevas tecnicas de medicion [Spach et al., 1995, Spach et al., 1996], revelan que la naturaleza discreta de esos medios, a escalas microscopicas, es la responsable de las caractersticas mas importantes de la formacion y dinamica de una onda espiral. Por esta razon, se han utilizado cadenas y redes bidimensionales de circuitos electronicos excitables para construir un medio excitable discreto mas manejable. Estos medios discretos son capaces de reproducir los mismos comportamientos que anteriormente haban sido simulados con la reaccion de Belousov-Zhabotinsky, pero teniendo en cuenta que el caracter discreto que se pone de mani esto a escalas microscopicas repercute a escalas macroscopicas (por ejemplo, teora del cable aplicable a redes neuronales y tejido cardaco). Pese a todas las similitudes existentes entre ambos simuladores de este tipo de comportamientos, continuo y discreto, el medio excitable discreto posee unas caractersticas propias que lo diferencian claramente de un medio continuo como el de Belousov-Zhabotinsky. La mas importante es que en los medios excitables discretos el periodo de refractoriedad absoluto depende de la magnitud del acoplamiento mientras que en un medio continuo el periodo de refractoriedad mnimo o absoluto es independiente del acoplamiento. Los medios discretos presentan, de hecho, un valor crtico del coe ciente de difusion por debajo del cual no se produce la propagacion de la se~nal de unos elementos a otros, aun estando acoplados entre s. A este fenomeno se le denomina fallo de propagacion [Perez-Mu~nuzuri et al., 1994, Keener, 1987, Keener, 1991, Keener & Helps, 1989] (Fig. 1.5). Dado el caracter discreto del medio, es posible favorecer el fallo de propagacion en una direccion y no en las demas. En la Fig. 1.5 se representa la velocidad de propagacion frente al coe ciente de acoplamiento para un medio discreto numerico (lnea continua), para el lmite discreto analtico (lnea punteada menos densa) y para el lmite continuo analtico (lnea punteada mas densa).Todas las curvas han sido obtenidas de [Keener, 1991].

1.5 Medios Continuos vs. Medios Discretos.

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Speed 2

1

0

2

4

Coupling

Figura 1.5: Coe ciente de difusion vs. velocidad de propagacion en un medio

discreto numerico (lnea continua) comparativamente con el lmite continuo analtico (lnea punteada mas densa). La lnea punteada menos densa representa el lmite discreto analtico. Gra ca obtenida de [Keener, 1991].

Ademas, es posible considerar que cada celula es diferente de las demas produciendo discontinuidades en el medio que causan irregularidades en la propagacion de la onda. Cada celula tiene su propia dinamica interna (reaccion), caracterizada normalmente mediante ecuaciones no lineales y cuyo tiempo de respuesta es del mismo orden que los tiempos caractersticos de difusion. Esta propiedad es exclusiva de los medios discretos, ya que en medios continuos, el tiempo de reaccion es mucho menor que el tiempo de difusion. Por todo lo que se ha descrito anteriormente, estos sistemas discretos son actualmente utilizados para el estudio y analisis exhaustivos de las propiedades generales de medios excitables reales mas complejos como los biologicos [Perez-Villar V., et al., 1996].

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Captulo 1. Medios Activos.

Bibliografa Agladze K. I., Krinsky V. I., Pan lov A. V., Linde H., y Kuhnert L., Physica D 39, p. 38 (1989). Allesie M. A, Bonke F. I. M., y Schopman F. G. J., Circ. Res. 41, p. 9 (1977). Baer M. y Eiswirth M., Phys. Rev. E 48, p. R1635 (1993). Boerlijst M. y Hogeweg P., Physica D 48, p. 17 (1991). Bures J., Koroleva V. I., y Gorelova N. A., "Leao'spreading depression, an example of diusion - mediated propagation of excitation in the central nervous system", Autowaves and structures far from equilibrium, ed. V. I. Krinsky, Springer - Verlag, Berlin, p. 180 (1984). Courtemanche M. y Winfree A., Int. J. Bifurcation And Chaos 1, p. 431 (1991). Courtemanche M., Glass L. y, Keener J., Phys. Rev. Lett. 70, p. 2182 (1993), SIAM J. Appl. Math. 56, p. 119 (1996). Devreotes P. N., Potel M. J.y Mackay S. A., Dev. Biol. 96, p. 405 (1983). Fast V. G., E mov I. R. y, Krinsky V. I., Phys. Lett. A 151 (3-4), p. 157 (1990). Gerhard M., Schuster H.y Tyson J., Science 247, p. 1563 (1990). Gomez-Gesteira M., Del Castillo J. L., Vazquez-Iglesias M. E. y, PerezVillar V., Phys. Rev. E. 50 (5), p. 4646 (1994). Gomez-Gesteira M., "Dinamica de ondas en sistemas no lineales: formacion de vortices en medios biofsicos". Tesis Doctoral de Santiago de Compostela, (Mayo 1995). Gomez-Gesteira M., Mu~nuzuri A. P. y, Perez-Villar V., Phys. Rev. E. 53 (5), p. 5480 (1996). Ito H. y, Glass L., Phys. Rev. Lett. 66, p. 671 (1991). Karma A., Phys. Rev. Lett. 71, p. 1103 (1993).

Bibliografa.

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Keener J. P., y Helps F. M. IV, Lect. On Math. in the Life Sciences 21, p. 151 (1989). Keener J.P., SIAM J. Appl. Math. 47 (3), p. 556 (1987). Keener J.P., J. Theor. Biol. 148, p. 49 (1991). Krinsky V. I., y E mov I. R., Physica A 188, p. 55 (1992). Mu~nuzuri A. P., Gomez-Gesteira M., Perez-Mu~nuzuri V., Krinsky V. I. y, Perez -Villar V., Phys. Rev. E. 48 (5), p. 3232 (1993). Pan lov A. y, Pertsov A., Acad. Sci. USSR, p. 77 (1981). Pan lov A. y, Pertsov A., Doklady AN USSR 274, p. 1500 (1984). Pan lov A. y, Rudenko A., Physica D 28, p. 215 (1987). Pan lov A. y, Holden A., Phys. Lett. A 147, p. 463 (1990). Pan lov A. y, Holden A., Int. J.of Bifurcation and Chaos, p. 119 (1991). Pan lov A. y, Hogeweg P., Phys. Lett. A 176, p. 295 (1993). Perez-Mu~nuzuri V., Alonso M., Chua L. O. y, Perez-Villar V., Int. J. Bifurcation and Chaos 4, p. 1631 (1994). Perez-Mu~nuzuri V., Souto C., Gomez-Gesteira M., Mu~nuzuri A. P., Davydov V. A. y, Perez-Villar V., Physika D 94, p. 148 (1996). Perez-Villar V., Perez-Mu~nuzuri V., Chua L. O., y, Markus M., (eds.) "Discretely-Coupled Dynamical Systems," World Scienti c (1996). Ruiz-Villarreal M., Gomez-Gesteira M., Souto C., Mu~nuzuri A. P. y, PerezVillar V., Phys. Rev. E. 54 3, p. 2999 (1996). Ruiz-Villarreal M., Gomez-Gesteira M. y, Perez-Villar V., Phys. Rev. Lett. 78 5, p. 779 (1997). Steinbock O. y Muller S. C., Phys. A 188, p. 61 (1992). Steinbock O., Zykov V. S., y Muller S. C., Phys. Rev. E. 48 5, p. 3295 (1992). Spach M.S., y, Heidlage J. F., Circ. Res 76, p. 366 (1995).

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Captulo 1. Medios Activos.

Spach M.S., Int. J. of Bifurcation and Chaos 6 ( 9), p. 1637 (1996). Taboada J. J., Mu~nuzuri A. P., Perez-Mu~nuzuri V., Gomez-Gesteira M. y, Perez-Villar V., Chaos 4, p. 519 (1994). Winfree A., J. Theor. Biol. 138, p. 353 (1989). Winfree A., "When time breaks down", Princenton University Press, Princenton (1987). Winfree A., Chaos 1, p. 303 (1990).

Captulo 2

Caractersticas del Corazon. 2.1 Introduccion y Objetivos. Uno de los sistemas excitables mas complejo e interesante para el hombre es el corazon. El tejido cardaco es un medio activo capaz de soportar autoondas. De hecho, toda la dinamica del musculo cardaco y algunas patologas del mismo (taquicardias) se caracterizan mediante la dinamica clasica de autoondas. De este modo, se puede comprender y caracterizar el complejo funcionamiento del corazon mediante el estudio de autoondas en medios excitables continuos y discretos mas sencillos que el musculo cardaco tales como reacciones qumicas (por ejemplo, reaccion de Belousov-Zhabotinsky) o circuitos electronicos (por ejemplo, circuitos de Chua) que reproducen el mismo comportamiento y contienen la misma informacion basica. En este captulo se realizara una breve descripcion del corazon desde un punto de vista tanto anatomico como electro siologico [Eckert et al., Noble, 1979]. Esto permitira comprender los mecanismos subyacentes al latido del corazon (propagacion normal) y a las posibles alteraciones en su actividad electrica (propagacion anormal). Asimismo, tambien se realizara una breve descripcion analtica de los modelos desarrollados en un intento de describir cualitativa y cuantitativamente el comportamiento del corazon y de describir las anomalas que puede presentar [Pan lov & Holden, 1997]. 19

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Captulo 2. Caractersticas del Corazon.

2.2 Descripcion Anatomica del Corazon. El corazon de los mamferos (Fig. 2.1), esta constituido por cuatro camaras. Dos de ellas grandes y de paredes musculosas, los ventrculos, que bombean la sangre dentro de las arterias principales. Las otras dos camaras, las aurculas, son peque~nas y de paredes delgadas. La sangre que proviene de los pulmones penetra en la aurcula izquierda y pasa al interior del ventrculo izquierdo, desde donde es expulsada a la circulacion corporal a traves de la aorta. La sangre que procede del organismo entra en la aurcula derecha, pasa al ventrculo derecho y de ah es bombeada a los pulmones a traves de la arteria pulmonar. Existen todo un conjunto de valvulas tales como las valvulas auriculoventriculares mitral y tricuspide que evitan el re ujo de sangre desde la aorta al ventrculo, la aurcula y las venas. Estas valvulas son pasivas y se abren y cierran por diferencias de presion entre las camaras cardacas. Como se puede observar del mecanismo de funcionamiento descrito anteriormente, es muy importante que la excitacion del musculo ventricular ocurra despues de la del musculo de la aurcula asegurando que los ventrculos esten llenos antes de que se produzca la contraccion de los mismos. Este retraso en la conduccion se produce en el nodo auriculoventricular (AV), donde la velocidad de propagacion de la excitacion electrica es de 0.01m/s frente a la velocidad de propagacion de los ventrculos que es de aproximadamente 0.8 m/s o la de las aurculas que es de aproximadamente 0.5m/s. La velocidad de propagacion del impulso electrico todava es mas rapido en las bras de Purkinje (2m/s) que son un conjunto de bras nas y largas que conducen el impulso cardaco a los venrtculos. La cesion de sangre de las aurculas a los ventrculos se produce mediante la contraccion de las aurculas o sstole auricular que es seguida de una relajacion del musculo de las aurculas que se conoce como diastole auricular. La cesion de sangre de los ventrculos a las arterias principales se conoce como contraccion ventricular o sstole ventricular seguida de la diastole ventricular.

2.3 Descripcion Electro siologica del Corazon. El latido del corazon es una contraccion (sstole) y una relajacion (diastole) rtmica de toda la masa muscular con un patron espacio-temporal adecuado

2.3 Descripcion Electro siologica del Corazon.

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vena cava superior aorta arteria pulmonar arteria pulmonar vena pulmonar válvula pulmonar aurícula derecha Válvula tricúspide

vena pulmonar aurícula izquierda vena aórtica válvula mitral pared ventricular izquierda ventrículo izquierdo ventrículo derecho pared ventricular derecha

Figura 2.1: Seccion transversal de un corazon. Descripcion anatomica. como para que el corazon actue como una bomba. La actividad electrica del corazon se inicia en una region marcapasos del corazon y se propaga celula a celula por todo el corazon al estar estas, electricamente acopladas a traves de uniones en sus membranas. La naturaleza dinamica de la membrana y el alcance del acoplamiento determinan el patron con que se propagara la onda electrica de excitacion a todo el corazon y in uye tambien en la velocidad de conduccion (Fig. 2.2). El marcapasos del corazon lo constituye el nodulo senoauricular. Este nodulo esta compuesto por un grupo de muchas celulas caracterizadas por ser autorrtmicas (oscilantes en el sentido descrito en el captulo anterior), debilmente contractiles, mas peque~nas que otras celulas miogenicas y por tener la capacidad de sincronizarse. Estas celulas generan espontaneamente actividad electrica y aunque no es la unica region del corazon que la presenta,

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Captulo 2. Caractersticas del Corazon.

Nódulo senoauricular

Nódulo auriculoventricular

Figura 2.2: Seccion transversal de un corazon. Descripcion electro siologica. bajo condiciones normales su frecuencia de oscilacion es mayor que la de las otras y, por lo tanto, son las unicas capaces de estimular el corazon completo para su contraccion y determinar de este modo la frecuencia cardaca. El signi cado funcional de la conduccion electrica es su capacidad de generar contracciones sincronicas y separadas de las aurculas y los ventrculos. La onda de excitacion se propaga desde el nodulo senoauricular (marcapasos) hacia ambas aurculas en forma concentrica, a una velocidad de 0:5m=s, produciendo la contraccion de las aurculas. E sta conlleva un aumento de la presion en las mismas y la entrada de sangre de las aurculas en los ventrculos. Hay un ujo constante de sangre de las aurculas a los ventrculos pero es en la contraccion cuando se introduce en los ventrculos, la cantidad de sangre necesaria para llenarlos. Ahora la presion aumenta en los ventrculos, cerrandose las valvulas auriculoventriculares y aorticas para evitar el re ujo de sangre a las aurculas y comienza la contraccion ventricular. Las aurculas estan conectadas electricamente a los ventrculos solo a

2.3 Descripcion Electro siologica del Corazon.

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traves del nodulo auriculoventricular (donde se produce el retraso entre las aurculas y los ventrculos), ya que el resto de conexiones son a traves de tejido conectivo que no conduce la excitacion electrica. La excitacion se transmite a los ventrculos por medio de unas bras peque~nas de conexion, en donde la velocidad de conduccion de la excitacion disminuye hasta aproximadamente 0:05m=s. Estas bras de conexion estan acopladas a unas bras nodales y estas con el Fascculo de His a traves de unas bras de transicion. La conduccion a traves de las bras nodales es lenta, 0:1m=s, pero es rapida a traves del Fascculo de His 2 , 5m=s. El Fascculo de His y sus ramas ( bras de Purkinje), transmiten la excitacion electrica a todas las regiones del endocardio ventricular muy rapidamente, haciendo que todas las bras musculares del apice ventricular se contraigan sincronicamente. La conduccion lenta a traves del nodulo auriculoventricular permite que la contraccion de las aurculas preceda a la de los ventrculos y proporciona un desfase de tiempo que permite el paso de sangre de las aurculas a los ventrculos. La presion ventricular aumenta rapidamente y supera nalmente a la de la aorta produciendo la apertura de las valvulas aorticas. A medida que el volumen del ventrculo se empieza a relajar, la presion desciende por debajo de la de las valvulas aorticas y estas se cierran. Las valvulas auriculoventriculares se abren cuando la presion del ventrculo relajado es menor que la de las aurculas y se repite de nuevo el ciclo.

2.3.1 Electrocardiograma (ECG). Como se ha descrito en el apartado anterior, el origen del latido del corazon es un suceso electrico. Cada vez que el musculo del corazon se contrae, corrientes electricas uyen a traves de el. Ademas, estas corrientes electricas no son accidentales acompa~nantes de la actividad mecanica, sino que son la causa del latido en s. Por esta razon, la electroqumica juega un importante papel en la comprension del comportamiento de los tejidos excitables. Los primeros estudios de los procesos electricos que tienen lugar en el corazon fueron, por supuesto, descriptivos y su deteccion se baso principalmente en que el cuerpo es una disolucion salina que puede conducir la corriente electrica. De hecho, las corrientes electricas generadas durante el latido pueden ser detectadas a larga distancia del corazon, en la super cie del cuerpo [Waller, 1887]. Sin embargo, a estas distancias, la intensidad de esas corrientes es muy debil y ha sido necesario esperar hasta el principio de este siglo cuando Einthoven [Einthoven, 1913] desarrollo un potente galvanometro

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Captulo 2. Caractersticas del Corazon.

para obtener un conjunto caracterstico de ondas P, QRS y T midiendo el potencial entre dos puntos del cuerpo (en su caso los dos brazos). La medicion no invasiva de la super cie del cuerpo con el uso de multiples electrodos, re eja en esas ondas de potencial conocidas actualmente como Electrocardiogramas (ECG) (Fig. 2.3), las descargas electricas de millones de celulas del musculo cardaco.

R

P

T Q S

Figura 2.3: Electrocardiograma.

Descripcion de un ECG. La onda P se produce durante la contraccion de las aurculas. La onda corresponde al proceso de despolarizacion de la actividad electrica de las aurculas. Durante este proceso, se produce la cesion de sangre a los ventrculos. La onda QRS corresponde a la actividad electrica de los ventrculos durante el proceso de despolarizacion de las celulas del tejido muscular ventricular interno o miocardio. Durante este ciclo, la sangre sale del ventrculo izquierdo hacia la circulacion pulmonar a traves de la valvula pulmonaria y del ventrculo derecho hacia la circulacion sistematica a traves de la valvula aortica. La onda T representa la repolarizacion de los ventrculos. Durante este

2.3 Descripcion Electro siologica del Corazon.

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tiempo, la sangre no oxigenada entra en la aurcula derecha mientras que la oxigenada penetra en la aurcula izquierda. El corazon esta preparado para el siguiente impulso. En todos estas ondas descritas, el proceso de repolarizacion de la actividad electrica de las aurculas queda enmascarada por el proceso de despolarizacion de la actividad electrica de los ventrculos. Los ECG se han convertido en una importante e imprescindible practica clnica ya que, mediante un rapido y operativo procedimiento, permiten comprobar el ritmo cardaco y diagnosticar problemas en la conduccion cardaca. Si alguno de los caminos de propagacion de la actividad electrica no trabaja adecuadamente, esto se mani esta en retrasos adicionales en la propagacion originando anormalidades en la forma del ECG. Estas anormalidades, entre otras, pueden estar compuestas por un desdoblamiento de la onda P debido a un retraso de la actividad electrica en las aurculas o un desdoblamiento del conjunto QRS en el caso de bloqueo de la actividad electrica en la rama izquierda del haz de His. A pesar de todo lo descrito anteriormente, desde un punto de vista siologico, este metodo de deteccion de la corriente electrica en el corazon es demasiado indirecto y los resultados obtenidos son demasiado complicados para ser analizados en terminos de mecanismos de corrientes ionicas. Por lo tanto, es necesario elaborar un estudio del funcionamiento del corazon mas minucioso que el analisis mecanicista llevado a cabo hasta el momento y medir en el corazon mismo y preferiblemente en zonas muy peque~nas de el.

2.3.2 Potencial de Accion (PA). La contraccion inducida de cada una de las camaras que constituyen el corazon, se produce debido a la despolarizacion de todas las celulas que estan electricamente acopladas constituyendo el tejido cardaco. La actividad electrica de cada celula esta asociada a la absorcion o cesion de iones Na+ ,K + ,Ca2+ y Cl,, a traves de la membrana celular y es observable mediante un Potencial de Accion (PA) (Fig. 2.4). El PA es medido, insertando en las celulas cardacas, microelectrodos de pipeta capilar de cristal. La concentracion extracelular e intracelular de cada uno de los iones es muy diferente. De hecho, los gradientes de las concentraciones de iones Na+ y K + discurren en direcciones opuestas a traves de la membrana mantenidas por la bomba de intercambio sodio-potasio. Esta bomba sodio-potasio acumula iones K + en el interior de la celula y mantiene baja la concentra-

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Captulo 2. Caractersticas del Corazon.

Action Potential

Contraction

Cardiac Muscle

Figura 2.4: Potencial de accion celular que representa la manifestacion de la ac-

tividad electrica cardaca (lnea contnua) y, actividad mecanica (contraccion) del corazon (lneas discontnua). Imagen obtenida del libro The Initiation of the Heartbeat de Noble D., (1979).

cion intracelular de iones Na+ . Esta bomba de intercambio sodio-potasio es importante para las celulas excitables, ya que mantiene un equilibrio entre ambas concentraciones. La concentracion de K + determina el estado estacionario de la celula. Cuando sobre una celula en su estado estacionario se aplica una corriente procedente de un electrodo o de una fuente siologica, se a~naden cargas positivas al lado intracelular de la membrana reduciendo su potencial de reposo y produciendo la despolarizacion de la membrana celular. El proceso de despolarizacion del PA es causado, mayoritariamente, por la activacion de los canales de membrana permeables al Na+ . Estos canales son activados por la reduccion de la diferencia de potencial a ambos lados de la membrana celular (despolarizacion) debida a la onda de excitacion procedente, normalmente, del nodulo senoauricular. La abertura de los canales del Na+ en respuesta a la despolarizacion y el ujo resultante de iones Na+ al interior

2.3 Descripcion Electro siologica del Corazon.

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de las celulas produce la despolarizacion de la membrana. Junto con el sodio y el potasio, existen otros iones, principalmente el calcio, cuyo papel en el PA cardaco de las celulas es fundamental. As, por ejemplo, se ha descubierto que en las celulas cardacas existe una segunda corriente hacia dentro de las celulas producida por iones Ca+2 [Vitek & Trautwein, 1971, Mascher & Peper, 1969, New & Trautwein, 1972 a, b, Rougier & Vassort, 1963, Garnier et al., 1969], que junto con los iones Na+ , constituyen el PA. Estudios posteriores en celulas cardacas han mostrado que las corrientes de los iones Ca+2 , debido a su lenta inactivacion respecto a la de los iones Na+ , determinan la duracion del plateau del PA y por lo tanto el proceso de repolarizacion de la membrana. Tras este proceso de repolarizacion, la celula vuelve a su estado estacionario y durante el mismo la celula se encuentra en un estado refractario. Tambien se ha observado que su presencia es imprescindible para la iniciacion de la contraccion [Winegrad & Shanes, 1962, Niedergerke, 1963]. La observacion de que el ujo de iones Ca+2 aumenta durante la actividad mecanica sugirio que los iones de Ca+2 extracelular controlan la contraccion determinando la concentracion intracelular, ya que el ujo de iones calcio hacia dentro podra ser una importante union entre la excitacion electrica y mecanica. Los PA cardacos tienen una forma caracterstica (Fig. 2.5) que vara dependiendo de la region del corazon en la que se mida, pudiendo de este modo diferenciar electricamente las distintas partes del corazon. Esto es debido a que las concentraciones de los iones descritos anteriormente son distintas. As, el PA en el nodulo senoauricular nunca es mas negativo de -60mV y se genera espontaneamente (1). El PA en la aurcula (2), tiene una forma triangular y su potencial de reposo es mas negativo ya que se encuentra en el rango [-80mV- -90mV], ademas no muestra normalmente actividad de marcapasos. El PA del nodulo aurculoventricular (AV) (3) tiene tambien una forma casi triangular y presenta actividad de marcapasos pudiendo actuar como marcapasos del corazon cuando existe alguna anomala en las aurculas. Su frecuencia de oscilacion es mas lenta que la del nodulo senoauricular. Los PA del fascculo de His (4) y de las bras de Purkinje (5 y 6) ya no presentan forma casi triangular debido a la existencia de un plateau que se conoce como proceso de repolarizacion. El PA en las Fibras de Purkinje, puede presentar actividad de marcapasos o no. Cuando presentan actividad de marcapasos, ocurre a potenciales muy negativos, de -90 a -70mV, debajo del rango para el cual ocurre actividad de marcapasos en el nodulo senoauricular. Este PA muestra dos fases rapidas de repolarizacion separadas por una fase lenta (plateau). El PA en los ventrculos (7) muestra

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Captulo 2. Caractersticas del Corazon.

un plateau mas alto y no tiene actividad de marcapasos. En todas las regiones del corazon, el PA perdura durante una signi can-

Pacemaker Potential

10

1

5

2

0

mV

3

4 5 6 7

0

Time (ms)

500

Figura 2.5: Potenciales de accion celulares medidos en distintas regiones del corazon. (1) en el nodulo senoauricular, (2) en la aurcula, (3) en el nodulo auriculoventricular, (4) en el fascculo de His, (5) en las bras de Purkinje en un falso tendon, (6) en las bras de Purkinje terminal y (7) en la bra muscular ventricular. Imagen tomada del libro Fisiologa Animal. Mecanismos y Adaptaciones. de Eckert R., Randall D., y Augustine G. te fraccion de segundo. Los PA mas cortos duran aproximadamente 200ms, mientras que los mas largos 500ms. Estas duraciones son caractersticas de los PA del tejido cardaco y contrastan con los PA de las bras nerviosas y con las del musculo del esqueleto, cuya duracion tpica es de unos pocos milisegundos. Esta caracterstica del PA del musculo cardaco es importante, ya que permite que las celulas no vuelvan a excitarse hasta que termine el PA. La duracion de este periodo de inexcitabilidad o refractario permite que el musculo cardaco actue e cazmente bombeando la sangre al cuerpo. Por

2.4 Propagacion del Impulso Cardaco.

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lo tanto, el largo periodo refractario en el corazon es un factor importante en la prevencion de la brilacion.

2.4 Propagacion del Impulso Cardaco. 2.4.1 Acoplamiento Electrico Celular.

La velocidad de propagacion del impulso cardaco a traves del corazon as como la forma de la onda de excitacion estan determinadas por la dinamica celular y por el acoplamiento electrico entre las celulas que constituyen el tejido cardaco. Por ello, es necesario conocer la arquitectura muscular del tejido del corazon. Las celulas del musculo cardaco o miocitos pueden medir de 80 a 200m de largo y tienen una estructura casi cilndrica con una seccion de 10 a 30m y bordes irregulares. La principal conexion entre celulas es a traves de los gap junctions intercalados entre las celulas y que contribuyen a la integridad del miocardio y proporcionan una continuidad electrica a nivel macroscopico [Forbes & Speralakis, 1985, Hoyt et al., 1989]. Los gap junctions son cadenas de protenas hexagonales formando canales intercelulares hidro los y que estan aislados del espacio extracelular. Estas estructuras se encuentran uniendo celulas en una gran variedad de tejidos incluyendo el musculo cardaco. Son ademas las que permiten el ujo de iones en moleculas peque~nas. En el nodo senoaurcular, la densidad de gap junctions es menor y por lo tanto estan mas dispersos que en otros tipos de tejido cardaco. En la region senoauricular entera, se ha encontrado al menos un gap junction por celula [Pan lov & Holden, 1997]. En determinadas regiones del corazon, cada miocito esta acoplado longitudinalmente y en forma de rama con sus vecinos inmediatos constituyendo cadenas tridimensionales ordenadas en las cuales los ejes de las celulas adyacentes estan practicamente paralelos [Pan lov & Holden, 1997]. Sin embargo, generalmente es posible distinguir una direccion principal del miocito en el miocardio que coincide normalmente con la orientacion de la bra muscular. Historicamente, la distribucion de las celulas en la pared ventricular ha estado sometida a algunas controversias. A principios de este siglo, los ventrculos eran considerados como un conjunto discreto de laminas. Cada lamina pareca estar caracterizada por una trayectoria de la bra helicoidal que se mova de la base al apice acompasando o bien el ventrculo izquierdo o ambos ventrculos [MacCullum, 1900, Mall, 1911, Robb & Robb, 1942]. Sin embargo, estudios cuantitativos de la distribucion de los miocitos en la pared

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Captulo 2. Caractersticas del Corazon.

ventricular [Streeter et al., 1966, Streeter et al., 1969] no con rmaron esta distribucion. Streeter y sus colaboradores elaboraron una concepcion muy diferente del miocardio ventricular. Segun su trabajo, el tejido ventricular es una estructura uniformemente interconectada en la cual la orientacion de cada bra del musculo vara suavemente a lo largo de la pared ventricular. Este punto de vista es el que se ha re ejado en la mayora de los modelos matematicos de la anatoma cardaca. A pesar de esto, existe una sustancial discontinuidad entre el nivel microscopico y macroscopico de la arquitectura muscular de los ventrculos, como descubrio Streeter [Streeter, 1979]. Hunter y sus colaboradores con rmaron posteriormente las investigaciones de Streeter et al. [Ross & Streeter, 1975, Streeter et al., 1969, Streeter et al., 1978, Streeter & Basset, 1966] pero demostraron que los datos obtenidos por Streeter no eran su cientemente comprensibles para caracterizar completamente la orientacion de las bras en el musculo ventricular. Ellos comprobaron que las variaciones locales en la orientacion de las bras entre las paredes ventriculares izquierda y derecha era mas complejas de lo que inicialmente haban supuesto. A pesar de todas estas discrepancias, es posible analizar la propagacion de la excitacion electrica en funcion de la union y la densidad de distribucion de conexiones a nivel microscopico, a traves de un grupo de 7 miocitos del musculo papilar ( bras ventriculares) (Fig. 2.6). El musculo papilar tiene una geometra muy clara y realista con una estructura no uniformemente continua pero con una geometra de cable a nivel macroscopico. La forma irregular de las celulas y los distintos tipos de acoplamientos que existen entre ellas afectan a la conduccion de la se~nal en los distintos caminos de propagacion [Spach et al., 1979, Spach et al., 1982, Spach et al. 1986, Spach et al., 1992, Brugada et al., 1990, Leon & Roberge, 1991]. Se ha analizado la propagacion longitudinal (A) y la transversal (B) de la se~nal en ambos sentidos, ya que el camino que ha de recorrer la se~nal en cada caso es distinto debido a que existe una densidad distinta de acoplamientos. Como se ha se~nalizado en el primer grupo del diagrama (A), el estmulo se ha introducido en la celula del centro del grupo y se ha se~nalizado con lneas la propagacion hacia dentro de la celula y con cuadros la propagacion hacia fuera. En los bordes de cada celula existen tres tipos distintos de acoplamiento con caractersticas diferentes que hacen que la propagacion en cada direccion sea diferente. Tenemos por lo tanto, desde un punto de vista macroscopico de la conduccion, un medio anisotropo. Debido a todas estas consideraciones y con modelos similares al aqu expuesto, se ha comprobado que la velocidad de propagacion ventricular es

2.4 Propagacion del Impulso Cardaco.

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(B)

(A)

Corriente Saliente Corriente Entrante

100µm

Figura 2.6: Diagrama de 7 miocitos acoplados. Cada uno de estos miocitos son

miocitos ventriculares aislados que se han agrupado formando una estructura irregular. En ambas gra cas se representan las distintas conexiones entre celulas. Las conexiones transversales estan representadas por elpses y las longitudinales por una lnea irregular. Para provocar una excitacion en el medio se ha estimulado la celula central con un electrodo y se ha analizado la propagacion longitudinal de la misma en (A) y la transversal en (B). En ambos casos en ambos sentidos. Imagen obtenida del artculo de Spach et al., 1992.

mayor en la direccion longitudinal (0.48m/s) que en la direccion transversal (0.15m/s) en un orden de 3:1. Este decrecimiento de la velocidad en la direccion transversal es debido al efecto anisotropico creado o a la densidad media de los acoplamientos celulares. Estos acoplamientos representan la mayor resistencia axial a la conduccion, produciendo retrasos en la propagacion de la excitacion (disminuyendo as su velocidad) y recurrentes discontinuidades en la propagacion. En la direccion longitudinal, los acoplamientos celulares contribuyen a la resistencia axial de una forma totalmente equivalente a la resistencia del citoplasma (1-2M ). Debido a esta resistencia, la excitacion solo tarda unos 30 s en atravesar el acoplamiento frente a los 226 s que tarda en recorrer longitudinalmente la celula. Por esta razon, se ha obser-

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Captulo 2. Caractersticas del Corazon.

vado que en la direccion longitudinal, la se~nal decrece principalmente a lo largo de la longitud de la celula mientras que apenas disminuye en los acoplamientos celulares. Por el contrario, en la direccion transversal, la se~nal es isopotencial en la celula y sufre grandes decrecimientos en los acoplamientos celulares donde la resistencia es de 5 M y la excitacion tarda 133 s en atravesar el acoplamiento celular frente a los 21s que tarda en recorrer transversalmente la celula. El parametro quizas mas representativo de las diferencias existentes entre la propagacion longitudinal y la transversal es .  representa la distancia espacial de decrecimiento de la se~nal de excitacion, veri candose que L = 1.3 mm y T = 0.4mm. Adicionalmente a los diferentes acoplamientos entre celulas y a la densidad de los mismos, la forma de las celulas afecta, tambien, a la propagacion de la excitacion. Si se analiza la propagacion de la excitacion en los bordes de las celulas, se observa que esta es discontinua.

2.4.2 Actividad Electrica Anormal. Las distintas formas de las celulas del corazon y los distintos acoplamientos entre ellas determinan el recorrido a nivel microscopico de la se~nal. Esto tambien se re eja en la se~nal intracelular y en el potencial de membrana [Spach et al., 1992]. Sin embargo, en muchas ocasiones, esa forma caracterstica se ve alterada por la presencia de inhomogeneidades en el tejido cardaco. Estas inhomogeneidades pueden deberse a: (a) alteraciones en el acoplamiento electrico entre celulas, debido a que ese acoplamiento sea mas debil de lo normal o bien a que, simplemente, no esten acopladas entre s y por lo tanto haya un fallo de propagacion y, (b) que haya un grupo de celulas da~nadas que no conduzcan la excitacion cardaca y que actuen como un obstaculo para la misma. Ambos casos, son el origen y la causa de muchas enfermedades cardacas. Estas enfermedades estan relacionadas con la microestructura del tejido cardaco y se conocen como micro brosis. La micro brosis puede ser lo su cientemente grave como para in uir en la conduccion de la excitacion cardaca hasta el punto de producir arritmias letales tales como reentradas o estados de brilacion.

2.4 Propagacion del Impulso Cardaco.

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Reentradas y Mecanismos Favorables a su Formacion y Evolucion. Las taquicardias se caracterizan por aumentar el ritmo cardaco. En el musculo cardaco se forma una estructura conocida como reentrada que tiene una frecuencia superior a la frecuencia del marcapasos natural del corazon y por lo tanto asume el papel de marcapasos. A un marcapasos de este tipo se le denomina marcapasos ectopico y marcara al igual que el marcapasos natural el ritmo cardaco y por lo tanto el bombeo de sangre al organismo, solo que a una frecuencia superior a la debida. Cuando esta reentrada no persiste en el corazon, la taquicardia es temporal. Sin embargo, cuando la reentrada persiste en el medio, esta puede ser fatal para el individuo. El concepto de reentrada no es utilizado unicamente en el marco de las anomalas cardacas, sino que, como se ha descrito ya en el captulo anterior, es un fenomeno caracterstico de los medios excitables. En el corazon, al igual que en otros medios excitables, el fenomeno de reentrada se da cuando una onda de excitacion que ha pasado por un punto A del tejido cardaco, vuelve a pasar por el mismo punto tras haber recorrido otras regiones del corazon durante un periodo mayor al periodo de refraccion del medio. Esto indica que existen un conjunto de celulas por las cuales la excitacion se esta propagando en un movimiento circular. Las caractersticas mas favorables e indispensables para que se forme una reentrada son: (1) Que el numero de celulas que recorre la excitacion sea su ciente como para que, cuando la excitacion regrese al punto inicial, este se haya recuperado de la primera excitacion. (2) Una lenta velocidad de conduccion , ya que cuanto menor sea  menor es el numero de celulas necesario para formar una reentrada. (3) Un periodo de refraccion Tr peque~no. Debido a estas caractersticas, en los ventrculos es donde existe una mayor probabilidad de que se forme una reentrada ya que las celulas ventriculares se caracterizan por una lenta conduccion. La taquicardia ventricular ocurre mas comunmente cuando ha tenido lugar una enfermedad en la arteria coronaria o cardiomeopata, pero tambien ha sido observada en corazones sanos. Dada la existencia de inhomogeneidades en el tejido cardaco y debido a las heterogeneidades en las velocidades de propagacion de la excitacion (dado que el medio es anisotropo), la excitacion de un punto del medio produce la ruptura de una onda. La ruptura de esta onda inicialmente elptica (dada la

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Captulo 2. Caractersticas del Corazon.

anisotropa), crea al menos, un extremo libre que da lugar a un fenomeno de reentrada, caracterizado por una autoonda denominada double scroll en 3D o espiral si consideramos un medio 2D. Los siguientes argumentos refuerzan claramente la hipotesis de que, la reentrada en el tejido cardaco aislado es analogo a las ondas espirales encontradas en otros medios excitables. (1) En peque~nos trozos bidimensionales de miocardio ventricular normal pueden generarse reentradas sostenidas. Las caractersticas de los parametros de los estmulos para iniciar la actividad fueron derivados de los principios que gobiernan la formacion de ondas espirales. (2) La actividad de reentrada parece desarrollarse a lo largo de un centro que parece ser menor de lo que en principio era esperable [Davidenko et al., 1991] y que es consistente con el concepto de singularidad de fase [Tyson & Keener, 1987, Winfree, 1987, Winfree, 1987]. Este centro no esta funcionalmente o anatomicamente predeterminado, pero constituye el resultado del movimiento circular de la onda y su tama~no esta determinado por la curvatura del frente [Zykov, 1987]. (3) La periodicidad, direccion de rotacion y localizacion del core durante la actividad del vortice en tejidos aislados, seran modi cadas cambiando la distribucion de electrodos responsables del estmulo que produce el inicio de la actividad autosostenida. De este modo, el inicio de la rotacion es independiente de la orientacion de la bra. (4) La reentrada ocurre solo bajo ciertas condiciones en las cuales el segundo estmulo cae en un cierto dominio vulnerable. Este dominio es consistente con las predicciones teoricas y experimentales del corazon entero. (5) Al igual que en otros medios excitables, la aplicacion de un estmulo apropiado en el momento adecuado durante la actividad de reentrada produce una onda con sentido de rotacion opuesto que colisiona con la existente aniquilando la reentrada. La importancia de la formacion de una reentrada en el corazon estriba en su frecuencia de rotacion. Si esta fuese menor que la frecuencia del marcapasos natural carecera de importancia. Sin embargo, su frecuencia es superior y da lugar a lo que se denomina como taquicardias. Los factores que favorecen la formacion de ondas espirales por la ruptura de la simetra esferica de la excitacion cardaca son varios:

2.4 Propagacion del Impulso Cardaco.

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(1) La existencia de una celula o grupo de celulas da~nadas que no conduzcan la corriente electrica y actuen como un obstaculo fsico donde se ancle la excitacion cardaca, reentrada anatomica. (2) Que exista una celula o varias da~nadas que conduzcan la excitacion electrica a una velocidad anomala produciendo la ruptura del frente de excitacion, reentrada anatomica. (3) A una dispersion anormal de la refractoriedad en donde, como consecuencia, la onda de excitacion circule alrededor de una determinada region de tejido inexcitable creado por su propio core (obstaculo funcional), reentrada funcional. (4) Las propiedades direccionales del tejido cardaco pueden favorecer la propagacion de la excitacion en un sentido e impedirla en el sentido contrario debido a la orientacion de las bras cardacas. Esto es debido a que el acoplamiento longitudinal de las celulas es menos resistivo que el transversal, reentrada anisotropica. La reentrada anatomica es el mecanismo subyacente de las taquicardias supraventriculares asociadas con la preexcitacion [Gallagher et al., 1990]. Estas reentradas precisan de un obstaculo anatomico que en el corazon suelen ser el ori cio de la aorta, la arteria pulmonar... El segundo tipo de reentradas, las reentradas funcionales, no necesita un obstaculo anatomico y solo dependen de la heterogeneidad del medio y de las propiedades electro siologicas del musculo cardaco [Allesie et al., 1973]. Debido a todas estas caractersticas, la frecuencia de rotacion de esta reentrada es la mayor posible [Allesie et al., 1977] ya que en todo momento el estmulo e caz del tip de la espiral es su ciente para excitar el tejido que se encuentra en ese momento en su periodo de refractoriedad relativo. En el tejido cardaco, todava existe una variante de reentrada mas compleja que fue descrita por El-Sharif et al. [El-Sharif et al., 1981, El-Sharif et al., 1982]. Ellos demostraron la coexistencia de dos reentradas dando lugar a una gura de ocho en el mapa de isocronas. Se observo que este tipo de reentrada era estacionaria en taquicardias monomorfes y no estacionaria en las taquicardias polimorfes [El-Sharif et al., 1982].

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Captulo 2. Caractersticas del Corazon.

Fibrilacion. Cuando en el musculo cardaco (al igual que en cualquier otro medio excitable) coexisten mas de una onda espiral, se produce la coexistencia de muchas fuentes de frecuencia superior a la del marcapasos natural del corazon, produciendo la contraccion desordenada de muchas regiones peque~nas del musculo ventricular. Esto da lugar a una actividad electrica irregular y desorganizada que produce el bombeo irregular e ine caz de la sangre al organismo. La brilacion se observa en el ECG por el continuo cambio de forma, magnitud y direccion de sus ondas caractersticas [D'Alnoncourt et al., 1982]. La iniciacion espontanea de la brilacion ventricular es atribuida, en general, a una refractoriedad no uniforme del medio. Las grandes diferencias entre periodos de refractoriedad entre las bras de Purkinje y las celulas ventriculares pueden producir un bloqueo unidireccional de la excitacion llevando a la brilacion ventricular [Sasyniuk & Mendez, 1971]. De hecho, existen numerosos trabajos que muestran como la taquicardia en forma de gura de ocho puede degenerar en brilacion ventricular [Chen et al., 1988] o como las inhomogeneidades en la conduccion y las cortas longitudes de onda son factores que facilitan la iniciacion de una brilacion auricular [Lammers & Allesie, 1993]. Pese a que la brilacion puede ocurrir tanto en las aurculas como en los ventrculos, es en estos ultimos donde es fatal para el individuo. Esto es debido a que aunque se produjese una contraccion desordenada de las distintas regiones del musculo de la aurcula, los ventrculos seran capaces de llenarse completamente de sangre durante la diastole sin la sincronizada contraccion de las aurculas. Esto es debido a que el nodulo auriculoventricular y las bras de purkinje tienen actividad de marcapasos y por lo tanto impondran el ritmo de bombeo de sangre en el caso de bloqueo en el nodulo senoauricular. Aun as, su actividad de marcapasos es mas lenta que la del nodulo senoauricular, (40 por minuto frente a 60 por minuto). Existe ademas, una masa de tejido crtico para que se mantenga la brilacion ventricular [Garrey, 1914, West & Landa, 1962], de hecho, la probabilidad de la formacion de brilacion ventricular esta relacionada con el grosor del musculo ventricular. La taquicardia ventricular es menos estable en tejidos gruesos debido a numerosos factores como: los diferentes tipos de celulas, las diferentes propiedades electro siologicas entre las capas epicardia y endocardia, la rotacion de las bras y por lo tanto la anisotropa a lo largo de la pared miocardia.

2.5 Descripcion Analtica del Corazon.

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Todo esto hace que sea mas probable la formacion de taquicardia ventricular (TV) y por lo tanto de brilacion ventricular (FV) cuando las paredes del corazon son mas delgadas debido por ejemplo a un episodio de infarto.

2.5 Descripcion Analtica del Corazon. El ritmo del latido del corazon es marcado por la propagacion de ondas de despolarizacion a velocidades desde 0:03m=s en el nodulo senoauricular a 0:8m=s en el musculo ventricular. Como ya se ha descrito anteriormente, estas ondas de despolarizacion son generadas por las corrientes de membrana y se propagan mediante corrientes de circuitos locales a traves del medio intra y extracelular. Por lo tanto, una adecuada modelizacion de la propagacion de la excitacion implica la adecuada combinacion de modelos de excitacion y modelos de la propagacion de esa excitacion. La propagacion de la excitacion cardaca se puede aproximar considerando el tejido cardaco como un sistema discreto de celulas acopladas o como un medio continuo. El uso de modelos matematicos en el estudio de la excitacion cardaca y del ritmo del corazon empezo con el uso de la ecuacion de van der Pol para la representacion del ritmo cardaco como una forma de relajacion oscilatoria [van der Pol & van der Mark, 1928]. La modelizacion de la actividad electrica cardaca basada en medidas de las conducciones ionicas comenzo hace 30 a~nos con el modelo de bras de Purkinje de Noble [Noble, 1962]. Sera necesario un gran avance en la tecnica de medicion experimental hasta que los primeros experimentos complejos de voltaje clamp que datan de los a~nos 60 y principios de los 70 permitiesen el desarrollo del modelo de bras de Purkinje de McAllister et al. [McAllister et al., 1975] y el modelo ventricular de Beeler y Reuter [Noble & Noble, 1984]. El trabajo desarrollado en el estudio del ion acumulacion/de eccion y el descubrimiento de la corriente if , permitio el desarrollo del modelo de Purkinje de Difrancesco-Noble, el modelo del nodulo senoauricular de Noble y Noble [Noble & Noble, 1984] y, el modelo auricular de Hilgeman-Noble [Hilgemann & Noble, 1987]. Mas recientemente, la celula unica y los datos obtenidos mediante patch-clamp permitieron el desarrollo de multiples modelos de celulas aisladas (celula auricular [Earm & Noble, 1990]), celula senoauricular Noble et al. [Noble et al., 1989], Wilders et al. [Wilders et al., 1991], celula ventricular Noble et al. [Noble et al., 1991], muchos de los cuales son ahora introducidos en complejos modelos multicelulares usando

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Captulo 2. Caractersticas del Corazon.

ordenadores paralelos [Winslow et al., 1993]. Existen muchas razones para la modelizacion de la actividad cardaca. Por un lado, modelos matematicos simpli cados y manejables permiten el trabajo analtico y su incorporacion posterior en sistemas multicelulares mas complejos. En el otro extremo, modelos muy detallados son necesarios para examinar las interacciones de muchos componentes celulares diferentes. La necesidad de utilizar unos u otros estriba en que es lo que se quiere obtener de los mismos. Basicamente, existen dos tipos de ecuaciones que modelizan el tejido cardaco. El primero de ellos esta basado directamente en datos experimentales e incluyen desde cuatro a nueve ecuaciones diferenciales del tipo de Hodkin-Huxley, que fueron los primeros en realizar una descripcion cuantitativa de las corrientes ionicas en el axon y que posteriormente se aplicaran en cardiologa. Estas descripciones cuantitativas de las corrientes ionicas estan siendo continuamente revisadas [Beeler & Reuter, 1977, DiFrancesco & Noble, 1985, Luo & Rudy, 1991, Noble, 1962, Eibihara & Johnson, 1980], aunque reproducen algunas de las propiedades basicas del potencial de accion cardaco, tales como su forma, sus dependencias. Por otro lado existen otros modelos mas simples que este que reproducen cualitativamente muchas de las propiedades de la excitacion cardaca y su propagacion. Wiener y Rosenbluth [Wiener & Rosenbluth, 1946] introdujeron el automata celular (ya utilizado en otros medios excitables) como modelo para la propagacion en el tejido cardaco. El automata celular es un modelo muy abstracto en el cual cada estado de una celula viene determinado por un valor de un conjunto discreto de valores y solo puede variar de un modo discreto en el tiempo. Cada una de estas celulas se rige siguiendo reglas deterministas, de tal modo que cada estado de una celula en el instante de tiempo t+1 depende de su estado y del de sus vecinos en el instante de tiempo t. Sus vecinos son las celulas inmediatamente adyacentes en la red celular regular. La simplicidad de este modelo permite estudiar e investigar propiedades generales de la propagacion de ondas excitables e incluso ha sido utilizado para simular reentradas e irregularidades espaciales, como modelos de taquicardias y brilacion. La mayor ventaja que presenta este modelo es su e ciencia computacional, sin embargo, es demasiado simplista para realizar una modelizacion de las observaciones electro siologicas del corazon, para lo cual es necesario una descripcion biofsica de la excitabilidad. Como un avance en este tipo de modelizaciones, Winslow [Winslow et al., 1993a, Winslow et al., 1993b] considero la posibilidad de cambiar los mo-

2.5 Descripcion Analtica del Corazon.

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delos de excitabilidad celular ya existentes por un modelo del tejido cardaco que tenga en cuenta la naturaleza celular del mismo. Sin embargo, el mayor inconveniente que presentaba este modelo de Ecuaciones Diferenciales Ordinarias Acopladas era la limitacion computacional. Las ondas de propagacion en el tejido cardaco se extienden a traves de areas de cm2 y de volumenes de cm3 de tejido, lo que conlleva miles de millones de celulas. Con su capacidad computacional, Winslow solo consiguio alcanzar algunas decenas de miles de celulas. El tejido cardaco tiene una impedancia que resulta de la conductividad de la excitacion del medio intracelular al extracelular, la conductividad del acoplamiento celula a celula y de las conductividades y capacidades de la membrana, que no ha sido tenida en cuenta. Estas impedancias pueden ser combinadas en una ecuacion diferencial parcial con la propagacion del voltaje a traves de la membrana con la distancia y con el tiempo, lo cual tambien incorpora las no linealidades de la dinamica de la excitacion. Este tipo de modelos de ecuaciones diferenciales parciales utilizan ecuaciones de simulacion de la excitacion del tipo de Fitzhugh-Nagumo. El patron de propagacion normal en el corazon - del nodulo senoauricular a traves de la aurcula al nodo auriculoventricular, del fascculo de His al musculo ventricular- es esencialmente una secuencia unidimensional. Por lo tanto, es posible analizar la actividad cardaca considerando la propagacion en un sistema unidimensional. Este sistema unidimensional y la teora elaborada entorno a esta idea es conocida como teora del cable. Muy bien aceptada, la teora del cable alcanzo grandes exitos con otra actividad electrica similar a la del corazon, la de los axones de los nervios. La teora del cable considera la propagacion de la excitacion asumiendo una resistencia en la direccion de propagacion continua y uniforme. Esta teora todava se vio mas reforzada cuando concordaron algunos de sus resultados con experimentos realizados en el musculo cardaco. Sin embargo, cuando se obtuvieron diferencias en la propagacion de un area a otra del tejido, o cuando se obtuvieron variaciones con el tiempo, se achacaron a diferencias en la escala (por ejemplo a cambios en el diametro del cable) o a cambios en los mecanismos ionicos en la membrana. Posteriormente cuando se desarrollaron nuevas tecnicas de medicion que permitan tomar datos a intervalos peque~nos de tiempo y en muchos sitios diferentes simultaneamente, se comprobo que la teora del cable no era aplicable. La conduccion electrica en el tejido cardaco se vea afectada a distintos niveles por su naturaleza microscopica discreta y ahora se pona de mani esto. Las medidas extracelulares son mucho mas abundantes que las

40

Captulo 2. Caractersticas del Corazon.

intracelulares debido a que el patron de propagacion puede ser medido con mayor detalle (multiples sensores de medida sin da~nar el tejido celular). Debido a la naturaleza discreta del tejido, los potenciales extracelulares varan drasticamente de unas regiones a otras estructuralmente diferentes. Se observaron irregularidades en los electrocardiogramas debidas a: 1. La localizacion y frecuencia, con relacion a la forma de la celula, de las conexiones entre celulas 2. Que frecuentemente en el corazon, las celulas se encuentran agrupadas en peque~nos haces produciendo discontinuidades electricas al principio y al nal de esos haces o cuando esos haces se juntan o rami can. 3. Que, a gran escala, las celulas estan agrupadas dividiendo el musculo cardaco en regiones o capas generalmente separadas por celulas aisladas no musculares y ocasionalmente unidas con otras regiones o capas. En la descripcion de la estructura microscopica del miocardio ventricular, las celulas cardacas son cilndricas (aunque de un modo tosco) con un eje longitudinal de 0.1 mm aproximadamente y un radio de entre 10 y 30 m; como un cilindro corto y grueso, una unica celula aislada es isopotencial y los principales cambios de potencial ocurren a traves de la resistencia entre celulas. Las celulas de Purkinje pueden medir 100m de diametro y del orden de centmetros de longitud teniendo, por lo tanto, la geometra de una bra larga y delgada que puede ser modelizada por medio de un cilindro recto y uniforme. Weidmann [Weidmann et al., 1952] en un experimento donde perforo una bra de Purkinje mediante dos electrodos, demostro que el voltaje estable decaa en un espacio constante de  = 1:5mm. Teniendo esto en cuenta, la teora del cable modelizo la estructura microscopica del miocardio mediante un cable semi in nito con una super cie con las propiedades resistivas y capacitivas de la membrana celular y una conductividad axial ohmica. Tanto, la teora del cable o las ecuaciones que describen cualitativamente el comportamiento del corazon como, los modelos biofsicamente detallados que se han descrito anteriormente, han constituido la aproximacion computacional dominante de la propagacion de una onda de excitacion en el tejido cardaco. Actualmente, estos modelos se han unido a otros modelos sobre la anatoma cardaca [Hunter et al., 1997] y la contraccion [Hunter et al., 1997]. Si los sucesos electromecanicos macroscopicos tales como arritmias

2.5 Descripcion Analtica del Corazon.

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pueden ser comprendidos en los terminos biofsicos que engloba, los modelos tambien deben incluir una descripcion realista de la geometra ventricular y de las propiedades anisotropicas del miocardio ventricular. La distribucion tridimensional de las celulas del musculo cardaco y la matriz de elementos extracelular en el tejido ventricular determinan las propiedades electricas y mecanicas del corazon. El hecho mas destacable de este modelo es que incorpora un conjunto de tres ejes que re ejan la microestructura de cualquier punto en el miocardio ventricular. Se considera el tejido ventricular como un conjunto de laminas discretas de celulas musculares cuya distribucion tridimensional esta asociada a una compleja jerarqua de tejido conectivo extracelular. Basado en observaciones microestructurales, en cualquier punto del miocardio es posible de nir tres ejes materiales. Un eje (eje de la bra) coincide con la direccion de la bra muscular, el segundo eje (eje de la lamina) esta en el plano de la lamina muscular pero es normal a la direccion de la bra y el tercero (eje normal a la lamina), es ortogonal a los otros dos y perpendicular a la lamina muscular. Aunque estos tres ejes se han de nido ortogonales, las alteraciones en la forma del corazon durante el llenado de los ventrculos o la contraccion estan asociadas con cambios en los ejes materiales descritos anteriormente y siguiendo esos cambios de forma. Como resultado de estas alteraciones, los ejes no son ortogonales en un estado deformado. Al igual que la anatoma del corazon, los mecanismos subyacentes a la contraccion del mismo, han sido desarrollados de una forma mas elaborada que el sistema de van der. Pol. Para ello, se han analizado todos los mecanismos que subyacen a los movimientos de los materiales continuos y deformables bajo la accion de fuerzas aplicadas [Hunter et al., 1997].

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Captulo 2. Caractersticas del Corazon.

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Captulo 2. Caractersticas del Corazon.

Captulo 3

Simulacion Electronica de Discontinuidades en la Propagacion Cardaca. 3.1 Introduccion y Objetivos. El comportamiento del latido del corazon se ha intentado explicar mediante el desarrollo de muchos y diversos trabajos de investigacion. Como sntesis del captulo anterior, el latido del corazon se puede resumir en la propagacion de un impulso electrico seguido de una contraccion del musculo cardaco. Sin embargo, dada la importancia que entra~na este organo para el individuo, es fundamental comprender los mecanismos subyacentes a la conduccion tanto normal como anormal del impulso cardaco. La conduccion electrica del impulso puede ser analizada a distintas escalas. A gran escala (del orden de mm) y especialmente en regiones con una clara y homogenea orientacion de las bras (por ejemplo, en el musculo papilar) el tejido cardaco normal se comporta como un medio activo continuo y anisotropo (teora syncytium), en el que la de onda de excitacion es considerada como una onda elptica solitaria que se propaga en dicho medio. Sin embargo, cuando se consideran microsecciones del tejido cardaco (< 120m), este esta compuesto de una red de celulas excitables acopladas con una geometra cilndrica. Cada una de estas celulas esta conectada electricamente a traves de los poros conectivos denominados gap junctions. Estos gap junctions, como ya se ha descrito en el captulo anterior, no estan uniformemente distribuidos en la super cie celular [Spach & Heidlage, 1995, Sapch & Kootsey, 1985, kadish & Spear, 47

48

Captulo 3. Simulacion Electronica de Discontinuidades ...

1994]. De hecho, la propagacion longitudinal (LP) paralela a la bra se espera que sea mas rapida que la transversal (TP) [Clerc, 1976, Spach et al., 1979]. Esta anisotropa macroscopica de la conduccion re eja la in uencia de la densidad media de gap junctions. Esta densidad es mayor en las bases de los cilindros (=celulas) produciendo un retraso muy peque~no en la propagacion de una celula a la otra respecto a la propagacion en el interior de la misma. En la direccion transversal, el retraso es mayor debido a que los acoplamientos son mas resistivos y a que hay una densidad menor de los mismos en la pared lateral de los cilindros. En algunos sitios, este acoplamiento celular puede ser menor debido a una menor densidad de poros conectivos e incluso puede producirse una total perdida de los mismos debido a la existencia de tejido conectivo o microvenas entre celulas. Esta heterogeneidad en la microestructura es observada en el tejido cardaco normal, pero es todava mas notable en el caso de micro brosis. La micro brosis es una enfermedad microestructural que puede ser encontrada, por ejemplo, en zonas del corazon que han soportado episodios de infarto y en corazones ancianos. El potencial de accion (PA) celular es, junto con el acoplamiento celular, el responsable de la respuesta de cada celula a la excitacion y de la propagacion de la misma respectivamente. Para determinar las caractersticas del PA se han desarrollado basicamente tres tecnicas de medicion. La primera de ellas consiste en la insertacion de muchos microelectrodos de cristal en las celulas cardacas para medir el potencial de accion intracelular y su propagacion. Este procedimiento es muy agresivo ya que las celulas pueden resultar da~nadas con suma facilidad y muy di cil de desarrollar experimentalmente. El segundo metodo [Hofer et al., 1994, Spach, 1996] consiste en aislar un trozo de tejido cardaco y sumergirlo en una disolucion salina oxigenada denominada disolucion Tiroidal ([mM/l] NaCl 132.1, KCl 5.4 , CaCl2 2.5, MgCl2 1.15, NaHCO3 24, NaH2PO4 0.42 y D-glucosa 5.6) a 36.5C y con un pH de 7.35. Esta disolucion mantiene las propiedades del corazon y realiza el papel de la disolucion salina real en la que esta sumergido el corazon. De este modo, el medio activo discreto (tejido) esta conectado con un medio pasivo continuo (volumen conductor) en el que las corrientes de entrada celular generan campos electricos que son medidos mediante la utilizacion de cadenas de sensores con multiples microelectrodos. En este caso, se puede medir la distribucion de potenciales extracelulares durante la propagacion de la excitacion electrica sin da~nar el tejido. Estas cadenas de microsensores pueden ser colocadas adecuadamente en distintos sitios y a diferentes distancias en el volumen conductor respecto al tejido cardaco.

3.1 Introduccion y Objetivos.

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El espaciado entre electrodos es del orden de 50m (centro a centro). Este valor es menor que la longitud media de una celula, pero cubre el rango de tama~no de una discontinuidad microestructural del tejido. En la Fig. 3.1 se muestra la disposicion elegida para este tipo de experimentos. Asimismo en la Fig. 3.2, se muestra un esquema del pocedimiento seguido en la medicion del PA celular en esta tecnica. En este caso se pretende analizar la propagacion extracelular de la excitacion en una region del corazon con una vena. Esta vena supone un obstaculo a la propagacion normal de la excitacion en el corazon. La tercera tecnica que se describira aqu es una tecnica optica

Figura 3.1: Medicion de la propagacion extracelular de la excitacion cardaca a traves de un trozo de tejido del corazon en el que aparece una vena. E sta vena supone un obstaculo a la normal propagacion de la excitacion. Esta imagen ha sido obtenida del artculo Hofer et al., 1996. que permite la medida de los potenciales a traves de la membrana mediante tintes uorescentes. Esta tecnica permite la medicion de potenciales a traves de la membrana en muchos puntos. Sin embargo, la mayora de los tintes utilizados son toxicos y no permiten la medicion de los potenciales durante mucho tiempo. Las se~nales opticas obtenidas, son proporcionales a la fuerza del campo a traves de la membrana sin embargo, no proporcionan valores

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Captulo 3. Simulacion Electronica de Discontinuidades ...

Figura 3.2: Esquema del montaje experimental desarrollado para detectar los PA

celulares mediante la utilizacion de cadenas de microsensores. Estas cadenas se han colocado, en la disolucion salina, a diferentes distancias del tejido tanto en la direccion longitudinal como en la transversal. El espaciado entre electrodos es del orden de 50m (centro a centro).

del voltaje [Windisch et al. 1996]. Las se~nales de despolarizacion extracelulares medidas con cualquiera de las tecnicas descritas anteriormente poseen una forma bifasica suave, sin embargo, los electrogramas epicardiales medidos en la super cie del tejido cardaco se muestran con mucha frecuencia distorsionados constituyendo lo que se denominan electrogramas fraccionados. Estos electrogramas fraccionados han sido medidos mayoritariamente en regiones del epicardio y endocardio con alguna anomala e incluso bloqueo en la conduccion de la excitacion [McGuire et al., 1994, Gardner et al., 1985, Kadish & Spear, 1994]. Sin embargo, dado que durante los experimentos in vitro es imposible conocer con detalle la topologa de la red celular que constituye el tejido,

3.1 Introduccion y Objetivos.

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no es posible a rmar si las irregularidades observadas en los electrogramas son el re ejo de la conduccion discontinua debida a las inhomogeneidades microestructurales y a los complejos caminos recorridos por la excitacion como consecuencia de esas discontinuidades microestructurales. Dado que los lugares de acoplamiento debil o no acoplamiento son desconocidos a priori, los electrogramas fraccionados con multiples picos son muy difciles de interpretar. No es posible relacionar cada uno de sus picos con la existencia de un debil acoplamiento o con un no acoplamiento. Todo esto supone una seria limitacion para averiguar como afectan las discontinuidades espaciales en la propagacion de la onda de excitacion medida en el medio extracelular y seguida mediante la localizacion adecuada de multiples sensores. Una forma de solventar esta limitacion es la construccion de un modelo electronico excitable unidimensional que reproduzca las mismas propiedades estructurales del tejido cardaco teniendo en cuenta su naturaleza discreta y en el que se analicen de una forma menos compleja las causas de los comportamientos observados. Desde el principio de esta decada, el uso de circuitos electronicos no lineales ha constituido una potente herramienta para el estudio de diversos fenomenos relacionados con la propagacion de una onda en un medio activo [Mu~nuzuri et al., 1993, Mu~nuzuri et al., 1995, Perez-Mu~nuzuri et al., 1995 a, Perez-Mu~nuzuri et al., 1995 b, Mu~nuzuri et al., 1996, Mari~no et al., 1995, deCastro et al., 1998 a]. En particular, cadenas lineales de circuitos de estas caractersticas han demostrado ser especialmente adecuados para simular la propagacion de la excitacion cardaca a traves de un trozo microscopico de tejido cardaco con la geometra de un cable (musculo papilar), ya que permite controlar tanto cada uno de los circuitos (celulas) como el acoplamiento entre ellos. De este modo, es posible tener bien localizadas las discontinuidades del medio y ver que efecto producen en el potencial de excitacion tanto, a diferentes distancias de la cadena de circuitos (se~nal externa) como, medido en cada circuito (interno), lo cual es imposible desde un punto de vista electro siologico sin da~nar las celulas. En un intento de hacer este modelo electronico mas realista tambien se podra sumergir en un volumen conductor que simule la disolucion salina en la que esta sumergido el tejido cardaco.

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Captulo 3. Simulacion Electronica de Discontinuidades...

3.2 Simulador Electronico. El simulador electronico esta constituido por una cadena de 60 circuitos de Chua en un estado excitable (ver apendice). Inicialmente, todos estos circuitos han sido ajustados hasta poseer el mismo estado excitable dentro de lo que permiten las tolerancias comerciales. Cada uno de esos circuitos se ha acoplado con sus vecinos inmediatos con una resistencia interna que se denominara Rint = 4:7k . De este modo construimos una cadena unidimensional de circuitos (= celulas) acoplados electricamente mediante resistencias Rint (= gap junctions) que simula un trozo de tejido cardaco con geometra de cable. Esto permitira la obtencion de potenciales sin ninguna distorsion. Posteriormente algunas de esas Rint seran sustituidas por potenciometros Rg . Con estos potenciometros y con valores de los mismos superiores a Rint se generaran, en la cadena de circuitos, regiones bien localizadas de debil acoplamiento o acoplamiento anomalo en la propagacion del potencial. Si Rg es lo su cientemente grande se producira un fallo de propagacion (RF ) [Perez-Mu~nuzuri et al., 1992], por esta razon los valores de Rg considerados para generar regiones anomalas estan comprendidos entre Rint y RF . Tras esto, y en un intento de hacer este simulador mas realista, esa cadena de circuitos sera sumergida en un volumen conductor. De este modo se tendra cada circuito acoplado tambien con los demas circuitos de la cadena a traves del medio continuo produciendo un acoplamiento global. Para realizar este acoplamiento externo cada circuito se acopla con el medio continuo a traves de una resistencia que se denominara Rm = 1k . Para el medio conductor se ha considerado una geometra rectangular de 52cm de largo, 45cm de ancho y 1cm de profundidad lleno de agua destilada de 3S=cm de conductividad. En este caso se podran analizar los efectos de las inhomogeneidades de la cadena de circuitos en la se~nal de excitacion medida en el medio conductor a diferentes distancias del medio discreto. El montaje experimental tal y como se ha realizado esta descrito en la Fig. 3.3. A la hora de analizar y seguir la se~nal de excitacion existen tres grupos de puntos de medicion. El grupo I1:::I60 corresponde a la medicion del potencial en un punto de cada circuito. El grupo C1 :::C60 corresponde a la medicion del potencial en el punto de conexion de cada circuito con el medio externo y por ultimo, el grupo Eij con i = 1...60 y j = 1...8 corresponde a la medicion del potencial de cada circuito (i) en el medio externo a diferentes distancias (8 distancias diferentes, j) de la cadena de circuitos. La distancia entre dos puntos de medicion Ei consecutivos es de 0.9cm salvo en los extremos de una region anomala donde esa distancia sera de 1.8cm. Esta diferencia ra-

3.2 Simulador Electronico.

53

Continuous Conductive Volume E

8 1

E

.

C Rm I1

E

.

. .

E

8 2

.

1

.

.

.

. .

. .

.

. 1 1

.

E

1 2

E

C

2

C

Rm R int I2

R

int

R

Rm

I

int 21

8 21

E

1 21

21

8 22

E

.

.

.

. .

8 23

E

. 1 22

E 23

C

22

C 23

I

22

R

gap

I 23

60

.

.

.

. .

. .

. .

1

E

1 60

C 60

Rm R gap

8

E

R

int

R m R int I 60

Pulse Generator

Figura 3.3: Esquema del simulador elctronico. dica en que para destacar el efecto del debil acoplamiento entre circuitos, se aislo la conexion al medio de uno de los circuitos que forman parte de esa region anomala. La distancia entre dos puntos de medicion consecutivos E j es de 1.3cm. En todos los casos, los grupos de puntos de medicion estan situados lo su cientemente lejos de las fronteras del medio como para evitar los efectos de los bordes en la se~nal de excitacion medida. Para generar una onda de excitacion en este medio se aplica un tren de pulsos positivos de amplitud superior al umbral de excitacion de los circuitos. De este modo, estos circuitos, por ser elementos activos, responden a la excitacion produciendo una se~nal potencial que se propagara a traves de Rint, haciendo que respondan los circuitos vecinos. La frecuencia del tren de ondas es de 1kHz (baja frecuencia para evitar la interaccion entre ondas ya que el medio es capaz de soportar un tren de hasta aproximadamente 10kHz de frecuencia), la amplitud de 3.5V y la anchura de 20s. Este tren de ondas se aplicara sobre el circuito numero 1.

54

Captulo 3. Simulacion Electronica de Discontinuidades...

3.3 Caracterizacion del Simulador Electronico. La caracterizacion del simulador se ha llevado a cabo teniendo en cuenta los resultados obtenidos con la segunda de las tecnicas descritas en la introduccion de este captulo [Hofer et al., 1996]. En ella se utilizan cadenas de microelectrodos para medir unicamente el potencial extracelular, tanto en la propagacion longitudinal al eje de la bra del tejido cardaco (LP) como en la propagacion transversal (TP). Al igual que las se~nales de despolarizacion electro siologicas extracelulares e que son bifasicas y con una forma suave, el potencial tanto interno como externo medido en cada circuito tiene una forma bifasica suave. En el caso siologico, las amplitudes pico a pico varan entre 2 y 50mV dependiendo de la especie, del tipo de preparacion donde esta sumergido el tejido y de la distancia entre la cadena de electrodos de medida y el tejido. En el caso del simulador electronico esos valores son mayores, llegando a medir del orden de 10V pico a pico para la se~nal del potencial interno. Cuando se miden los potenciales en el medio externo, este valor tambien disminuye dependiendo de la conductividad del lquido externo y de la distancia a la cadena de circuitos a la que se mida. Estos mayores valores del voltaje obtenidos con el simulador facilitan en gran medida el seguimiento y medicion de la propagacion de la excitacion. Una vez realizado el montaje experimental y caracterizado el potencial en cada circuito comparativamente con los PA celulares, se ha procedido a la determinacion de los parametros fundamentales en la distorsion del potencial que se propaga en la cadena de circuitos y a traves del medio continuo descrito anteriormente. Se ha simulado un debil acoplamiento en la cadena de circuitos mediante la utilizacion de dos potenciometros de Rg = 3:78k y Rg = 7:57k entre los circuitos 19-20 y 20-21 respectivamente. Para destacar el efecto producido por esta anomala en la propagacion de la excitacion se han considerado dos potenciometros consecutivos y no se ha conectado el circuito 20 al medio conductor, como ya se haba descrito anteriormente. De este modo, se ha medido el potencial interno en todos los circuitos (grupo de medicion I1 :::I60) observandose una velocidad de propagacion interna de 0:14circuitos=s entre los circuitos 13-16. Esta velocidad de propagacion coincide con la velocidad de propagacion de la excitacion en un medio de las caractersticas descritas anteriormente, pero donde no existen inhomogeneidades. Esta velocidad de propagacion caracterstica es menor cerca de la inhomogeneidad alcanzando un valor de 0:06circuitos=s entre

3.3 Caracterizacion del Simulador Electronico.

55

los circuitos 19-21. La forma caracterstica de la onda de excitacion, as como esta diferencia de velocidades se pone de mani esto en la Fig. 3.4. En ella se muestra el

Vint (V) 7

3.5

0 16 -3.5 0

24 no gap 125

24 gap 250

Time ( µ s)

Figura 3.4: Potencial interno medido en los circuitos 16 y 24. Ambas se~nales han sido medidas en una cadena de circuitos homogenea y en una inhomegenea. Solo en el caso de la cadena de circuitos inhomogenea se observa un retraso en el potencial interno del circuito 24 debido a esa inhomogeneidad presente en el medio.

potencial interno en el circuito 16 y 24 cuando no existe region anomala y el potencial de los mismos circuitos cuando existe inhomogeneidad (entre los circuitos 19-21). Como se puede observar, las se~nales de excitacion para el circuito 16 ocurren al mismo tiempo para el caso homogeneo y para el caso inhomogeneo. Esto no sucede para el circuito 24. En este caso, cuando hay un debil acoplamiento, la excitacion de ese circuito situado al otro lado del obstaculo ocurre mas tarde. Esto quiere decir que, en el potencial interno, el obstaculo o debil acoplamiento entre circuitos produce un retraso en la excitacion de los circuitos posteriores al mismo. Asimismo se observa que no se produce deformacion alguna en la forma del potencial. Cuando se mide la se~nal de excitacion en el medio externo, en el volumen

56

Captulo 3. Simulacion Electronica de Discontinuidades...

conductor, la situacion es diferente como se puede observar en la Fig. 3.5. Esta medicion fue realizada a 2.6cm de la cadena de circuitos, obteniendo una se~nal de excitacion en cada circuito que posee dos contribuciones, una interna y otra externa. En esta gra ca se representan las se~nales de excitacion externas para cuatro circuitos diferentes en el caso de un sistema homogeneo (a) y otro inhomogeneo (b) (debil acoplamiento entre circuitos 19-21). Comparando ambos casos (ambas columnas), se puede apreciar como la se~nal de excitacion se va deformando a medida que se aproxima a la region del obstaculo y como, tras ella, se recupera de nuevo. Esa distorsion en la se~nal esta constituida por una disminucion de la amplitud del pico negativo y por la formacion de un segundo pico negativo de menor amplitud que no se observa en la se~nal del sistema homogeneo. Este segundo pico de menor amplitud aparece al nal de la se~nal de excitacion para los circuitos situados antes del obstaculo y al principio de la misma para los situados despues. Este hecho, junto con la existencia de un retraso en la excitacion de los circuitos posteriores al obstaculo hace suponer que ese segundo pico representa, en esos circuitos, la contribucion de los circuitos situados al otro lado del obstaculo que llega casi simultaneamente, pero muy atenuada, a traves del medio conductor externo. Este segundo pico es visible debido al retraso que sufre la contribucion interna de la excitacion responsable del pico negativo principal (en este caso no hay atenuacion), produciendo que la duracion de la se~nal de excitacion global sea mayor que en el caso homogeneo. Este hecho es corroborado con la ultima representacion mostrada en la gura. En ella se observa que el pico secundario del circuito 21 ocurre en el mismo instante de tiempo que el pico principal de excitacion del circuito 19 y viceversa. Otro modo de ver los mismos efectos producidos sobre la se~nal de excitacion es considerar el tiempo al cual se produce un pico negativo en la se~nal de excitacion (tiempo de excitacion local, LET) y representarlo frente al numero de circuitos tanto en el caso homogeneo como en el inhomogeneo (Fig. 3.6). En la Fig. 3.6 se han representado los LET frente al numero de circuitos para un montaje experimental en el que se han considerado tres obstaculos o acoplamientos debiles. En esta gura se observa que en cada una de esas regiones anomalas, el comportamiento del LET se aparta del comportamiento lineal observado para el caso homogeneo. Los circuitos proximos a esas regiones presentan dos valores del LET para cada circuito. Esto es debido a la existencia de ese pico secundario. Tambien se observa un retraso importante entre las se~nales de excitacion de

3.3 Caracterizacion del Simulador Electronico. NE2 with gap

NE2 without gap 6

6

16

16

3

3

0

0

125

0

250

6

0

125 19

3

3

0

125

250

6

0

0

125 21

3

3

0

125

250

6

0

0

125

250

6 24

24

3

0

250

6 21

0

250

6 19

0

57

3

0

125

250

0

0

125

250

(V)

V E2 6

3

19 0

21

0

125

Time

250

( µ s )

Figura 3.5: Potencial externo medido a 2.6cm de la cadena de circuitos para cuatro

circuitos (16, 19, 21, 24). La se~nal se va deformando a medida que nos acercamos a la inhomogeneidad del medio (columna de la izquierda) a diferencia del caso homogeneo (columna de la derecha). La ultima gra ca muestra la simultaneidad entre el pico principal del circuito situado antes (despues) del debil acoplamiento y del pico secundario del circuito situado despues (antes).

58

Captulo 3. Simulacion Electronica de Discontinuidades...

LET (µs) 300 150 0 -150 0

25

50

Circuits

Figura 3.6: LET (tiempo de excitacion local, tiempo en el que la se~nal de ex-

citacion alcanza un pico negativo) para una cadena de circuitos con tres regiones anomalas situadas entre los circuitos 21-23, 28-30 y 35-37 y marcadas con lneas verticales. En estos puntos el comportamiento en el medio inhomogeneo se aleja del comportamiento lineal del caso homogeneo. Los circuitos comprendidos en la region anomala muestran dos valores de LET correspondientes al pico principal de excitacion y al secundario.

los circuitos situados a ambos lados del acoplamiento debil. En la Fig. 3.6 se puede apreciar tambien las irregularidades producidas en la se~nal de excitacion externa por el debil acoplamiento. Estas irregularidades pueden aumentar inde nidamente a medida que aumentan los debiles acoplamientos entre circuitos. Los valores de Rg y los lugares en la cadena de esas tres inhomogeneidades se describen en la Tabla 3.I.

3.4 Simulador Electronico vs. Experimentos Electro diologicos.

59

Tabla 3.I. Valores y posicion de los potenciometros utilizados para generar debiles acoplamientos entre circuitos.

Rg1 10K

10K

10K

Rg2 Posicion. 1K 21-23 1K 28-30 1K 35-37

Dada la in uencia que muestra el medio continuo externo en la forma del potencial de excitacion y en su propagacion, se ha analizado tambien la in uencia de la distancia de medicion en las mismas para distintas conductividades del lquido del volumen conductor externo. Para ello, se ha analizado el potencial interno y externo a diferentes distancias del medio discreto, en el volumen conductor, para dos lquidos de conductividades muy diferentes, agua destilada (3S=cm) y etanol (0:3S=cm). Los resultados observados se muestran en la Fig. 3.7 tanto para un sistema homogeneo como para uno inhomogeneo. En ella se representan el potencial interno y los potenciales externos para los dos circuitos mas proximos a la region anomala (19 y 21) para 4 distancias diferentes en el medio externo (1.3cm, 3.9cm, 6.5cm, 9.1cm). Como era de esperar, el potencial interno permanece inalterado e independiente de la conductividad del medio externo. Para los potenciales externos, la situacion es diferente ya que se atenuan fuertemente con la distancia. Ademas, en el etanol aparece mas atenuada a menores distancias. El pico secundario y el principal se vuelven comparables en ambos medios externos para distancias lo su cientemente grandes dependiendo de la conductividad.

3.4 Simulador Electronico vs. Experimentos Electro siologicos. Todas las caracterizaciones realizadas y descritas anteriormente permiten determinar una semejanza, entre los experimentos electro siologicos realizados y el simulador electronico, tal que permite la comparacion entre los resultados de ambos experimentos. Por esta razon, y dada la simplicidad del simulador electronico y el control que se tiene sobre sus componentes, es posible discernir las causas y el origen de las irregularidades observadas en

60

Captulo 3. Simulador Electronico de Discontinuidades...

Node

Distilled Water Distilled Water Without Gap With Gap 7

7

(a)

3.5

Ethanol Without gap 7

(f)

3.5

Ethanol With gap 7

(k)

3.5

(p)

3.5

Ni 0

0 #19

-3.5 0

6

NE1

90

3

180

(d)

3

0 0

90

180

90

180

180

0 0

180

0 0

180

(r)

#21 90

180

(s)

3

#19

#21 90

180

0 0

6

(o)

#21 90

180

(t)

3

#19

#21 90

90

0 0

6

3

#19

#21 90

180

(n)

0 0

6

(j)

#21

#19

#19

#21 90

#19

#21

3

#19

6

3

0 0

6

(e)

3

0 0

(i)

0 0

3

0 0

6

#19

#21

180

(m)

#19 180

180

(q)

#21 90

#21

3

#19

0 0

6

90

#21 90

3

3

0 0

6

180

-3.5 0

6

#19 180

(h)

#19

#21 90

90

(l)

#21 90

3

#19

#19

#21

3

0 0

6

(c)

0 0

NE7

180

-3.5 0

6

#19 180

3

6

90

(g)

#21 90

0 #19

#21

3

6

6

-3.5 0

6

#19

NE5

180

(b)

0 0

NE3

0 #19

#21

#19

#21 90

180

0 0

#21 90

180

Figura 3.7: Potencial interno y externo, de los circuitos mas proximos al debil

acoplamiento, medido a distintas distancias en el volumen conductor para distintas conductividades del mismo. Las dos columnas de la izquierda representan los potenciales para un sistema homogeneo e inhomogeneo sumergido en agua destilada (3S=cm). Las dos de la derecha para los mismos circuitos, distancias en el medio externo y sistemas homogeneo e inhomogeneo pero sumergidos en etanol (0:3S=cm).

3.4 Simulador Electronico vs. Experimentos Electro diologicos.

61

los electrogramas fraccionados, conociendo los parametros que determinan la distorsion de los potenciales en la cadena de circuitos electronicos. La duracion de los potenciales extracelulares e es muy difcil de determinar debido a la forma lenta y suave con la que empiezan y acaban. Sin embargo, se ha demostrado que el tiempo transcurrido entre su maximo y su mnimo proporciona una buena medida del proceso de despolarizacion extracelular. Este valor es del orden de 1ms o menor. Por esta razon, algunos autores [Spach., 1985] han demostrado que el calculo del tiempo al cual se produce el pico negativo de la primera derivada temporal de e , de =dtpico , es la forma mas precisa de determinar el tiempo de activacion celular local (LAT). As, las multiples distorsiones que muestra el proceso de despolarizacion extracelular medido en la direccion transversal (TP), produciran multiples picos en de =dt y por lo tanto multiples LAT. Por estas razones, los parametros que se han seguido en los experimentos electro siologicos, a los que aqu nos remitimos [deCastro et al., 1998 b], para determinar la dinamica de los patrones electricos de la propagacion de la excitacion, tanto continuos como discontinuos, son la velocidad, amplitud de de =dt y la evolucion espacial del LAT. Equivalentemente, de los potenciales medidos en cada circuito tanto internos Vi como externos Ve se ha considerado la parte de la onda hasta su mnimo principal ya que correspondera al proceso de despolarizacion celular y la duracion del mismo al LAT. Los electrogramas de e obtenidos de la propagacion de la excitacion en la direccion transversal al eje de la bra del tejido cardaco, di eren en forma y amplitud de los obtenidos en la direccion longitudinal. Este hecho se pone de mani esto en la Fig. 3.8(a, b). En (a) se representan los potenciales de despolarizacion extracelulares e en la direccion longitudinal (lnea continua) y en la direccion transversal (lnea discontinua) y en (b) su primera derivada temporal de =dt. Las gra cas muestran como en el caso de propagacion transversal la amplitud de la se~nal decrece sustancialmente y como la forma de la onda esta distorsionada. Asmismo, el proceso de despolarizacion aumento en amplitud al menos un factor 2 en TP que en LP. La de=dt destaca esas distorsiones de la se~nal en TP mostrando que multiples o al menos dos procesos de despolarizacion local tienen lugar durante TP. La evolucion espacio-temporal de la de=dt fue analizada tanto en LP como en TP. En LP (Fig. 3.9) se consideraron cinco se~nales extracelulares tomadas con microlelectrodos separados entre s 50m a lo largo de la direccion de propagacion (se~nales desde el punto 1 al 5, la C de la cadena, ver la Fig. 3.2). Las cinco se~nales mostradas indican una conduccion continua

62

Captulo 3. Simulador Electronico de Discontinuidades...

e

e

Figura 3.8: Potencial extracelular e (a) y su primera derivada temporal de =dt (b) para la direccion longitudinal (lnea continua) y para la direccion transversal (lnea discontinua).

sin ninguna irregularidad en la forma de de =dt ni retraso entre puntos de medicion contiguos. En este caso solo tuvo lugar un episodio de LAT. En esta direccion se observa que la velocidad de propagacion cambia ligeramente, debido probablemente al caracter elptico del frente de onda y a que la cadena de electrodos de medicion no este orientada exactamente paralela al eje de la bra. Sin embargo, en TP (Fig. 3.10) la evolucion espacio-temporal es mucho mas compleja. En este caso tambien se consideraron cinco se~nales, electrodos A-E de la segunda columna de la cadena de electrodos de medicion. La se~nal del electrodo E muestra, al menos dos de exiones, la primera con un pico negativo de -14V/s representa la primera activacion local y es seguida de un peque~no pico negativo de -0.7V/s con un retraso de 640s. En el punto de medicion D, la primera de exion aumento hasta -22V/s y se produjo con un retraso de 55s. La segunda de exion aumento en un factor tres, respecto a la segunda de E, y ocurrio al mismo instante de tiempo. En el punto C, la primera de exion disminuye en amplitud a -10.5V/s y se pro-

3.4 Simulador Electronico vs. Experimentos Electro diologicos.

63

Figura 3.9: Primera derivada temporal del potencial extracelular de=dt en la di-

reccion longitudinal para cinco puntos de medida diferentes situados paralelamente al eje de la bra del tejido cardaco y equidistantes (se~nales desde el punto 1 al 5, la C de la cadena, ver la Fig. 3.2).

dujo simultaneamente con la primera de D. La segunda de exion aumento en amplitud y ocurrio con un retraso de 55s con respecto a la segunda de D. Por ultimo, en B y A, la primera de exion desaparece, la segunda aumenta en amplitud y una tercera ocurre con un retraso de 245s respecto a la segunda de exion. En resumen, se han encontrado varios sucesos discontinuos en la propagacion separados por el visible retraso entre puntos de medicion contiguos. Estas dobles de exiones estan caracterizadas por una alternancia de amplitudes dominantes que pueden ser observadas siguiendo los 5 electrogramas. Todos estos sucesos acaban con un comportamiento denominado electrotonico. Este comportamiento electrotonico indica que la se~nal electrica no se propaga en el medio excitable. Por supuesto, la amplitud de estas se~nales disminuye

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Captulo 3. Simulador Electronico de Discontinuidades...

Figura 3.10: Primera derivada temporal del potencial extracelular de =dt en la direccion transversal para cinco puntos de medida diferentes situados perpendicularmente al eje de la bra del tejido cardaco y equidistantes (se~nales desde el punto E-A, segunda columna, ver la Fig. 3.2).

a medida que aumenta la distancia de medicion. Todas estas irregularidades (deformaciones de la se~nal y retrasos) observadas en los experimentos realizados en la direccion transversal y que se ponen de mani esto en los electrogramas fraccionados, se asocian con perturbaciones en la conduccion electrica debidas a obstaculos anatomicos y/o a los efectos de la microestructura del tejido [Mcguire et al., 1994, Spach et al., 1992, Cole & Picone, 1988, Ellis et al., 1994]. Esta suposicion es hasta el momento una hipotesis, debido a que los sistemas de medicion necesarios para medir directamente y hacer un seguimiento proximo y exhaustivo de la se~nal requieren una resolucion no desarrollada hasta el momento. Esto indica que hasta el momento no es posible conocer la propagacion de la excitacion con detalles microscopicos. Muchos estudios histologicos [Servers, 1990, Hoyt et

3.4 Simulador Electronico vs. Experimentos Electro diologicos.

65

al., 1989, Gourdie et al., 1991, Spach & Heidlage 1995] proporcionan datos sobre el tama~no, contornos y complejidad de las celulas cardacas y de sus conexiones en media, sin embargo, durante los experimentos electro siologicos se carece de informacion sobre la microestructura del tejido con el que se esta trabajando. Algunas veces pueden ser detectados con el microscopio peque~nos obstaculos super ciales tales como venas (100m de diametro), de hecho se han publicado recientemente [Hofer et al., 1996] los efectos que este tipo de discontinuidades pueden producir en los electrogramas extracelulares. De todos modos, aunque las estructuras de acoplamiento entre celulas o grupos de celulas no son visibles opticamente en los experimentos in vitro, su efecto sobre la propagacion de la excitacion podra ser demostrado cambiando la direccion de propagacion de la excitacion debido a la anisotropa del acoplamiento. Esta idea esta relacionada con simulaciones numericas con modelos unidimensionales de la propagacion de la excitacion basadas en la teora continua del cable [Spach & Kootsey, 1985]. Esta teora muestra como cambia sustancialmente la forma de la se~nal intra y extracelular en ambos extremos del cable con relacion a la se~nal en el medio del cable. En estos experimentos, se asume el hecho de que en el tejido cardaco existen grupos de celulas fuertemente acopladas, pero que estan separados de otros grupos por debiles acoplamientos electricos o incluso por la total perdida del mismo. Por esta razon, se espera que la conduccion de la se~nal sea discontinua con areas fuertemente acopladas interrumpidas por procesos de conduccion discontinua en los extremos desacoplados. Esta complejidad tanto espacial como temporal puede aumentar inde nidamente, especialmente si la microestructura del tejido esta alterada por la gran disminucion de estructuras de acoplamiento (por ejemplo el tejido conectivo en corazones ancianos). Los efectos de este desacoplamiento estan caracterizados por retrasos locales en la se~nal de despolarizacion mucho mayores de los esperados segun la velocidad de conduccion media [Fast et al., 1996, Rohr & Salzberg, 1994]. A~nadido a todo esto, la complejidad de de=dt para TP hace muy difcil el seguimiento de cada se~nal en el espacio incluso, para cadenas de electrodos de medicion distribuidos en 2D. Esta complejidad todava se incrementa mucho mas cuando se considera la existencia de complejos caminos en forma de zig-zag descritos en la propagacion de la excitacion en 2D o 3D que pueden ser la causa de los efectos observados en los electrogramas fraccionados. Por todas estas razones y la imposibilidad, desde el punto de vista electro siologico, de medir el potencial en cada celula para determinar si los

66

Captulo 3. Simulador Electronico de Discontinuidades...

efectos son los mismos, se han desarrollado experimentos similares en el simulador electronico. Esta cadena unidimensional de circuitos puede imitar los mismos comportamientos y por lo tanto interpretar los fenomenos de propagacion obtenidos en el tejido cardaco real. En la Fig. 3.11 (a, b) se representa la forma bifasica suave del potencial

V e (V ) 4

(a )

1 -2 200

300

400

T im e ( µ s ) d V e /d t ( V /µ s ) 1 .5 e 7 (b ) 5e6 -5 e 6 - 1 .5 e 7 200

300 T im e ( µ s )

400

Figura 3.11: Potencial externo Ve (a) y su primera derivada temporal dVe =dt (b) para una cadena de circuitos homogenea (lnea na) y una inhomogenea (lnea gruesa).

externo, Ve (a), y su primera derivada temporal dVe =dt (b). Se ha representado para una cadena de circuitos homogenea (lnea na) que simulara LP y para una cadena inhomogenea (lnea gruesa) con un unico obstaculo entre los circuitos 21-23 (Rg1 = 10k , Rg2 = 1k y la conexion del circuito 22 aislada del medio externo) que simulara TP. En esta gura se puede observar como la forma de la se~nal es mas compleja en el caso inhomogeneo que en el homogeneo. Considerando, como en el caso electro siologico, la parte de despolari-

3.4 Simulador Electronico vs. Experimentos Electro diologicos.

67

zacion del potencial externo, en la Fig. 3.12 (a, b) se representa el proceso de despolarizacion medido en cada circuito, (se~nal de despolarizacion interna Vi ) (a) y su primera derivada dVi=dt (b), para una cadena de circuitos inhomogenea. En ambas representaciones se han considerado los circuitos

V i (V ) 3 1

21

-1

23

-3 (a ) -5 200

240

280

320

T im e (µ s ) d V i /d t (V /µ s ) 5 e -2 - 5 e -2 - 1 5 e -2 (b ) - 2 5 e -2 200

23 21

240 280 T im e (µ s )

320

Figura 3.12: Potencial interno Vi (a) y su primera derivada temporal dVi =dt (b)

para 10 circuitos (circuitos 17-27) en una cadena de circuitos inhomogenea (debil acoplamiento entre los circuitos 21-23).

proximos a la inhomogeneidad (circuitos 17-27). Como se puede observar, la forma de la se~nal permanece inalterada y el unico efecto producido por el debil acoplamiento es el anomalo retraso sufrido en la excitacion del circuito 23. La velocidad de conduccion es constante para los circuitos situados lejos de la region anomala con un valor de 0:14circuitos=s. El retraso normal entre la excitacion de dos circuitos vecinos es de 7:0s. En el caso de los circuitos 21 y 23 se observa un retraso anomalo de 25:2s en vez de 14:0s, lo que indica un retraso adicional producido por el debil acoplamiento. Cuando se realiza el mismo estudio pero midiendo en el volumen con-

68

Captulo 3. Simulador Electronico de Discontinuidades...

ductor externo (en las proximidades de la cadena de circuitos), el resultado es muy diferente al interno, pero totalmente parejo al obtenido para la TP en los experimentos electro siologicos. En la Fig. 3.13 (a, b) se representa

V

e

(V )

2

(a )

0 .5

23 21

-1 -2 .5 180

220

260

300

T im e (µ s ) d V e /d t(V /µ s) 8 e -2

(b )

4 e -2 0 - 4 e -2 - 8 e -2 180

23 21

260 220 T im e (µ s)

300

Figura 3.13: Potencial externo Ve (a) y su primera derivada temporal dVe =dt (b)

para 10 circuitos (circuitos 17-27) en una cadena de circuitos inhomogenea (debil acoplamiento entre los circuitos 21-23).

el potencial externo Ve (a) y su primera derivada temporal dVe=dt para 10 circuitos proximos a la region anomala (circuitos 17-27) (b). En este caso, la forma y la amplitud de la se~nal dependen fuertemente del punto de medicion aunque, como en el caso anterior, la velocidad de conduccion es constante con un valor de 0:14circuitos=s y hay un retraso excepcional entre los circuitos 21 y 23 de 26:14s. Las irregularidades observadas en la forma de la onda cerca de la region anomala representan, como ya se ha visto anteriormente, la contribucion de los demas circuitos de la cadena a traves del volumen conductor. En concreto, se observan claramente dos picos negativos. El pico principal corresponde al proceso de despolarizacion local y el

3.4 Simulador Electronico vs. Experimentos Electro diologicos.

69

secundario al proceso de despolarizacion del resto de los circuitos, el cual llega casi simultaneamente al punto de medicion aunque muy atenuado. Esta atenuacion es tal que los circuitos que mas in uyen en esas irregularidades son los vecinos proximos a la region anomala. Ademas, ese segundo pico es solo observable en los circuitos proximos al obstaculo, el cual produce el acoplamiento debil y el retraso en la se~nal de excitacion. En este caso, los picos secundarios observados son facilmente relacionados con la presencia de debiles acoplamientos en la cadena de circuitos, basta con observar el Ve y dVe=dt de los circuitos 21 y 23. El circuito 21 muestra un pico secundario despues del pico principal y este ocurre con el mismo LAT que el pico principal del circuito 23. Ademas, el circuito 23 muestra el pico secundario antes del pico principal y con el mismo LAT del circuito 21. En la Fig. 3.13 (b) se puede observar que solo el pico principal se propaga por el medio mientras que el pico secundario es unicamente un efecto electrotonico. Cada circuito proximo al debil acoplamiento sufre dos excitaciones, una activa, a traves del medio interno y que da lugar al pico principal y, otra pasiva, de menor amplitud debida a la excitacion de los circuitos lo su cientemente proximos como para que su excitacion no se atenue en el medio externo. Esta contribucion pasiva llega a los circuitos vecinos, situados al otro lado del debil acoplamiento, simultaneamente y, es visible mediante un pico secundario debido al retraso que sufre la contribucion activa interna. Esta situacion, aun siendo la misma, sera mucho mas compleja si en vez de un unico acoplamiento debil existiesen mas en la cadena de circuitos. Una vez caracterizada la propagacion del proceso de despolarizacion tanto externamente en el medio conductor como internamente en la cadena de circuitos, y dada la imposibilidad de realizar esto ultimo en los experimentos electro siologicos, es fundamental realizar una comparacion entre los sucesos medibles en el medio externo y lo que sucede realmente dentro del tejido. Para ello se ha representado el LAT medido en las se~nales internas frente a los LAT externos. Existen muchas formas diferentes de estimar el LAT y en este experimento se han considerado tres formas diferentes. Estos tres metodos consisten en considerar el LAT de cada circuito como el tiempo en el cual el potencial externo corta el eje del cero, el tiempo al que se produce el mnimo de la funcion de despolarizacion (anteriormente denominado LET) y el tiempo en el cual la primera derivada de la funcion alcanza su valor mnimo. Al igual que en los experimentos electro siologicos, el metodo mas adecuado y exacto ha resultado ser el de la derivada, pese a que todos ellos tenan un factor de correlacion lineal muy proximo a 1. Estos tres metodos se han recogido en la Tabla 3.II.

70

Captulo 3. Simulador Electronico de Discontinuidades...

Tabla 3.II: Correlacion lineal entre el LAT interno y el externo evaluada mediante tres metodos diferentes. Metodo b R2 dm(s) corte con el cero 0.995 0.99 23.00 mnimo de la funcion 0.980 0.98 29.21 mnimo de derivada 0.995 0.99 2.67 i , a , b  LAT i g es la maxima desviacion donde dm = maxi=1:::30fLAText int del LAT de la lnea recta. Es necesario tener en cuenta que el retraso entre dos circuitos vecinos es de 7:0s. Los resultados obtenidos se han representado en la Fig. 3.14 en donde + representa el LAT medido en el cruce de Ve con el eje del cero, 3 el LAT medido en el mnimo de Ve y 2 el LAT medido en el mnimo de dVe=dt. La lnea recta con una pendiente de 0.995 y un ajuste del 99:9% fue calculada utilizando el tercer metodo y por supuesto en el caso de una cadena de circuitos homogenea.

3.5 Conclusiones. Es un hecho constatable que el simulador electronico no re eja las caractersticas biofsicas del tejido cardaco real, solo las propiedades microestructurales. La forma de ambas se~nales de potencial es diferente dada la distinta naturaleza de los medios. Un circuito electronico es un medio de tres variables con un punto jo, excitable cuya dinamica es mucho mas simple que la dinamica de la membrana celular. El tejido cardaco es un medio 2D o incluso 3D y este simulador, describe el mas simple acoplamiento entre celulas para estudiar los efectos del desacoplamiento local en 1D. Pese a todo esto, ambos experimentos (in vitro y el simulador electronico) muestran una naturaleza discretamente acoplada sumergida en un volumen continuo conductor [deCastro et al. 1998 b]. El simulador electronico permite el control del acoplamiento en cada sitio mediante la variacion del valor de la resistencia de acoplamiento, lo que no puede realizarse en el tejido cardaco. Ademas, las se~nales de potencial pueden ser medidas simultaneamente tanto en el medio activo (en cada circuito) como en el medio pasivo (volumen conductor).

3.5 Conclusiones.

71

E x te r n a l L A T ( µ s )

250 200

200

250

I n te r n a l L A T ( µ s )

Figura 3.14: LAT (tiempo de activacion local) interno frente a LAT externo. El

LAT externo para tres metodos diferentes: +, LAT = punto de corte de Ve con el cero, 3, LAT = mnimo de Ve y 2, LAT = mnimo de dVe =dt.

En conclusion, el simulador electronico permite el control de la dinamica de cada circuito y de las conexiones entre ellos. Esto posibilita relacionar la se~nal interna y externa, lo que no es facilmente alcanzable en los experimentos cardiologicos. Este simulador electronico proporciona una explicacion a los electrogramas fraccionados obtenidos en las mediciones realizadas en la direccion de propagacion transversal al eje de la bra. Ademas, corrobora las hipotesis biofsicas de las causas que los producen. Para ello ha sido necesario: (1) Construir un simulador electronico 1D que posea las mismas caractersticas estructurales del tejido cardaco tales como su naturaleza discreta a nivel microscopico, celulas excitables, acoplamientos resistivos y la propagacion de una se~nal electrica de forma bifasica suave. (2) Generar inhomogeneidades bien localizadas en el medio discreto mediante valores mas elevados de las resistencias de acoplamiento para

72

Captulo 3. Simulador Electronico de Discontinuidades...

que este sea debil y represente un obstaculo a la propagacion de la excitacion. (3) Se ha hecho este simulador mas realista sumergiendo ese medio discreto activo en un volumen continuo conductor pasivo que simule la disolucion salina que rodea al tejido cardaco durante los experimentos in vitro. Esto ha permitido medir potenciales externos Ve que, como los potenciales extracelulares e , disminuyen su amplitud a medida que aumenta la distancia entre los puntos de medida y cadena de circuitos o tejido cardaco, respectivamente. La amplitud de ambas se~nales es tambien una funcion de la conductividad del medio externo. (4) En un simulador de estas caractersticas se ha analizado el proceso de despolarizacion de la se~nal potencial externa e interna simultaneamente tanto, en una cadena inhomogenea como, homogenea. Esto ha permitido tanto relacionar ambas se~nales, como relacionar cada una de las irregularidades observadas en la se~nal externa con las inhomogeneidades presentes en la cadena de circuitos, lo que es imposible desde un punto de vista electro siologico.

Bibliografa.

73

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74

Captulo 3. Simulador Electronico de Discontinuidades...

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Captulo 4

Formacion y Caracterizacion de una Reentrada. 4.1 Introduccion y Objetivos. En el corazon, al igual que en otros medios biologicos periodicamente activos [Winfree, 1980, Murray, 1989], el ritmo del medio es mantenido por un conjunto de celulas especializadas denominadas marcapasos que se descargan periodicamente iniciando una onda de excitacion que se propaga por todo el medio. Sin embargo, bajo ciertas condiciones, es posible iniciar un fenomeno de reentrada, en el cual la onda de excitacion circula en un camino cerrado. De este modo, si la reentrada persiste, se ha generado una nueva fuente de ondas de excitacion, cuyo periodo es menor que el del marcapasos natural del medio y que, por lo tanto, emite de una forma desfasada. A esta nueva fuente de ondas de excitacion creada por el fenomeno de reentrada se la denomina marcapasos ectopico. Cuando el medio es bidimensional, a ese tipo de reentradas se las denomina, como ya se ha dicho anteriormente, espirales y se pueden producir de varias formas, entre ellas: por la circulacion de una onda alrededor de un obstaculo funcional del medio como, por ejemplo, una region del medio en el que el PA esta bloqueado (tejido inexcitable) o por el fenomeno conocido como vulnerabilidad, del que ya se ha hablado en anteriores captulos. En el primer caso, la espiral permanece anclada en el obstaculo alterando el ritmo del medio. En el segundo, la espiral puede eventualmente moverse desplazandose hacia las fronteras del medio donde se aniquila restableciendose de nuevo el ritmo normal. 75

76

Captulo 4. Formacion y Caracterizacion de una Reentrada.

Se han desarrollado multiples estudios [Allesie et al., 1973, Fracier et al., 1989, Winfree, 1983, Davidenko, 19992, Spach et al., 1981, Spach et al., 1982, Keener, 1988, Starobin et al., 1994, Gomez-Gesteira et al., 1994, Chen et al., 1990, Janse & Wit, 1989, Leon & Roberge, 1991, Mines, 1914, Lewis & Master, 1990, Glass et al., 1991] que han corroborado la hipotesis de que las alteraciones mas peligrosas que se producen en el ritmo cardaco, tales como la taquicardia paroxismal y la brilacion ventricular, estan asociadas a la existencia de un unico patron de reentrada y a la existencia de varios respectivamente, en el miocardio. Aunque las propiedades de una unica reentrada y la interaccion entre dos reentradas han sido ampliamente estudias en medios bidimensionales [Agladze & Krinsky, 1982, Agladze & deKepper, 1992, Aranson & Rabinovich, 1990, Aranson et al., 1993, Steinbock et al., 1992, Mu~nuzuri et al., 1994, Mu~nuzuri et al., 1995, Ermakova et al., 1989, Davidenko et al., 1992], el medio mas simple donde se puede generar una reentrada es en uno unidimensional (un anillo circular) o en dos bras paralelas acopladas [Pan lov & Holden, 1990, Brindley et al., 1991, Pan lov & Vasiev, 1991, Palmer et al., 1992]. En estos medios, es mas facil controlar el comportamiento de las reentradas y su interaccion ya que, al estar involucrada solo una dimension, no es necesario tener en cuenta parametros tales como la curvatura, torsion y giro que aparecen en medios bidimensionales o tridimensionales. Esto permite tener un mayor control sobre algunos parametros fundamentales como la distancia entre reentradas y el desfase existente entre ellas. Un medio formado por dos bras paralelas acopladas similar al que se analizara en este captulo lo constituyen, por ejemplo, las bras de Purkinje. En estos medios, la reentrada la constituye un pulso rotando en un camino cerrado formado por celulas de ambas bras. En estos sistemas constituidos por dos bras paralelas acopladas, existen dos tipos de inhomogeneidades bien diferenciadas. Unas inhomogeneidades a lo largo de las bras, conocidas como inhomogeneidades longitudinales y otras transversales. Las inhomogeneidades longitudinales se dan cuando, por ejemplo, ambas bras tienen distinta excitabilidad [Pan lov & Vasiev, 1991] o diferente coe ciente de difusion. Este tipo de inhomogeneidad produce el desplazamiento de la reentrada, fenomeno conocido como drift. Las inhomogeneidades transversales producen un acoplamiento no homogeneo entre dos bras de propiedades equivalentes, lo que favorece la formacion y desarrollo de reentradas en el medio. Este ultimo tipo de inhomogeneidad se ha observado, por ejemplo, en corazones ancianos donde ha tenido lugar una perdida de conexiones transversales entre bras.

4.2 Reentrada en un Anillo.

77

En este captulo se desarrollara un analisis de las propiedades intrnsecas necesarias para la formacion de una reentrada y su desarrollo en un medio tanto homogeneo como inhomogeneo. Para la caracterizacion de la propagacion de una onda de excitacion en un camino cerrado se considerara un anillo de circuitos excitables. La excitabilidad, , y el acoplamiento entre circuitos o difusion, seran los parametros de control para determinar la velocidad de propagacion de la onda en funcion del numero de circuitos que constituyen el anillo. Para ello, es necesario tener en cuenta que el periodo de la onda de excitacion es el tiempo que transcurre entre dos excitaciones sucesivas de un circuito, por lo tanto, la velocidad se determinara mediante el cociente resultante de dividir el numero de circuitos del anillo entre el periodo de la onda. Una vez caracterizada una reentrada y los parametros necesarios para su formacion y desarrollo, se estudiara el comportamiento de la misma en funcion de los coe cientes de difusion de las bras paralelas acopladas, de la diferencia de excitabilidad de las mismas y de su acoplamiento transversal. Si ambas bras poseen distinta  o coe ciente de difusion (inhomogeneidades longitudinales), la reentrada formada se desplazara hacia uno de los bordes del medio. El sentido del desplazamiento dependera de en cual de las dos bras, las ondas se propaguen mas rapidamente y del sentido de giro de la primera onda. La velocidad de propagacion sera mayor cuanto mayor sea el coe ciente de difusion y del oset o excitabilidad  de los circuitos que componen las bras. Si, por el contrario, ambas bras son identicas, la reentrada permanecera rotando inde nidamente en el mismo sitio haya o no inhomogeneidades transversales.

4.2 Reentrada en un Anillo. Para la obtencion de una onda excitable circulando constantemente a lo largo de un anillo se construyo un anillo formado por 40 circuitos de Chua excitables (vease apendice) acoplados por el nodo N1 mediante resistencias denominadas Racp. Se consideran todos los circuitos inicialmente en el mismo estado estable dentro de lo permitido por las tolerancias comerciales de los componentes electronicos. Para generar una onda de excitacion en el anillo se aplica un pulso de amplitud constante de 3.2V y anchura 20s sobre uno de los circuitos del

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Captulo 4. Formacion y Caracterizacion de una Reentrada.

anillo. Para evitar que la excitacion de ese circuito produzca dos ondas de propagacion en sentidos opuestos, lo que producira la aniquilacion de la misma en la mitad del anillo, se inserta un diodo junto con la correspondiente Racp entre dos circuitos cualesquiera. De este modo, el diodo evita el paso de la onda en un sentido. Una vez formada la onda en el anillo, el diodo es cortocircuitado para evitar la mas mnima interaccion con el anillo de circuitos. La reentrada as obtenida es una reentrada unidimensional donde la onda de excitacion, generada en un punto del anillo, puede volver a pasar por el mismo punto despues de haber recorrido todo el anillo. Para ello es necesario que el anillo tenga una longitud mnima, por encima de la cual el periodo de rotacion de la onda sea mayor que el periodo de refractoriedad del medio. Por supuesto, esa longitud dependera de la excitabilidad del medio y del coe ciente de difusion. Despues de que la onda de propagacion realice varias vueltas alrededor del anillo el periodo, la velocidad y la forma de la onda se estabilizan y permanecen invariantes. Para caracterizar la reentrada es necesario conocer la velocidad de propagacion de la excitacion a lo largo del anillo, as como el numero mnimo de circuitos del que debe constar el anillo para poder generar una reentrada y, que esta rote estacionariamente. Para ello, se construyen las curvas de dispersion experimentales en las que se representa la velocidad de propagacion en funcion del numero de circuitos. Para construirlas, se ha medido la velocidad de propagacion de la onda (periodo de la onda entre el numero de circuitos del anillo) en un anillo, inicialmente de 40 circuitos y al que despues se ha eliminado un circuito de cada vez hasta alcanzar un numero de circuitos insu ciente para que se genere una reentrada (periodo de la onda de excitacion inferior al periodo de refractoriedad del medio). Sin embargo, este numero mnimo no coincide con el numero mnimo de circuitos necesario para que se mantenga la reentrada una vez formada, ya que es inferior. A este fenomeno se le denomina acomodacion [Courtemanche et al., 1993, Courtemanche et al., 1996]. En las Fig. 4.1 y Fig. 4.2 se han representado las curvas de dispersion experimentales para distintos valores del oset del diodo de Chua (vease apendice) lo que se transforma en distintas excitabilidades del medio y para dos valores distintos de la resistencia de acoplamiento Racp = 4:7k (Fig. 4.1) y Racp = 5:6k (Fig. 4.2). En ambas gra cas se muestra como, a medida que aumenta la excitabilidad, aumenta la velocidad de propagacion de la onda de excitacion. Esto es debido a que, al ser el circuito mas excitable, el umbral necesario para

4.2 Reentrada en un Anillo.

79

V (circuits/ms)

ε = 2.0 ε =1.5 ε = 1.0 ε = 0.5 ε =.0

Circuits

Figura 4.1: Curva de dispersion obtenida experimentalmente para un anillo de

circuitos de Chua acoplado mediante resistencias de Racp = 4:7k para distintos valores del oset del diodo de Chua (vease apendice). En estas curvas se representa la velocidad de la onda de propagacion en funcion del numero de circuitos del anillo.

excitarlo y obtener una respuesta es menor. Tambien es apreciable en ambas gra cas la existencia de un numero mnimo de circuitos, por debajo del cual la onda de excitacion no es capaz de propagarse en el medio. Ademas, cuando el numero de circuitos del anillo es lo su cientemente grande, la onda de excitacion no ve su propia cola de refractoriedad, lo que equivaldra a tener una onda propagandose sola en un medio in nito. Por el contrario, si la longitud del anillo es peque~na, la onda al propagarse ve su propia cola de refractoriedad [Zykov, 1987, Courtemanche & Winfree, 1990] in uyendo, por lo tanto, en su velocidad. En la Fig. 4.1 se puede observar como 40 circuitos son insu cientes para mantener una reentrada en un anillo con una excitabilidad, marcada por el oset, superior a 2.

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Captulo 4. Formacion y Caracterizacion de una Reentrada.

V(circuits/ms)

ε = 3.5 ε = 3.0 ε = 2.5 ε = 2.0 ε = 1.5 ε = 1.0 ε = 0.5 ε=0

Circuits

Figura 4.2: Curva de dispersion obtenida experimentalmente para un anillo de

circuitos de Chua acoplado mediante resistencias Racp = 5:6k para distintos valores del oset del diodo de Chua (vease apendice). En estas curvas se representa la velocidad de la onda de propagacion en funcion del numero de circuitos del anillo.

4.3 Reentrada en dos Fibras Paralelas Acopladas. Una vez caracterizadas las propiedades de una reentrada unidimensional, tales como el numero mnimo de circuitos para mantener una reentrada y la velocidad de propagacion en funcion de la excitabilidad y del acoplamiento entre circuitos, se genera una reentrada en dos bras paralelas acopladas. Esta reentrada se ha generado tanto numerica como experimentalmente utilizando circuitos de Chua excitables.

4.3.1 Modelo Numerico.

En este modelo se consideran dos cadenas de N circuitos acoplados a traves de N1 mediante una resistencia Rl . Ambas bras estan acopladas entre s circuito a circuito a traves de N1 pero por medio de una resistencia que

4.3 Reentrada en dos Fibras Paralelas Acopladas.

81

denominaremos Rt. El sistema de ecuaciones adimensionales que describen la dinamica de este sistema es:

x_ 1i = (yi1 , x1i , h(x1i )) + D1(x1i+1 + x1i,1 , 2x1i ) + P (x2i , x1i ) y_i1 = x1i , yi1 + zi1 z_i1 = , yi1 , zi1 x_ 2i = (yi2 , x2i , h(x2i )) + D2(x2i+1 + x2i,1 , 2x2i ) + P (x1i , x2i ) y_i2 = x2i , yi2 + zi2 z_i2 = , yi2 , zi2 i = 1, ... ,N

(4.1)

donde h(x) obedece a la expresion:

h(x) = a0 + a1x + b1jx , x1 j + b2jx , x2j +  (4.2) con a1 = (m1+m2 )=2, a0 = b1x1 ,b2x2 , b1 = (m0,m1 )=2, y b2 = m2 ,m0 )=2. El superndice de las ecuaciones hace referencia a la bra.  es el oset de cada circuito y esta relacionado con la excitabilidad del mismo y m1 , m2, m0 son las pendientes del segmento izquierdo, derecho y central de h(x) respectivamente. Se ha considerado x1 = ,1 y x2 = (m0 , m1 )=(m2 , m0 ). D, , , , m0, m1 , m2 se obtienen a partir de los componentes electronicos siguiendo las expresiones siguientes:

m0 = GG0 ;

m1 = GG1 ;

 = CC2 ;

C2 ; = LG 2

1

 ; D = GR l

m2 = GG2 ; 2 r0 ;

= CLG

 : P = GR t

Los valores de los parametros utilizados en esta simulacion numerica se muestran en la Tabla 4.I.

82

Captulo 4. Formacion y Caracterizacion de una Reentrada.

Tabla 4.I. Constantes adimensionales de las ecuaciones que describen la dinamica de dos bras paralelas acopladas. Parametros Pendientes del componente no lineal.  = 10 m0 = ,1:26 = 0.3 m1 = 0:77 ,3

= 8.2 10 m2 = 55:8 Ambas bras tienen los mismos valores del componente no lineal pudiendose diferenciar, en el caso inhomogeneo, en el oset produciendo dos bras con distinta excitabilidad. De este modo, 1 y 2 sera la excitabilidad de la bra 1 y 2 respectivamente y D1 y D2 la difusion de cada una de las bras. El parametro P determina el acoplamiento entre ambas bras. Con todas estas consideraciones y con unas condiciones de Neumman con frontera de ujo nulo se integran las Eq. 4.1 por el metodo de Euler explcito con un paso temporal uniforme de 0.001 t.u. Los parametros de control para determinar la dinamica de una reentrada son , D y P. En todas las simulaciones numericas realizadas, la reentrada se ha generado de la siguiente manera (Fig. 4.3 (a - d)): una onda de excitacion se genera en la bra 1 excitando los dos primeros circuitos y teniendo ambas bras desacopladas (P = 0) (a). En un determinado momento, ambas bras se acoplan (P 6= 0) y la onda de excitacion que circula por la bra 1 es capaz de excitar un determinado circuito de la bra 2, produciendo dos ondas de excitacion en esta bra que se propagan en direcciones opuestas (b). En este momento, existen dos ondas, una en la bra 1 y otra en la bra 2, que se propagan con la misma direccion y con la misma velocidad si se considera el caso mas sencillo que es el medio homogeneo. A estas ondas se las denominan ondas colectivas y necesitan recorrer una cierta distancia desde donde se producen para alcanzar una forma y velocidad estacionaria. La otra onda que se propaga por la bra 2 se llama onda solitaria, ya que no existe una equivalente en la bra 1. Esta onda solitaria circulara por la bra 2 unicamente hasta que haya pasado el tiempo necesario para que la bra 1 se recupere del paso de la onda anterior. Cuando ese periodo de refractoriedad haya pasado, la onda de la bra 2 excitara un determinado circuito de la bra 1 creando de nuevo dos ondas (c) que se propagaran en direcciones opuestas. De nuevo tenemos dos ondas colectivas que se desplazan hacia el borde izquierdo y una solitaria hacia la derecha. Como se puede deducir, esa onda solitaria circula constantemente en un camino cerrado formando una reentrada que emite ondas colectivas hacia los bordes del medio. Esta

4.3 Reentrada en dos Fibras Paralelas Acopladas.

(a)

Fiber 1

Fiber 2

300

400 Circuits

500

600

200

(c)

Fiber 1

300

400 Circuits

500

600 (d)

Fiber 1

Fiber 2

Fiber 2

200

(b)

Fiber 1

Fiber 2

200

83

300

400 Circuits

500

600

200

300

400 Circuits

500

Figura 4.3: Reentrada obtenida numericamente en un sistema homogeneo de

dos bras paralelas acopladas. Se representa la variable x frente al tiempo. Los parametros utilizados fueron: 1 = 2 = ,0:02, D = 0.6, P = 0.06 y N = 1000 circuitos. Inicialmente (110 t.u.) cuando P = 0, se tiene una onda en la bra 1 que se propaga hacia la derecha (a). En un instante dado (130 t.u.), se acoplan las bras, P 6= 0, dando lugar a una onda en la bra 2 (b). La onda solitaria, que se mueve hacia la izquierda por la bra 2, excita la bra 1 (140t.u.), una vez sobrepasada la cola de refractoriedad de la onda anterior (c). La reentrada permanece rotando alrededor del core (se~nalado con lneas discontinuas) cuyo tama~no es de 46 circuitos (d) (150 t.u.).

600

84

Captulo 4. Formacion y Caracterizacion de una Reentrada.

onda solitaria se desplaza con una velocidad Vsing determinada por el periodo de refractoriedad del medio. La region en ambas bras en la que se mueve la onda solitaria se la denomina core. En (d) se observa el estado estable de la reentrada para un caso homogeneo es decir, con las bras con igual D y 1 = 2 . En este medio, la reentrada permanece rotando de un modo estacionario. El core medido en esta simulacion es de 46 circuitos y esta se~nalado con lneas discontinuas en la Fig. 4.3 (d). Se ha observado que las velocidades de las ondas colectivas, Vcoll , y la de la onda solitaria, Vsing , son diferentes ya que el acoplamiento entre bras, P, afecta principalmente a los circuitos que estan dentro del core y por lo tanto Vsing < Vcoll . Algunas de las principales diferencias que presenta este modelo frente al de un anillo es la existencia de ondas colectivas hacia los bordes del medio, la posibilidad de observar el desplazamiento de la reentrada (drift) as como tambien, la posibilidad de in uenciar la reentrada desde el exterior. Aqu la reentrada actua como una fuente de ondas de excitacion. En la Fig. 4.4 se muestra un esquema de la rotacion de una reentrada en dos bras paralelas acopladas y homogeneas indicando las velocidades de las ondas colectivas y solitaria as como el core y sentido de rotacion de la reentrada.

Figura 4.4: Esquema de una reentrada en dos bras paralelas acopladas y ho-

mogeneas. Se representa el sentido de rotacion de la reentrada, el core y las velocidades de la onda solitaria Vsing y de las ondas colectivas Vcoll .

4.3 Reentrada en dos Fibras Paralelas Acopladas.

85

Fibras con distinta excitabilidad. Si se considera que ambas bras no son homogeneas, es decir, si alguno de los parametros relacionados con la propagacion de las ondas es diferente en las dos bras, la reentrada se desplazara hacia una de las fronteras del medio con una velocidad de desplazamiento, Vdr , tal y como se puede observar en el esquema de la Fig. 4.5. En este caso, el sistema no es homogeneo porque, por ejemplo, ambas

B 1

L

2 A

C

Figura 4.5: Esquema de una reentrada en un medio inhomogeneo. En ella se

observa el desplazamiento del core y por lo tanto de la reentrada hacia uno de los bordes del medio.

bras tienen un periodo de refractoriedad diferente siendo R1 < R2 . De este modo, la onda solitaria se propagara por la bra 1 hasta el punto A. En este punto, la onda solitaria pasa a la bra 2 donde permanece hasta alcanzar el punto B, momento en el que pasa de nuevo a la bra 1. Ahora, debido a que el periodo de refractoriedad de la bra 2 es mayor, la onda recorrera una mayor distancia por la bra 1 antes de poder reexcitar la bra 2 en el punto C. Segun esto, la velocidad y el desplazamiento de la reentrada vienen de-

86

Captulo 4. Formacion y Caracterizacion de una Reentrada.

terminados por la expresion:

,V! ! w , r,!R] dr = ,[,

(4.3)

! donde , w es la velocidad angular de rotacion de la reentrada y , r,! R el vector ortogonal a las bras y dirigido hacia la bra con mayor periodo de refractoriedad. Se puede concluir que, si las bras contienen inhomogeneidades longitudinales, la reentrada se desplazara hacia uno de los bordes. El sentido del desplazamiento dependera de en cual de las bras se propaguen las ondas mas rapidamente y del sentido de la primera onda. Teniendo esto en cuenta, se han considerado dos bras de circuitos con una excitabilidad relativa expresada de la siguiente forma r = (2 , 1 )=1 para analizar el desplazamiento de la reentrada. Los resultados se muestran en la Fig. 4.6 (a, b). En ella se representa el diagrama espacio-temporal de la variable x para ambas bras, bra 1 en (a) y bra 2 en (b). En ellas se observa el desplazamiento del core o de la reentrada, basta con seguir verticalmente el vertice de cada gra ca. En la Fig. 4.6 (a) se observa la onda inicial que origina la reentrada generada en la mitad de la bra 1. Observese en la Fig. 4.6 (b), como hasta un cierto instante de tiempo, t = 125 t.u., no se observan ondas colectivas en la segunda bra. Dichas ondas se desplazan en ambos sentidos de la bra con una velocidad constante Vcoll = 3:54circuitos=t:u:. Dada la inhomogeneidad longitudinal, las posiciones en las cuales la onda solitaria excita las bras 1 y 2 (vertices de las gra cas) no permanecen constantes en el tiempo y su velocidad de desplazamiento viene expresada por: ,V! ! w , r!] dr = ,[, con un valor de Vdr = 0:22circuitos=t:u. Notese que Vdr 2 ; r > 0). En este caso, la velocidad de la onda en la bra 1 es mayor que en la bra 2 y la onda solitaria necesita por lo tanto recorrer una mayor distancia en la bra 1 antes de poder excitar la bra 2, ya que esta necesita mas tiempo para recuperarse de la excitacion anterior. De este modo, el camino recorrido por la bra 1 es mayor que el recorrido por la bra 2 para el mismo intervalo de tiempo. La repeticion sucesiva de este fenomeno es la que causa el desplazamiento de la reentrada. As, la velocidad de desplazamiento de la reentrada aumenta con r hasta un valor de saturacion. Asimismo, tambien se ha observado que el tama~no del core decrece hasta un valor de saturacion con r . Este decrecimiento del tama~no del core es debido a que, al aumentar la excitabilidad de la bra mas rapida se produce una disminucion de su periodo de refractoriedad produciendo que

4.3 Reentrada en dos Fibras Paralelas Acopladas.

89

Core size (circuits) 25 P=0.06

22

P=0.07 19 P=0.08 16 P=0.10 13 0

4

8

12

16

20

εr

Figura 4.8: Dependencia del tama~no del core con el coe ciente de acoplamiento. Para valores de r altos se alcanza un valor de saturacion. Los parametros utilizados fueron: D1 = D2 = 0; 06 y N = 1000 circuitos.

el numero de circuitos que recorre la onda solitaria por la bra lenta es menor. En terminos de coe ciente de acoplamiento sabemos que P (x2i , x1i ) y P (x2i , x1i ), para las bras 1 y 2 respectivamente, seran distintos de cero para aquellos circuitos donde se encuentre la onda solitaria y cero para los circuitos restantes. Por esta razon, al aumentar P disminuye la Vsing y por lo tanto la velocidad de desplazamiento de la reentrada, Vdr , mientras que Vcoll no se ve afectada. Por la misma razon, una disminucion de P implica un aumento de Vsing y por lo tanto un aumento del tama~no del core (es decir, la onda solitaria recorre mas distancia a lo largo de la bra para valores de P peque~nos que para valores grandes, considerando un mismo intervalo de tiempo) para r = 0. Cuando r 6= 0 el razonamiento es similar pero teniendo en cuenta que la reentrada se desplaza.

90

Captulo 4. Formacion y Caracterizacion de una Reentrada.

4.3.2 Procedimiento Experimental. Ante la imposibilidad de imitar experimentalmente el mismo proceso de formacion de una reentrada numerico, al no ser posible acoplar todos los circuitos de las dos bras simultaneamente para pasar de P = 0 a P 6= 0, se ha desarrollado un protocolo para generar experimentalmente una reentrada. Se han considerado dos cadenas lineales de 30 circuitos de Chua excitables (vease apendice), acoplados a traves de N1 por una resistencia Rl = 4:7k . Inicialmente, todos los circuitos de la cadena tienen un valor del oset igual a cero. Ambas cadenas han sido acopladas entre s mediante una resistencia Rt = 5:6k circuito a circuito. Para generar una reentrada experimental en un medio como el aqu descrito es necesario construir un obstaculo a la propagacion de la excitacion. En un primer lugar, para generar una onda de excitacion en el medio se excita un circuito de la bra 1, el circuito 21. Para evitar que la respuesta se propague, en la bra 1, en ambas direcciones, se coloca un diodo entre el circuito 20 y 21 de modo que solo es posible la propagacion del circuito 21 al 22. Posteriormente, cuando ya se haya formado la reentrada, el diodo se cortocircuitara para que no in uya en el comportamiento de la reentrada en el medio. Para formar la reentrada se introducen unos valores de las Rt superiores al fallo de propagacion [Perez-Mu~nuzuri et al., 1992, Keener, 1991, Mari~no et al., 1995] para los cuatro circuitos anteriores al diodo (circuitos 17-20). De este modo, la onda que se propaga del circuito 21 al 22 de la bra 1 tambien se propaga al 21 de la bra 2 donde puede propagarse en las dos direcciones. La onda que se dirige hacia la derecha, junto con la de la bra 1, constituye la onda colectiva, mientras que la que se desplaza hacia la izquierda es la solitaria que no ve durante 6 circuitos (21-6) la otra bra, tiempo su ciente como para excitar de nuevo la bra 1. Tenemos, de este modo, una reentrada experimental anclada en un obstaculo girando en el sentido de las agujas del reloj en un medio homogeneo. Al cabo de un cierto numero de vueltas el periodo, la velocidad y la forma de las ondas colectivas y solitaria se estabilizaran y permaneceran invariantes. El tama~no mnimo del obstaculo para generar la reentrada y para que esta persista, es de 12 circuitos en total. En la Fig. 4.9 se muestra el diagrama espacio-temporal de la reentrada experimental en la bra 1. En este diagrama, se representa en escala de grises el valor de la variable V1 de cada circuito para cada instante de tiempo, siendo el negro el valor mnimo de V1 . En ella se puede observar el tama~no efectivo del core, que viene determinado por las discontinuidades en las ban-

4.3 Reentrada en dos Fibras Paralelas Acopladas.

91

(a) Time

Circuits

Figura 4.9: Reentrada obtenida experimentalmente para dos bras paralelas aco-

pladas formadas por 30 circuitos cada una. En la gra ca se representa el diagrama espacio-temporal de la primera bra, donde el color negro representa las zonas de maxima excitabilidad y el color blanco indica las zonas no excitadas. Los valles en las bandas de grises signi can la aparicion de una onda en esa bra, sin embargo, los picos signi can la desaparicion de ondas. Los parametros utilizados fueron: 1 = 2 = 0 y Rt = 5:6k .

das de igual amplitud de V1 (igual escala de grises), la onda solitaria entre los circuitos 16 y 21 (tama~no del core) as como las ondas colectivas emitidas por la reentrada. La velocidad de las ondas colectivas y solitaria se determina por la pendiente de cualquier banda de grises. Los valores determinados son: Vcoll = 0:095  0:005circuitos=s y Vsing = 0:07  0:005circuitos=. Como se puede apreciar, Vsing < Vcoll . El periodo de la reentrada es de T = 103  2s y corresponde al periodo de refractoriedad del medio. En la Fig. 4.10 (a, b) se muestran las se~nales temporales de los circuitos 5, 25, 1, 30, observandose como los circuitos 5 y 25 se excitan antes que el 1 y el 30 respectivamente, mostrando el efecto de las ondas colectivas propagandose hacia los bordes del medio. Por otro lado, como la reentrada

92

Captulo 4. Formacion y Caracterizacion de una Reentrada.

se localiza cerca del extremo derecho del medio, las ondas emitidas hacia all todava no han tenido tiempo de relajar a su estado nal, produciendo que la distancia entre sus maximos sea menor que entre los maximos de los circuitos 1 y 5.

Circuit 1

Circuit 5

(a)

Circuit 25

Circuit 30

(b)

Figura 4.10: Se muestra el comportamiento temporal de V1 en la bra 1 cerca

de las fronteras del medio, en particular para los circuitos 1, 5, 25 y 30. Se puede observar, que los circuitos 5 y 25 se excitan antes que el 1 y el 30 respectivamente, indicando el desplazamiento de las ondas colectivas emitidas por la reentrada hacia los bordes del medio.

4.4 Conclusiones. Un medio excitable constituido por dos bras paralelas acopladas es el medio mas sencillo donde se puede generar una reentrada para analizar su comportamiento en funcion de parametros intrnsecos al medio como la excitabilidad

4.4 Conclusiones.

93

o el acoplamiento entre bras. (1) Inicialmente se ha generado una reentrada en un anillo con la nalidad de caracterizar el numero mnimo de circuitos necesario para generar y mantener una reentrada en funcion de la excitabilidad. (2) Se han analizado las curvas de dispersion para distintos anillos de circuitos, lo que permite conocer las velocidades de propagacion en funcion de la excitabilidad. (3) Una vez caracterizados los parametros necesarios para la formacion y mantenimiento de una reentrada, se ha generado en dos bras paralelas acopladas para analizar los efectos que producen en su comportamiento las posibles inhomogeneidades longitudinales (acoplamiento longitudinal entre circuitos, D, y excitabilidad ) y transversales (acoplamiento transversal entre circuitos, P). Esto nos ha permitido la de nicion de un conjunto de variables que caracterizan el comportamiento de una reentrada tales como onda colectiva, onda solitaria, core y sus correspondientes velocidades (Vcoll ; Vsing ; Vdr ). (4) Si las bras presentan inhomogenidades longitudinales, por ejemplo, cuando la excitabilidad relativa entre bras es no nula, la reentrada no gira permanentemente en la misma zona sino que sufre un desplazamiento hacia uno de los bordes. El sentido de desplazamiento dependera de la excitabilidad de las bras y del sentido de rotacion de la onda solitaria. Esta velocidad de desplazamiento aumenta con la excitabilidad relativa, mientras que el tama~no del core disminuye, alcanzando ambos un valor de saturacion cuando la excitabilidad es lo su cientemente grande. (5) Si las bras presentan inhomogeneidades transversales, estas favorecen la formacion de reentradas. El aumento del coe ciente de acoplamiento P implica una disminucion del tama~no del core, as como de su velocidad de desplazamiento, si ademas hay inhomogeneidades longitudinales.

94

Captulo 4. Formacion y Caracterizacion de una Reentrada.

Bibliografa.

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96

Captulo 4. Formacion y Caracterizacion de una Reentrada.

Zykov V. S., "Simulation of Wave Processes in Excitable Media," Manchester University Press, Manchester (1987).

Captulo 5

Interaccion entre Reentradas y con Fuentes Autonomas. 5.1 Introduccion y Objetivos. La existencia y la competicion entre fuentes de ondas de diferentes frecuencias han sido analizadas desde muy diferentes puntos de vista y tanto en medios oscilantes como en medios excitables. Algunos autores han estudiado la respuesta de una unica celula [Braaksma & Grasman, 1993, Feingold et al., 1988, Chialvo & Jalife, 1987, Chialvo et al., 1990] y de un medio [Chialvo & Jalife, 1987, Chialvo et al., 1990, Sevcikova & Marek, 1991, Perez-Mu~nuzuri et al., 1994, Toth et al., 1994] al forzamiento periodico tanto numerica como experimentalmente. Ellos han observado fenomenos tales como bloqueo de fase, ritmos no periodicos siguiendo tpicas secuencias de escalera del diablo y arbol de Farey [Kennedy et al., 1989, Luprano & Hasler, 1989] e incluso, fenomenos de caos de baja dimension. La competicion, tanto entre fuentes de ondas como entre una fuente de ondas y un forzamiento externo, ha sido ampliamente analizada tanto experimentalmente, en medios qumicos [Mu~nuzuri et al., 1993, 1994 a, b, Ruiz-Villarreal et al., 1996, RuizVillarreal et al., 1997, Krinsky & Agladze, 1983, Steinbock & Muller, 1993] y electronicos [Mari~no et al., 1995, deCastro et al., 1996] como numericamente [Winfree, 1991] y teoricamente en sistemas de reaccion-difusion [Aranson et al., 1991 a, b, 1993]. En particular, en el tejido cardaco, Courtemanche et al. [Courtemanche et al., 1989] han estudiado, mediante circle maps, la interaccion entre el marcapasos normal del tejido cardaco y un marcapasos ectopico creado, bajo ciertas condiciones, por la formacion de un proceso de 97

98

Captulo 5. Interaccion entre Reentradas y ...

reentrada. Puesto que la formacion de una reentrada en el tejido cardaco produce la formacion y el desarrollo de una taquicardia (habitualmente ventricular), que puede ser fatal para el individuo, existen multiples trabajos de investigacion acerca de los factores que favorecen y llegan a producir la reentrada. Practicamente en todos esos trabajos estan de acuerdo en que la perdida de acoplamientos transversales favorece en gran medida la formacion y desarrollo de reentradas en corazones ancianos. Sin embargo, en corazones sanos tambien se dan episodios de infarto que estan, segun muchos autores, favorecidos por la existencia de venas o trozos de tejido inexcitable, ideales para el anclaje de la reentrada y por las propiedades direccionales del tejido cardaco a nivel microscopico [Spach et al., 1992, spach & Heidleg, 1995, Spach 1996, Brugada et al., 1990]. Estas propiedades, as como la estructura en forma de ramas del miocardio, producen que, en ocasiones, una excitacion pueda propagarse en un sentido pero que no sea capaz de hacerlo en el sentido contrario por la existencia de un angulo abrupto o de una mayor cantidad de acoplamientos transversales que hagan que la excitacion se vaya debilitando hasta morir. En la Fig. 5.1 (a, b) y Fig. 5.2 se muestra un ejemplo de ambos procesos. En la Fig. 5.1 (a) se muestra como la excitacion iniciada en la parte superior del tejido es capaz de propagarse por todo el medio, mientras que otra excitacion de la misma magnitud pero aplicada en la parte inferior del tejido, Fig. 5.1 (b), no es capaz de propagarse por todo el medio. Esto es debido a que, en esta direccion, la excitacion encuentra un camino mucho mas complejo para su propagacion. En este caso, la complejidad radica en un angulo que es mucho mas abrupto para la excitacion cuando esta se propaga de abajo hacia arriba. En el caso particular de la Fig. 5.2 se aunan dos factores fundamentales para la formacion de una reentrada. Por un lado, el trozo de tejido inexcitable que proporciona una region en donde anclarse y el hecho de que una excitacion iniciada en la base del tejido inexcitable se pueda propagar sin problemas hacia la derecha, pero no pueda hacerlo hacia la izquierda dada la orientacion de las bras del tejido en esa region. Esas bras estan orientadas de un modo tal, que una propagacion en el sentido contrario a las agujas del reloj se propaga sin problemas, pero en el sentido de las agujas del reloj presenta una resistencia tal que bloquea la propagacion. Ambas guras, Fig. 5.1 (a, b) y Fig. 5.2, corroboran el hecho de que la estructura discreta del tejido cardaco a nivel microscopico crea inhomogeneidades en la propagacion electrica. Estas inhomogeneidades hacen que la

5.1 Introduccion y Objetivos.

99

Figura 5.1: Trozo de bra del miocardio en donde una excitacion es capaz de

propagarse por todo el medio cuando se produce en la parte superior de la bra (a) y es incapaz cuando esa excitacion se produce en la parte inferior de la misma (b). Esto es debido a que el angulo del tejido, por el que no es capaz de propagarse la excitacion en el caso (b), es mas abrupto para la excitacion cuando se propaga de abajo hacia arriba ( gura obtenida de [Spach, 1996]).

propagacion de la excitacion cardaca sea de naturaleza estocastica, es decir, los sucesos de propagacion de la excitacion estan constantemente cambiando con la direccion respecto al eje de la bra [Spach, 1996]. En este captulo se analizara, no la formacion y origen de una reentrada (lo cual ha sido ya ampliamente estudiado en diferentes medios), sino la iteraccion entre dos reentradas proximas en un medio constituido por dos bras acopladas de las caractersticas descritas en el captulo anterior. Para analizar el comportamiento de la interaccion se consideraran el desfase inicial (
) entre reentradas, y la quiralidad ( ), como parametros de control. Esta interaccion se analizara tanto en un medio homogeneo como inhomogeneo. Ademas, dado que en la mayora de los estudios realizados anteriormente no se ha analizado explcitamente la importancia de la dis-

100

Captulo 5. Interaccion entre Reentradas y ...

DA

2mm 0.2ms

Apex

Figura 5.2: Formacion de una reentrada en un trozo de tejido del miocardio fa-

vorecida por la existencia de trozo de tejido inexcitable en el que se ancla y por la existencia de diferentes tipos de tejidos con diferentes orientaciones. En este caso, es posible la propagacion de una excitacion en el sentido contrario a las agujas del reloj unicamente ( gura tomada de [Brugada et al., 1990]).

tancia, d, en la interaccion entre fuentes de ondas de distintas frecuencias (solo Ruiz-Villarreal et al. [Ruiz-Villarreal et al., 1996, Ruiz-Villarreal et al., 1997] han considerado el papel que juega la distancia en la interaccion entre espirales en reacciones qumicas), en este captulo, se realizara un analisis de la in uencia que tiene la distancia entre un marcapasos autonomo y una reentrada o marcapasos ectopico creada en un medio excitable experimental. Para ello, se intentaran reproducir las mismas condiciones basicas que se producen en el tejido cardaco para la formacion espontanea de una reentrada y su interaccion con las ondas de excitacion producidas en el nodulo senoauricular y que se propagan en el corazon. Como bien es sabido, la frecuencia de emision de ondas del marcapasos ectopico es muy superior a

5.2 Interaccion entre Reentradas muy Proximas.

101

la del marcapasos natural. Para simular este comportamiento, se ha utilizado una cadena bidimensional de circuitos de Chua excitables (vease apendice) en la que se genera un fenomeno de reentrada (marcapasos ectopico) mediante la existencia de obstaculos en el medio que simulen venas o tejido cardaco inexcitable y las propiedades direccionales del miocardio para la propagacion de la excitacion.

5.2 Interaccion entre Reentradas muy Proximas. Se ha analizado numerica y experimentalmente la interaccion entre dos reentradas proximas creadas en dos bras de circuitos excitables acoplados como se ha descrito en apartados anteriores. Para ello, se han considerado la quiralidad ( ), la diferencia de fase inicial entre reentradas (
) y la excitabilidad relativa entre bras (r ) como parametros de control. Este analisis se ha llevado a cabo tanto en un medio homogeneo como inhomogeneo.

5.2.1 Analisis Numerico.

Se ha considerado el modelo numerico descrito en el captulo anterior (apartado 4.3.1) con el mismo conjunto de parametros. Para obtener reentradas en el medio, las bras se han separado longitudinalmente y se ha creado en ambas partes una reentrada siguiendo el mismo protocolo descrito anteriormente. De este modo, tanto la de cada reentrada como la distancia entre ambas, d1 , son facilmente controlables. En la Fig. 5.3 (a, b) se muestra un esquema donde se detalla el proceso de creacion de dos reentradas con diferentes fases iniciales. En cada mitad de las bras se inicia una onda de excitacion que se propaga en la bra 1 en ambas mitades de la bra, Fig. 5.3 (a), o bien a lo largo de la bra 1 en una mitad y a lo largo de la bra 2 en la otra mitad, Fig. 5.3 (b). De este modo, se puede escoger la diferencia de fase inicial entre reentradas. En este caso,
 = 0 en la Fig. 5.3 (a) y
 =  en la Fig. 5.3 (b). Para generar esas ondas de excitacion se considera, en la Fig. 5.3 (a), que las variables (x1; y 1; z 1) = (,10; 0; 0) para los ultimos circuitos de la bra 1 en cada una de las mitades de las bras acopladas y P 6= 0. Para el caso que se representa en la Fig. 5.3 (b), se considera el mismo conjunto de valores iniciales para las variables x, y, y z del primer circuito en la bra 2, para una

102

Captulo 5. Interaccion entre Reentradas y ...

Figura 5.3: Esquema de la generacion de dos reentradas en dos bras paralelas aco-

pladas y cortadas longitudinalmente. En (a) se representan las condiciones iniciales para generar dos reentradas con
 = 0 y en (b) con
 = .

de las mitades y para los ultimos circuitos de la bra 1 para la otra mitad. Para evitar que la onda de excitacion se propague en ambas direcciones se considera inicialmente z 1 o z 2 = 10 (dependiendo del caso) para los cinco circuitos situados entre el circuito excitado y las fronteras. De este modo, y como ya se ha descrito anteriormente, se obtendran dos reentradas similares (cada una girando en una mitad de las bras acopladas) rotando alrededor de su core, independientemente la una de la otra. Posteriormente, en un determinado instante de tiempo, ambas mitades son fsicamente acopladas obteniendo, de nuevo, un unico sistema de dos bras acopladas con dos reentradas que interaccionaran dependiendo de la distancia d1 existente entre ellas. Primero, se ha estudiado la interaccion entre dos reentradas considerando que el medio es homogeneo y se ha analizado como in uye, en la interaccion entre reentradas, la diferencia de fase inicial,
, existente entre ellas y su quiralidad, . Las reentradas se han creado con una separacion de d1 = 20

5.2 Interaccion entre Reentradas muy Proximas.

103

circuitos. En la Fig. 5.4 y en la Fig. 5.5 se muestra el caso de dos reentradas creadas como se ha descrito anteriormente. En la Fig. 5.4 se muestra un esquema de la situacion. En la Fig. 5.5 se representan los diagramas espacio-temporales

1

2

3

Figura 5.4: Esquema de la generacion de dos reentradas en dos bras paralelas

acopladas y cortadas longitudinalmente con
 =  e igual quiralidad. En 3, se observan ambas reentradas inicialmente separadas una distancia d1. En 2, se observa como interaccionan girando ambas alrededor de un core de tama~no superior a la suma de ambos cores iniciales. Este nuevo estado es inestable y el core se desplaza hacia la frontera del medio. En 1, se observa el estado estable nal en el que las dos reentradas se han separado una distancia d2 > d1.

de la variable x en ambas bras. Ambas reentradas tienen, inicialmente, la misma y
 =  (3 en la Fig. 5.4 y en la Fig. 5.5). Algunas iteraciones mas tarde, se observa como ambas reentradas interaccionan girando juntas alrededor de un unico core, cuyo tama~no es superior a la suma de los dos cores iniciales. En la evolucion

104

Captulo 5. Interaccion entre Reentradas y ...

1

2

3 Time Space

Figura 5.5: Representacion espacio-temporal de la variable x para ambas bras (1

izquierda y 2 derecha). Los picos formados por las bandas de grises representan la aniquilacion de una onda y los valles o vertices la aparicion de una onda en esa bra. En 3 se observa el estado inicial de dos reentradas independientes y separadas una distancia d1. En 2 se representa el estado inestable resultado de la interaccion con un unico core (un vertice), donde giran ambas reentradas y que se desplaza hacia la frontera del medio. En 1 se muestra el estado estable nal con la separacion de ambas reentradas a una distancia d2 > d1 (dos vertices). Las iteraciones representadas han sido: 54 t.u. antes de conectar longitudinalmente ambas mitades y hasta un tiempo nal de 600 t.u. (en cada gra ca se han representado 300 t.u).

de esta interaccion se observa que este nuevo estado es inestable y se desplaza hacia una de las fronteras (2 en la Fig. 5.4 y en la Fig. 5.5). Esto es debido a que dada la existencia de dos ondas rotando en el mismo core, el medio se vuelve temporalmente inhomogeneo al paso de cada onda, produciendo un desplazamiento del core. Finalmente, ambas reentradas se separan de nuevo alcanzando un estado de equilibrio que las separa una distancia d2 > d1 (1 en la Fig. 5.4 y en la Fig. 5.5). Una situacion similar a esta en la que se forma un core que resulta de la union de dos ya existentes y que se desplaza hacia los bordes fue ya encontrado por Ermakova et al. [Ermakova et al., 1989] en un medio bidimensional. Equivalentemente al caso anterior, en la Fig. 5.6 y Fig. 5.7 se ha representado el caso de dos reentradas de igual quiralidad, , y fase inicial (
 = 0)

5.2 Interaccion entre Reentradas muy Proximas.

105

(3 en ambas representaciones). En este caso, se observa como ambas reentradas interaccionan y solo

1

2

3

Figura 5.6: Esquema de la generacion de dos reentradas en dos bras con
 = 0

e igual quiralidad. En 3 se observan ambas reentradas inicialmente separadas una distancia d1. En 2 se observa como interaccionan sobreviviendo unicamente una de ellas, la B. Junto con esta reentrada existe un punto en la bra 2 donde se aniquilan la onda solitaria responsable de la reentrada A y las ondas colectivas emitidas por la reentrada B. El conjunto reentrada-sumidero se desplaza hacia la frontera del medio hasta que el sumidero se aniquila contra la frontera. Despues de esto, la reentrada permanece estacionaria. En el punto 1 de la representacion se observa el estado estable nal en el que solo una reentrada ha sobrevivido.

una de ellas sobrevive. La supervivencia de una u otra, depende del momento preciso de la interaccion. Esto es debido a la invarianza de las Eq. 4.1 bajo traslaciones temporales. De hecho, en el punto medio de la cadena, N/2, el termino de acoplamiento difusivo entre vecinos se podra escribir de la siguiente forma para ambas bras (k = 1, 2): Dk (xkN2 ,1 , xkN2 ) + Dk (xkN2 +1 , xkN2 )(t , t0 ) Dk (xkN2 +2 , xkN2 +1 ) + Dk (xkN2 , xkN2 +1)(t , t0 ) (5.1)

106

Captulo 5. Interaccion entre Reentradas y ...

1

2

3 Time Space

Figura 5.7: Representacion espacio-temporal de la variable x para ambas bras (1

izquierda y 2 derecha). Los picos formados por las bandas de grises representan la aniquilacion de una onda y los valles o vertices la aparicion de una onda en esa bra. En 1 se observa el estado inicial de dos reentradas independientes y separadas una distancia d1. En 2 se representa la interaccion sobreviviendo unicamente una de ellas, B (un unico vertice). Junto a ella existe un punto en la bra 2 donde se aniquilan la onda solitaria responsable de la reentrada A y las ondas colectivas emitidas por la reentrada B. El conjunto reentrada-sumidero se desplaza hacia la frontera izquierda del medio hasta que el sumidero se aniquila contra la frontera. Despues de esto, la reentrada permanece estacionaria. En el punto 1 de la representacion se observa el estado estable nal (un unico vertice). Las iteraciones representadas han sido: 54 t.u. antes de conectar longitudinalmente ambas mitades y hasta un tiempo nal de 600 t.u. (en cada gra ca se han representado 300 t.u).

donde (t , t0 ) es la funcion de Heaviside, la cual es asimetrica. Por lo tanto, en aquellos casos en los que la fase inicial de ambas bras es tal, que ambos pulsos iniciales son asimetricos respecto al punto medio de la cadena, el estado nal dependera del tiempo de conexion t0 . En el caso que aqu se presenta ha sobrevivido la reentrada que etiquetamos como B (punto 2 en la Fig. 5.6 y Fig. 5.7). Junto con esta unica reentrada se observa un punto en la segunda bra donde las ondas se aniquilan. Es precisamente este punto de aniquilacion de ondas el responsable de que no sobreviva la reentrada A ya que en el estan colisionando constantemente la onda solitaria que, de realizar la rotacion completa, originara la reentrada A y las ondas colectivas emitidas por la reentrada B. Como se puede observar en los puntos 1 de la Fig. 5.6

5.2 Interaccion entre Reentradas muy Proximas.

107

y Fig. 5.7, la reentrada encuentra en su rotacion el medio inhomogeneo y se desplaza hacia la frontera izquierda al igual que el punto de aniquilacion. Cuando este punto de aniquilacion se muere contra la frontera, la reentrada B deja de desplazarse y permanece estacionaria. En este caso, la interaccion crea un estado formado por una unica reentrada y un punto de aniquilacion de ondas que no es inestable o transitorio como ocurra en el caso anterior. Tambien en este caso, se produce un desplazamiento de la reentrada debido a que el medio, inicialmente homogeneo, se comporta como inhomogeneo ante la presencia de un punto donde las ondas se aniquilan. En este punto, la refractoriedad del medio aumenta localmente mientras que en la otra bra las ondas emitidas por la reentrada se propagan libremente. Este fenomeno ya ha sido estudiado anteriormente [Pan lov & Holden, 1990, Pan lov & Vasiev, 1991, Mari~no et al., 1995]. Finalmente, en el caso homogeneo tambien se ha considerado la interaccion entre reentradas con
 = 0 y distinta quiralidad. Por simetra, como se puede observar en la Fig. 5.8 ambas reentradas colisionan y se aniquilan. Posteriormente, se ha considerado que el medio en el que se crean las reentradas presenta inhomogeneidades. Para ello se han considerado, por ejemplo, dos excitabilidades 1 y 2 diferentes. En este caso, se ha observado que el desplazamiento de las reentradas predomina sobre los resultados obtenidos.

5.2.2 Analisis Experimental. Para obtener experimentalmente dos reentradas interaccionando en dos bras de circuitos excitables acopladas, se han considerado los parametros descritos en el apendice y en el captulo anterior (apartado 4.3.2), donde se describe el procedimiento experimental para generar una reentrada. En este caso, se ha necesitado ademas partir las bras acopladas longitudinalmente, por lo que no se han acoplado longitudinalmente los circuitos (14 - 16) en ambas bras. Una vez generadas las reentradas, se acoplan estos circuitos para analizar la interaccion. Experimentalmente se ha reproducido el caso mas interesante obtenido numericamente que es aquel en el que
 = 0 y ambas reentradas tienen la misma quiralidad. Se han considerado estos parametros por presentar una interaccion no transitoria. En este caso y en esta cadena de 30 circuitos acoplados se han excitado los circuitos 13 y 24 de la bra 1 cuya excitacion se desplazara hacia la iz-

108

Captulo 5. Interaccion entre Reentradas y ...

Time Space

Figura 5.8: Representacion espacio-temporal de la variable x en el caso en el que ambas reentradas tienen distinta quiralidad y
 = 0. En la escala de grises se representa con el color negro el estado de maxima excitacion de la variable. Los picos formados por las bandas de grises representan la aniquilacion de una onda y los valles o vertices la aparicion de una onda en esa bra. Se puede observar que una vez acoplada longitudinalmente las bras, ambas reentradas interaccionan durante unas iteraciones y por simetra se aniquilan. Las iteraciones representadas han sido: 54 t.u. antes de conectar longitudinalmente ambas mitades hasta un tiempo nal de 300 t.u. quierda excitando los circuitos 6 y 17 de la bra 2 situados al otro lado del obstaculo (cuyo tama~no es de 12 circuitos). De este modo, se obtendran dos reentradas de quiralidad negativa y con
 = 0. Como ya se ha descrito anteriormente, la excitacion se propagara por la bra 2 hasta reexcitar la bra 1 en los circuitos 18 y 25, ya que se ha considerado el tama~no del obstaculo superior al periodo de refractoriedad del medio. Una vez generadas las reentradas en las condiciones de quiralidad y
 adecuadas se han dejado estabilizar eliminando el diodo necesario para su formacion. Las reentradas han alcanzado un periodo estacionario de T = 103  2s y una Vcoll = 0:095  0:005circuitos=s. En estas condiciones, se han acoplado longitudinalmente los circuitos 14 y 16 de ambas bras y se ha analizado la interaccion observando que unicamente sobrevive una de las reentradas. En este caso, la reentrada A no se puede formar debido a que la

5.2 Interaccion entre Reentradas muy Proximas.

109

onda solitaria se aniquila con la onda colectiva emitida por la reentrada B que permanece rotando estacionariamente por estar anclada. Experimentalmente, es imprescindible anclar la reentrada para su observacion y medicion. Para medir esto experimentalmente se ha representado en la Fig. 5.9 (a, b) el voltaje V1 en funcion del tiempo para los mismos cuatro circuitos en ambas bras. Esos cuatro circuitos corresponden a los circuitos vecinos al punto de

(a)

(b)

Figura 5.9: Como resultado de la interaccion experimental de dos reentradas con


 = 0 y la misma quiralidad, solo sobrevive una de ellas y un sumidero o punto de aniquilacion de ondas. Ese punto, en nuestro caso, corresponde con el circuito 18 de la bra 1. Se ha representado el comportamiento experimental de V1 en las proximidades del punto de aniquilacion de ondas, circuitos 15, 17, 19, 21, tanto en la bra 2 (a) como en la bra 1 (b). Comparando ambos comportamientos es posible observar las ondas propagandose en direcciones opuestas en la bra 1 (se aniquilan en el circuito 18). Los parametros utilizados han sido: N = 30 circuitos y el tama~no de cada obstaculo de 6 circuitos situados entre los circuitos 6 - 14 y 17 - 25.

aniquilacion de ondas descrito anteriormente. En estos experimentos ese punto coincide con el circuito 18 de la bra 1 y por lo tanto los circuitos representados son el 15, 17, 19 y 21 en la bra 2, Fig. 5.9 (a) y en la bra 1, Fig. 5.9 (b). En (a) se puede observar como la propagacion se produce a traves de esos circuitos linealmente hacia la derecha. En (b), sin embargo, se observa como la excitacion se propaga hacia la derecha por los circuitos 15 y 17 y simultaneamente hacia la izquierda por los circuitos 21 y 19. Claramente en el circuito 18 se va a producir la colision y aniquilacion de las excitaciones.

110

Captulo 5. Interaccion entre Reentradas y ...

5.3 Interaccion entre una Reentrada y un Maracapasos Externo. En esta seccion se analizara experimentalmente la interaccion entre una reentrada creada espontaneamente en el medio (marcapasos ectopico) y una fuente de ondas autonoma (marcapasos natural). Esta interaccion se analizara tambien, en funcion de la distancia entre ambas fuentes. Para ello, se simularan las propiedades estructurales apropiadas para la espontanea formacion de una reentrada, observadas en medios biologicos como el tejido cardaco. Estas propiedades estructurales han sido detalladas en la introduccion de este captulo.

5.3.1 Montaje Experimental. El montaje experimental que se ha representado en la Fig. 5.10 consiste en dos cadenas lineales de circuitos excitables. Cada una de las cadenas esta compuesta por 45 circuitos acoplados entre s mediante Rl (acoplamiento longitudinal). Ambas cadenas estan a su vez acopladas entre s, circuito a circuito, mediante una resistencia Rt (acoplamiento transversal). Se ha creado un obstaculo en el medio de la cadena desacoplando transversalmente algunos circuitos. Esto permitira el anclaje de la reentrada. Para simular las propiedades direccionales del miocardio se ha considerado un valor de Rl diferente para los circuitos situados a ambos lados del obstaculo. De este modo, en la cadena de la izquierda, los circuitos que forman parte del obstaculo se han acoplado longitudinalmente mediante una resistencia R0 = 1M de valor muy superior a Rl y conectada en paralelo con una resistencia Rl y con un buer como se indica en la Fig. 5.10. Este montaje permitira la propagacion hacia arriba de la se~nal de excitacion con una resistencia efectiva expresada por la ecuacion 1=Ref = 1=Rl + 1=R0, pero impedira la propagacion de la se~nal de excitacion hacia abajo debido al buer y al alto valor de R0, que debilitara la se~nal hasta que se produzca lo que se denomina como fallo de propagacion [Perez-Mu~nuzuri et al., 1992, Keener, 1987, Keener & Helps, 1989, Keener, 1991]. Para generar una onda de excitacion el primer circuito de ambas cade-

5.3 Interaccion entre una Reentrada y un Marcapasos Externo.

111

Pulse Generator

Rt

Rl

Ro

Ro

Ro

Measuring Point

Figura 5.10: Montaje experimental compuesto por dos cadenas de 45 circuitos

de Chua excitables. Cada circuito es conectado a traves de V1 (puntos negros de la representacion) a sus vecinos mas proximos, tanto longitudinalmente, Rl , como transversalmente, Rt. Se ha generado un obstaculo en el medio de ambas cadenas desacoplando transversalmente algunos circuitos. En la cadena de la izquierda, los circuitos del obstaculo se conectaron longitudinalmente por medio de una resistencia de valor superior a Rl (R0 = 1M ) conectada en paralelo con un buer y una resistencia Rl . Esto permitira la propagacion de la se~nal hacia arriba, pero la bloqueara hacia abajo. Los primeros circuitos de la cadena fueron conectados a un generador.

nas se conectara a un generador de pulsos. Del mismo modo, los ultimos circuitos de ambas cadenas constituiran los puntos de medicion del sistema. Existe un valor crtico del periodo de excitacion por debajo del cual el sistema no es capaz de mantener una onda de excitacion por cada pulso enviado por el generador sobre el medio. A ese valor crtico se le denomina periodo de refractoriedad del medio y se denotara por Tm .

112

Captulo 5. Interaccion entre Reentradas y ...

5.3.2 Generacion de una Reentrada. Para generar una reentrada en este medio se ha enviado un unico pulso sobre el sistema produciendo una onda de excitacion que se propaga simultaneamente por ambas cadenas hasta el obstaculo. Cuando la onda de excitacion llega al obstaculo, empieza a propagarse por ambas cadenas pero al cabo de varios circuitos, se muere la se~nal de excitacion en la cadena de la izquierda debido al fallo de propagacion creado por R0 . Por el contrario, la onda de excitacion puede propagarse por la cadena de la derecha hasta el nal del obstaculo. En este punto, esa onda de excitacion se divide en dos, una que continua hacia el nal de la cadena y la otra que, a traves de Rt, se desplaza por la cadena de la izquierda tanto hacia arriba como hacia abajo. Hacia arriba se propaga por el camino alternativo a R0, a traves del buer. Si el obstaculo es lo su cientemente grande, cada circuito se habra recuperado de la excitacion anterior y cuando la onda de excitacion, que ahora se desplaza hacia arriba, llega al nal del obstaculo, podra dividirse de nuevo en dos, una hacia arriba por la misma cadena y la otra reexcitara la cadena de la derecha a traves de Rt . De este modo, se obtendra una reentrada que permanece rotando estacionariamente alrededor del obstaculo. La reentrada obtenida con unos valores de Rl = 2:3k y de Rt = 4:7k

y siguiendo el protocolo que acabamos de describir, tiene un periodo estacionario Tr = 180:0  0:5s (tama~no del obstaculo de 30 circuitos), frente al periodo de refraccion del medio que es de Tm = 110:0  0:5s. Ademas, la longitud de onda de la reentrada () viene determinada por el tama~no del obstaculo. En la Fig. 5.11 (a) se representa un esquema de la reentrada que estamos describiendo en tres instantes de tiempo diferentes, t1 = 60s, t2 = 90s y t3 = 120s, tras el paso de la onda por el primer circuito del obstaculo. Las lneas negras horizontales representan el pico de la onda o punto de maxima excitacion y la lnea central vertical la region del medio sin conexiones transversales que actua de obstaculo. Las echas indican el sentido de rotacion de la reentrada (sentido de giro de las agujas del reloj). Para evitar confusiones se ha representado unicamente la onda solitaria que representa la reentrada y se han eliminado las ondas colectivas que emite hacia los bordes del medio. Para caracterizar la reentrada y el medio en el que se ha realizado este experimento, se ha medido el incremento lineal del periodo de la reentrada con el numero de circuitos del obstaculo, Fig. 5.11 (b). Existe, como se puede ver, un tama~no mnimo del obstaculo para mantener una reentrada

5.3 Interaccion entre una Reentrada y un Marcapasos Externo.

113

Period (µs)

(a)

300

(b) 255

t3

210

t1 165

t2

120 24

28

32

36

40

44

Obstacle Size (Circuits)

Figura 5.11: (a) Representacion bidimensional de una reentrada experimental de ( = 30circuitos y con un periodo Tr = 180:00:5s. Se ha medido en tres instantes

de tiempo diferentes (t1 = 60s, t2 = 90s y t3 = 120s) tras el paso de la onda por el primer circuito del obstaculo. Las franjas negras representan el pico de la onda (punto de maxima excitacion) y la lnea vertical el tama~no del obstaculo. Se ha marcado con echas el sentido de rotacion de la reentrada. Las ondas colectivas emitidas por la reentrada no se han representado para mayor claridad. En (b) se muestra la caracterizacion de la reentrada mostrando el incremento lineal del periodo de la reentrada con el tama~no del obstaculo.

en el medio. Este tama~no crtico corresponde a aquel en el cual el periodo de rotacion a su alrededor es inferior a Tm .

5.3.3 In uencia de la Distancia en la Interaccion entre ReentradaMarcapasos. Para analizar la in uencia de la distancia, d, entre la reentrada y el marcapasos autonomo, se ha considerado un medio de las mismas caractersticas que se han descrito anteriormente con un valor de Rl = 4:7k y Rt = 5:6k . Con estos parametros, el periodo de refraccion del medio es de Tm = 110  2:5s.

114

Captulo 5. Interaccion entre Reentradas y ...

El tama~no del obstaculo considerado para anclar la reentrada y que representa su longitud de onda es de 30 circuitos. Con estas caractersticas se ha generado una reentrada con un periodo estacionario de Tr = 330  2:5s. Por los valores de Tm y Tr aqu obtenidos se han llegado a observar dos ondas girando de forma estacionaria a su alrededor. El marcapasos autonomo esta constituido por un generador que emitira un tren de pulsos sobre el medio con un periodo que se denominara Tp. El primer pulso del generador producira la formacion de la reentrada alrededor del obstaculo. El resto de pulsos interaccionaran con las ondas emitidas por la propia reentrada. Esta interaccion producira diferentes secuencias de ondas emitidas y medidas lejos de la region del obstaculo. Estas ondas emitidas por la interaccion pueden tener uno o varios periodos dependiendo de la relacion entre Tp y Tr . Se ha considerado Tp 2 [Tm , 2Tr ]. El proximo parametro a tener en cuenta es la distancia (d) entre la reentrada y el marcapasos autonomo y como in uye esta en su interaccion. Cuando la distancia entre ambas fuentes es lo su cientemente grande, d  2=3, se ha observado el comportamiento que se muestra en la Fig. 5.12. En esta gura se muestran los periodos de las ondas emitidas para distintos periodos del marcapasos autonomo. Cuando Tp > Tr , la reentrada es la fuente de ondas que domina e impone su ritmo al medio. En este caso y dado que la distancia es lo su cientemente grande, el pulso mandado por el generador nunca llega al obstaculo ya que colisiona y se aniquila, antes de llegar, con las ondas colectivas emitidas por la reentrada. Para valores de Tp 2 [Tr , Tm; Tr], el marcapasos autonomo es el que tiene una frecuencia mayor y por lo tanto marca el ritmo del medio al dominar sobre la reentrada. La onda que rota alrededor del obstaculo no puede realizar nunca una vuelta completa, debido a la cola de refractoriedad del siguiente pulso depositado en el medio por el marcapasos autonomo, este es el que tiene ahora un periodo menor y la reentrada nunca se llega a formar. Sin embargo, este comportamiento regular cambia cuando Tp 2 (Tr =2; Tr , Tm ) donde se observa ondas emitidas con dos periodos distintos T1 y T2 , como resultado de la interaccion. Esos dos periodos siguen una secuencia T1 T2 con T1 = Tm = 110  2:5s, T2 = 220  2:5s y veri cando T1 + T2 = Tr . Esto es debido a que ahora la diferencia entre Tr y Tp es lo su cientemente grande como para que algunas de las ondas que rotan alrededor del obstaculo completen una vuelta. En este caso, existen dos ondas rotando alrededor del obstaculo de un modo estacionario. Finalmente, para Tp  Tr =2, el marcapasos autonomo domina otra vez el medio. En la Fig. 5.13 se describe el comportamiento de la interaccion para dis-

5.3 Interaccion entre una Reentrada y un Marcapasos Externo.

115

T o (µ s)

Tr

Tp

T r -T m

Tp

Tm T r /2

T r -T m

Tr

T p (µ s)

Figura 5.12: Periodos de las ondas emitidas en la interaccion frente al periodo del marcapasos autonomo para d  2=3. Para Tp > Tr , la reentrada domina el ritmo del medio. Para Tp 2 [Tr , Tm ; Tr ], el marcapasos autonomo controla el ritmo del medio. Para Tp 2 (Tr =2; Tr , Tm ), se han observado dos periodos distintos en las ondas emitidas, T1 = Tm = 110  2:5s y T2 = 220  2:5s con una secuencia T1 T2 y veri cando T1 + T2 = Tr . Finalmente, para Tp  Tr =2 se ha obtenido como resultado de la interaccion que el marcapasos domina de nuevo.

tancias entre fuentes de ondas intermedias, d 2 [1=3; 2=3). El dato mas destacable en este caso es que se observan dos periodos distintos en las ondas emitidas incluso para Tp > Tr , como resultado de la interaccion. En este rango se observan dos periodos, T1 = Tm = 110  2:5s y T2 = 220  2:5s con una secuencia T1T2. En este caso, algunos pulsos del marcapasos autonomo son capaces de alcanzar el obstaculo y provocar un salto de fase (reset) en la onda que rota en el obstaculo. Este salto de fase es tal que permite la coexistencia de dos ondas rotando en el obstaculo de forma estacionaria. Esta situacion da lugar a la emision de ondas con un periodo efectivo Tef = (T1 + T2)=2 = Tr =2, que evita que ningun otro estmulo externo alcance el obstaculo. Para valores de Tp 2 [Tr , Tm ; Tr ] se observa como el marcapasos impone su ritmo al medio, como ya se ha observado para grandes

116

Captulo 5. Interaccion entre Reentradas y ...

T o (µ s)

Tr

Tp

T r -T m

Tp Tm T r /2

T r -T m

Tr

T p (µ s)

Figura 5.13: Periodos de las ondas emitidas en la interaccion frente al periodo del marcapasos autonomo para d 2 [1=3; 2=3]. Para Tp > Tr , se han observado dos periodos distintos en las ondas emitidas con T1 = Tm = 110  2:5s y T2 = 220  2:5s, una secuencia T1 T2 y veri cando T1 +T2 = Tr . Para Tp 2 [Tr , Tm ; Tr ], el marcapasos autonomo controla el ritmo del medio. Para Tp 2 (Tr =2; Tr , Tm ), se han observado de nuevo dos periodos distintos en las ondas emitidas con los mismos valores y secuencia que en el caso Tp > Tr . Finalmente, para Tp  Tr =2, el marcapasos domina de nuevo. distancias. De nuevo se vuelven a encontrar ondas emitidas con dos periodos distintos para Tp 2 (Tr =2; Tr , Tm ) con la misma secuencia y valores que para la region en la que Tp > Tr . Por ultimo, para Tp  Tr =2, el marcapasos domina de nuevo, como ya se ha observado tambien para grandes distancias entre ambas fuentes. Para distancias peque~nas entre ambas fuentes de ondas, d < 1/3 , el comportamiento de la interaccion para distintos valores de Tp es mucho mas complejo que en casos anteriores, como se puede observar en la Fig. 5.14. Para Tp > Tr , se han obtenido ondas emitidas con multiples periodos que veri can la formula:

5.3 Interaccion entre una Reentrada y un Marcapasos Externo.

117

T o (µ s)

Tr Tp

T r -T m

Tp Tm T r /2

T r -T m

Tr

T p (µ s)

Figura 5.14: Periodos de las ondas emitidas en la interaccion frente al periodo del

marcapasos autonomo para cortas distancias (d = 1=6, 5 circuitos). Para Tp > Tr , se han obtenido multiples periodos en las ondas emitidas por la interaccion siguiendo complejas secuencias. Para Tp 2 [Tr , Tm ; Tr ], el marcapasos autonomo controla el ritmo del medio. Para Tp 2 (Tr =2; Tr , Tm ), se ha encontrado de nuevo una region de multiples periodos. Finalmente, para Tp  Tr =2, el marcapasos domina de nuevo. N X i=1

ni Ti = mTp

(5.2)

donde N es el numero de periodos diferentes de las ondas emitidas en cada secuencia, ni es el numero de veces que se repite P el periodo Ti en cada secuencia y m un numero entero que veri ca: Ni=1 ni > m, de tal modo que el periodo medio esta comprendido en el intervalo [Tr /2, Tr ]. El comportamiento se vuelve mucho mas simple para Tp 2 [Tr , Tm; Tr ] donde, de nuevo, y como en los casos anteriores, el marcapasos autonomo vuelve a imponer su ritmo al medio. Sin embargo, una nueva region de multiples periodos aparece para Tp 2 (Tr =2; Tr , Tm ), en donde los diferentes periodos

118

Captulo 5. Interaccion entre Reentradas y ...

P obedecen la Eq. 5.1, pero con la caracterstica de que Ni=1 ni = m y de tal forma que el periodo medio coincide con Tp. Finalmente, para Tp  Tr =2, el marcapasos autonomo domina la reentrada, como se ha observado para las demas distancias.

Interaccion entre Fuentes Proximas. Dada la complejidad que entra~nan las secuencias de multiples periodos observadas en la interaccion entre un marcapasos autonomo y una reentrada, cuando estan a una distancia d < 1/3 , se ha realizado un experimento similar al anterior, en el cual ambas fuentes estan a una distancia d = 0.27. El medio que se ha utilizado en este experimento tena un valor de Rl = 2:3k y de Rt = 4:7k . En este caso, la reentrada considerada tena un periodo estacionario Tr = 178:0  0:5s y se veri ca en todo momento que Tp=Tr > 1. En este caso el obstaculo no es lo su cientemente grande como para que pueda coexistir mas de una onda rotando estacionariamente a su alrededor. En este caso, se han obtenido secuencias de ondas emitidas con dos, Fig. 5.15 (a), tres, Fig. 5.15 (c) e incluso mas periodos involucrados como resultado de la interaccion. En la Fig. 5.15 (b) se observa como para un Tp = 322:2s se han obtenido dos periodos diferentes, T1 = 178:0  2:5s y T2 = 143:0  2:5s, con una secuencia T1 T2. En la Fig. 5.15 (d) se muestra el ejemplo de tres periodos distintos, T1 = 178:0  2:5s, T2 = 140:0  2:5s y T3 = 167:5  2:5s, para Tp = 200:0s y siguiendo una secuencia mas compleja que la anterior ((5T1)T2T3). En general, se ha observado experimentalmente que para Tp =Tr > 1 las secuencias de periodos obtenidas veri can la expresion general (nT1)T2:::Tk+1,n , donde en cada secuencia, n es el numero de veces que aparece T1 = Tr y k+1 en numero de ondas emitidas. Tambien se ha observado que la respuesta de una sistema de estas caractersticas a un forzamiento periodico obedece la expresion:

nT1 +

k+1, Xn i=2

1) T Ti = int(k(T,=T ) p p r

(5.3)

cuya validez fue comprobada experimentalmente para ondas emitidas en la interaccion con dos y tres periodos diferentes. Cuando aparecen mas periodos involucrados, aumenta la incertidumbre en la medida. De hecho, esta ecuacion se puede resolver explcitamente cuando se consideran unicamente

5.3 Interaccion entre una Reentrada y un Marcapasos Externo.

T1

T2

T1

119

T o (µ s) T2

180 160 (a)

140

(b ) 5

15

25

35

45

T im e (µ s) 5T1

T2

T o (µs)

T3

180 160 140

(c)

(d) 5

15

25

35

45

T im e (µ s)

Figura 5.15: Secuencias de dos y tres periodos diferentes generados en la interaccion entre una reentrada (Tr = 178:0  0:5s) y un marcapasos localizado en sus proximidades. Para Tp = 322:2s se han encontrado dos periodos diferentes (T1 = 178:0  2:5s y T2 = 143:0  2:5s) siguiendo la secuencia T1 T2 como se puede observar en (a) y (b). Para Tp = 200:0s se han obtenido tres periodos diferentes (T1 = 178:0  2:5s, T2 = 140:0  2:5s y T3 = 167:5  2:5s) siguiendo la secuencia (5T1)T2 T3 como se puede ver en las representaciones (c) y (d).

dos periodos distintos obteniendo de la Eq. 5.2 que: ! T p T2 = n int(T =T ) , Tr p r

(5.4)

donde n puede ser calculado asumiendo que T2 2 [Tm ; Tr] y que Tm es el periodo de refractoriedad del medio. En el rango en el que se han desarrollado estos experimentos, los cuales corresponden a Tp=Tr > 1, se han calculado the ring numbers en el intervalo Tp=Tr 2 [1; 2). Los ring numbers se expresan en este caso como k+1:n+1, donde k+1 es el numero de ondas emitidas en la interaccion y n+1 el numero de pulsos emitidos por el generador sobre el medio. Los resultados obtenidos

120

Captulo 5. Interaccion entre Reentradas y ...

muestran un comportamiento en forma de escalera del diablo que se puede observar en la Fig. 5.16 (a). En ella se representan con puntos los resultados

(n+1)/n 1.5

T 2 /T r 1 .0

(a)

(b )

3:2 0 .9

4:3 1.3 5:4

1.1

0 .8

6:5 7:6 8:7

0 .7

1.2

1.4

1.6

Tp/Tr

1.8

2.0

1 .0

1 .2 5

1 .5 0

1 .7 5

2 .0

T P /T r

Figura 5.16: Firing numbers y T2 =Tr en el intervalo Tp =Tr 2 [1; 2) obtenidos para

una secuencia de ondas emitidas con dos periodos distintos. En (a) se observa como los ring numbers (de nidos como k+1:n+1, donde k+1 es el numero de ondas emitidas en la interaccion y n+1 el numero de pulsos emitidos por el generador sobre el medio) tienen un comportamiento de escalera del diablo. En (b) se representa el T2 normalizado al periodo de la reentrada. En esta gra ca se observa como decrece linealmente a lo largo de cada paso de la escalera del diablo. En ambas representaciones, las lneas indican las predicciones teoricas y los puntos los resultados experimentales. Los intervalos entre dos escalones consecutivos de la escalera del diablo son puntos donde la Eq. 5.4 falla. En estas regiones se observan, experimentalmente, complejas secuencias con multiples periodos.

medidos experimentalmente y con lneas los teoricos obtenidos directamente de la Eq. 5.4. Equivalentemente a este comportamiento, cabe esperar otro similar para la region en la que Tp=Tr > 2, en donde cada paso de la escalera del diablo ha de ser calculado siguiendo al expresion int(Tp=Tr )m + 1:m con m  2. En la Fig. 5.16 (a) se pueden apreciar regiones de Tp entre dos escalones de la escalera del diablo en las cuales la Eq. 5.4 no es aplicable. Esos intervalos corresponden a estrechas regiones donde no es posible encontrar secuencias de ondas con unicamente dos periodos. Corresponden a regiones de Tp , donde se obtienen complejos comportamientos en la interaccion con

5.3 Interaccion entre una Reentrada y un Marcapasos Externo.

121

tres o incluso mas periodos diferentes involucrados. Estas complejas secuencias observadas experimentalmente siguen la secuencia del arbol de Farey. Tambien se ha representado en la Fig. 5.15 (b) los valores de T2, normalizados respecto del periodo de la reentrada, en el intervalo Tp=Tr 2 [1; 2). De nuevo, en esta gra ca se han representado los resultados experimentales con puntos y los teoricos obtenidos directamente de la Eq. 5.4 con lneas. En ella se observa un decrecimiento lineal de T2 a lo largo de cada escalon de la escalera del diablo. Del mismo modo que antes, cabe esperar un comportamiento similar para periodos de Tp mayores que Tr . El periodo T1 = Tr no se ha representado en esta gra ca por claridad en la representacion. Este tipo de comportamientos que se vienen describiendo y que se han obtenido experimentalmente han sido ampliamente estudiados [Winfree, 1991, Aranson et al., 1991 a, b, 1993, Courtemanche et al., 1989, Madan, 1993, Mu~nuzuri et al., 1995, Perez-Mu~nuzuri et al., 1992, Perez-Mu~nuzuri et al., 1995, Keener, 1991, Brugada et al., 1990, Allessie et al., 1990, Glass & Perez, 1982, Geisel & Nierwetberg, 1982, Schell et al., 1983, Rand et al., 1982, Belair & Glass, 1985]. Sin embargo, el caso que aqu se presenta tiene una serie de puntos caractersticos que lo diferencia de los casos anteriormente tratados y que se destacaran a continuacion: (1) El marcapasos normal o autonomo (en este caso el generador de pulsos) tiene un periodo mayor que el de la reentrada o marcapasos ectopico. (2) El marcapasos normal es en este caso autonomo, lo que indica que en ningun caso esta in uenciado por el medio. (3) La reentrada, por el contrario, si puede estar in uenciada por el marcapasos autonomo. De tal forma, que puede producir un salto de fase en la reentrada, matarla y crear una nueva. (4) La distancia entre ambas fuentes de emision de ondas juega un papel fundamental en la descripcion y el comportamiento de su interaccion. Sin embargo, tambien en este caso se puede realizar un analisis teorico similar al desarrollado anteriormente por algunos de los autores arriba citados, mediante la utilizacion del siguiente circle map  i +  ) (mod 1); si 0 l(i +  ) mod1 <  i+1 = (  ( (mod 1)); en cualquier otro caso

122

Captulo 5. Interaccion entre Reentradas y ...

donde ,  = TTpr y  = TTmr . La primera ecuacion corresponde al caso en el que el pulso del marcapasos normal cae dentro del periodo de refractoriedad de la reentrada, en cuyo caso no es capaz de producir un salto de fase en la misma. Por el contrario, la segunda ecuacion, corresponde al caso en el que el pulso del generador cae fuera del periodo de refractoriedad, causando un salto de fase en la reentrada. Este analisis lineal de la interaccion entre fuentes predice la aparicion de secuencias de ondas emitidas con dos periodos diferentes como se ha descrito en la Fig. 5.16 (a). Sin embargo, para poder determinar la existencia de secuencias mas complejas de dos periodos involucrados, es necesario desarrollar una funcion no lineal a partir de la Eq. 5.3, lo cual esta mas alla del interes de este captulo, debido a la limitacion de los datos experimentales. A pesar de las limitaciones observadas para caracterizar esos comportamientos de multiples periodos con complejas secuencias de ondas, se puede discernir que, para peque~nas distancias entre fuentes (d  1=3), el marcapasos autonomo es capaz de producir un salto de fase en la reentrada constantemente, incluso cuando su periodo de rotacion efectivo es el mas rapido posible (Tr =2). Como resultado de esta interaccion, se observan complejas secuencias de multiples periodos con un periodo efectivo Tef 2 [Tr =2; Tr]. En el experimento, cuando el pulso del marcapasos autonomo llega al obstaculo, este da lugar a un salto de fase en la reentrada tal y como se explica en el libro de Winfree [Winfree, 1980]. Cuando ese pulso llega tras el periodo de refractoriedad de la reentrada anterior, este inicia una onda prematura que provoca que la siguiente onda de la reentrada no pueda propagarse. Si, por el contrario, el pulso llega durante el periodo de refractoriedad de la reentrada, este no se puede propagar y solo retrasa ligeramente la propagacion alrededor del obstaculo de la siguiente reentrada. Este comportamiento caracterstico depende de la distinta naturaleza de ambas fuentes, ya que el marcapasos normal es autonomo y no es in uenciado por la reentrada. Ademas, la presencia de este marcapasos en la proximidad de la reentrada permite que la onda de excitacion procedente del marcapasos normal alcance la reentrada produciendole un salto de fase incluso para Tp > Tr . Otros autores tambien han observado comportamientos similares al aqu descrito, pero siguiendo procedimientos un tanto diferentes como forzar el medio con un periodo de forzamiento inferior al periodo de refractoriedad del medio [Chialvo & Jalife, 1987, Chialvo et al., 1990, Sevcikova & Marek, 1991] y considerar la interaccion entre un marcapasos normal (Tp) y uno

5.4 Conclusiones.

123

ectopico (Tr ) con Tp < Tr [Courtemanche et al., 1989].

5.4 Conclusiones. Se ha analizado la interaccion entre dos fuentes de ondas autonomas. En un primer caso, entre dos reentradas proximas (fuentes similares), en un medio constituido por dos bras paralelas y en funcion de la diferencia de fase inicial entre ellas
, la quiralidad y la excitabilidad relativa entre bras r . Posteriormente, se ha analizado la interaccion entre una reentrada y un marcapasos externo para distintas frecuencias y en funcion de la distancia, d, que las separa. Se ha considerado como ejemplo la competicion, en el corazon, entre el marcapasos natural (nodulo senoauricular) y un marcapasos ectopico originado por un proceso de reentrada en el tejido cardaco. Para ello: (1) Se han generado dos reentradas en dos bras paralelas acopladas siguiendo el protocolo desarrollado en el captulo anterior y se ha analizado su interaccion en funcion de parametros, tales como la diferencia de fase inicial entre ellas,
, y la quiralidad, , para el caso de un medio homogeneo. Los resultados se resumen en la Tabla 4.II. Tabla 4.II Comportamiento observado en la interaccion entre dos reentradas (A y B) muy proximas en funcion de la diferencia de fase inicial entre ellas,
, y la quiralidad, . Quiralidad jA , B j = 0 jA , B j = . A = B AoB AyB A 6= B 0 AoB (2) El caso mas interesante que se ha obtenido es para A = B y
 = 0, en el que se obtiene un estado estacionario en la interaccion en el que solo una de las reentradas sobrevive dependiendo del momento en el que ambas reentradas interaccionan. Junto con esta reentrada existe un punto donde se aniquilan ondas. Esto hace que aumente la refractoriedad local del medio haciendolo localmente inhomogeneo. Debido a esta inhomogeneidad, se produce el desplazamiento hasta la frontera de la reentrada que sobrevive y del sumidero o punto de

124

(3) (4) (5)

(6)

(7)

Captulo 5. Interaccion entre Reentradas y ... aniquilacion de ondas. Cuando este sumidero alcanza la frontera, la reentrada permanece rotando estacionaria. Este resultado se ha reproducido experimentalmente, para lo cual ha sido necesario elaborar un protocolo experimental para generar y observar reentradas. Tambien se ha analizado la interaccion de reentradas en medios inhomogeneos, obteniendo en estos casos que el fenomeno dominante es el desplazamiento debido a la inhomogeneidad del medio. Se ha imitado la estructura cardaca a nivel microscopico construyendo un montaje experimental en el que se tiene en cuenta la existencia de un obstaculo y las propiedades direccionales del miocardio. Ambos son factores fundamentales para la formacion espontanea de una reentrada. Como marcapasos natural se ha considerado un generador de pulsos externo al medio. Se trata por lo tanto de una marcapasos autonomo que no puede ser in uenciado por el medio y con valores de su periodo Tp 2 [Tm; 2Tr]. Se ha generado una reentrada que ya estabilizada posea un periodo Tr = 330:0  2:5s y una longitud de onda  = 30circuitos, frente a un periodo de refractoriedad del medio de Tm = 110:0  0:5s. Esto implica que el obstaculo es lo su cientemente grande como para que puedan coexistir dos ondas girando a su alrededor de forma estacionaria. Una vez caracterizado el medio, el marcapasos autonomo y la reentrada generada, se ha analizado la in uencia de la distancia, d, en la interaccion entre ambos marcapasos. Los resultados se resumen en la Fig. 5.17.

(8) Para grandes distancias, d > 2/3 , el caso mas destacable es la secuencia de dos periodos diferentes obtenidos para un Tp 2 [Tr =2; Tr , Tm ]. Este comportamiento es producto de que ambas fuentes tienen los periodos lo su cientemente separados como para que, aunque en algunas ocasiones el marcapasos normal introduzca algun pulso en el obstaculo, produciendo un salto de fase en la reentrada, en otras ocasiones las ondas pueden realizar una rotacion completa alrededor del obstaculo. En este caso, pueden coexistir dos ondas girando alrededor del obstaculo de forma estacionaria y emitiendo con un periodo efectivo, Tef = Tr =2.

5.4 Conclusiones.

125

d

Tr

T1T2

2/3 λ

Tp

T1T2

T1T2

Tp

1/3 λ

Multifrequency

Tr/2

Multifrequency

T r - Tm

Tr

Tp

Figura 5.17: Diagrama de las ondas emitidas en la interaccion entre un marcapasos

autonomo y una reentrada. En esta gra ca se resumen los comportamientos de la interaccion en funcion de la distancia entre ambas fuentes (0  d  ) y el periodo del marcapasos (Tp 2 [Tm ; 2Tr ]).

Esto implica que ningun otro pulso podra alcanzar el obstaculo ya que la reentrada efectiva esta emitiendo ondas a la maxima frecuencia que aguanta el medio. (9) Para distancias intermedias, 1/3  < d < 2/3 , lo mas destacable es que se obtiene el comportamiento descrito, en el punto anterior, para dos rangos de Tp diferentes. El primer rango es Tp > Tr , debido a que ahora el marcapasos normal esta mas proximo a la reentrada y, pese a que su periodo es mayor que el de la reentrada, es capaz de introducir ondas en el obstaculo. El segundo rango para el que se observa este comportamiento es, de nuevo, Tp 2 [Tr =2; Tr , Tm ], con el mismo razonamiento que en el punto anterior. (10) La situacion es mucho mas compleja para fuentes proximas, d < 1=3 , obteniendo para muchos rangos de Tp complejas secuencias de ondas

126

Captulo 5. Interaccion entre Reentradas y ...

emitidas con multiples periodos. Ahora el marcapasos autonomo es capaz de producir cambios de fase en la reentrada constantemente, ya no solo por su periodo, sino tambien por su proximidad. Esas secuencias de multiples periodos emiten con un periodo efectivo Tef = Tr =2. (11) Para analizar ese complejo comportamiento de multiples periodos se ha construido una reentrada de Tr = 178:5  0:5s, donde ahora solo es posible la existencia de una unica onda rotando alrededor del obstaculo de forma estacionaria. Se ha considerado tambien el rango Tp=Tr 2 [1; 2), obteniendo que, al menos en el caso de dos periodos distintos, las ondas emitidas en la interaccion siguen las conocidas y estudiadas secuencias de la escalera del diablo y el arbol de Farey.

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130

Captulo 5. Interaccion entre Reentradas y ...

Captulo 6

Metodos de Des brilacion de Bajo Voltaje. 6.1 Introduccion y Objetivos. La brilacion ventricular [Wit & Janse, 1993, El-Sherif, 1995] es una inestabilidad electrodinaminca del miocardio. Esta inestabilidad consiste en la contraccion desordenada de diferentes regiones del corazon, debida a la coexistencia de multiples reentradas. La ruptura de un frente de onda procedente de una fuente, por ejemplo el marcapasos natural del corazon, origina, generalmente, dos extremos libres que se desarrollan en dos espirales en un medio bidimensional. Sin embargo, en ocasiones, y debido a la existencia de obstaculos fsicos o funcionales en el medio, a la curvatura de las paredes o a agentes externos como la aplicacion de un campo electrico o una excitacion prematura del medio, se puede producir la aparicion de multiples espirales. En un medio homogeneo, todas las espirales en el desarrolladas tienen el mismo periodo de rotacion si se considera que estan lo su cientemente alejadas entre s como para que no interaccionen entre ellas [Ruiz-Villarreal et al., 1996, Ruiz-Villarreal et al., 1997]. Este periodo de rotacion es el mas peque~no que puede soportar el medio. Sin embargo, en medios inhomogeneos, los periodos de las espirales pueden venir determinados por el tama~no del obstaculo en el que estan ancladas, o por las propiedades del medio si estas varan de unas regiones a otras. Puesto que, generalmente, el periodo de rotacion de las espirales es menor que el del marcapasos, estas van a dominar el medio en el que se desarrollan imponiendo su ritmo. Esto se traduce, en el miocardio ventricu131

132

Captulo 6. Metodos de Des brilacion de Bajo Voltaje.

lar, en la coexistencia de multiples fuentes de ondas emitiendo con diferentes periodos, lo que provoca una contraccion desordenada de las diferentes regiones del miocardio. Esta inestabilidad electrodinamica, a igual que la arritmia, produce la muerte subita del individuo en cuestion de minutos [Winfree, 1983]. Por esta razon, en los ultimos a~nos se han desarrollado multiples estudios para analizar este comportamiento patologico y para encontrar diferentes metodos de des brilacion. Estos metodos de des brilacion consisten en la alteracion del comportamiento natural de una reentrada o espiral mediante estmulos externos. Para ello, no solo es necesario conocer el medio en el que se desarrolla la espiral, sino tambien sus caractersticas. De este modo, se evita da~nar o alterar mas el tejido de lo que lo esta con la existencia de la reentrada. Por ello, como primera aproximacion para eliminar un estado de brilacion, se han desarrollado multiples metodos para eliminar una espiral del medio. El metodo mas comun y utilizado clnicamente es el denominado electroshock, en el que se aplican sobre todo el medio pulsos de alto voltaje. Los pulsos de alto voltaje utilizados para estimular el medio producen un reset en el corazon, llevandolo a un estado de reposo uniforme. Este metodo de des brilacion representa un claro ejemplo de la in uencia que puede tener un campo electrico en la propagacion de la excitacion en el tejido cardaco [Pumir & Krinsky, 1996]. La efectividad de este metodo es independiente de los mecanismos que originaron las reentradas y una vez eliminadas estas, vuelve a emerger en el medio un ritmo marcado por el marcapasos natural. Sin embargo, este metodo presenta un importante inconveniente y es que debido a los altos voltajes de los pulsos y a las grandes densidades utilizadas para estimular el medio, el tejido excitable puede resultar da~nado. A su vez, este tejido da~nado constituye un obstaculo ideal para la formacion, desarrollo y anclaje de nuevas reentradas. De hecho, la posibilidad de arritmias aumenta en aquellos corazones que han sufrido episodios de infarto con anterioridad. Por estas razones, se han desarrollado otros metodos de des brilacion en los que se utilizan pulsos de bajo voltaje para estimular el medio. Algunos autores [Mu~nuzuri et al., 1993, Steinbock, 1992, Agladze & deKepper, 1992] han considerado un campo electrico externo constante para crear en el medio una anisotropa funcional. De este modo, se conducen las ondas de propagacion hacia las fronteras del medio, en donde se aniquilan. Con la misma idea, pero evitando que toda la actividad electrica se desplace hacia un mismo lado, se ha desarrollado otro metodo de aniquilacion de reentradas en el que se utiliza un campo electrico externo alterno de frecuencia superior

6.1 Introduccion y Objetivos.

133

al de la onda espiral [Mu~nuzuri et al., 1994a, Mu~nuzuri et al., 1994b]. Con este campo, se obtiene un desplazamiento resonante de la espiral con una mayor e ciencia para una relacion 2 a 1 entre la frecuencia del campo externo y la de la espiral. Otros autores [Biktashev & Holden, 1993, Biktashev & Holden, 1994, Nikolaev et al., 1995] han tenido en cuenta el hecho de que la espiral vara ligeramente su frecuencia cerca de las fronteras inexcitables del medio y han desarrollado un metodo de aniquilacion similar al anteriormente citado, pero variando la frecuencia del campo externo alterno en virtud de las variaciones de frecuencia de la espiral cerca de los bordes del medio (metodo de feedback). Todos los metodos de bajo voltaje descritos hasta el momento actuan sobre todo el medio, sin embargo, tambien se han desarrollado otros metodos basados en la utilizacion de pulsos de alta frecuencia localizados en un punto del medio y que generan un tren de ondas que interacciona con la reentrada [Krinsky & Agladze, 1983]. Como resultado de esta interaccion, la reentrada es empujada hacia las fronteras del medio. Sin embargo, los mayores problemas que presentan los metodos de des brilacion que utilizan la propiedad de desplazamiento de una reentrada es que el desplazamiento de la espiral hacia las fronteras del medio es muy lento y es imposible aumentar esta velocidad sin producir una ruptura de la espiral [Taboada et al., 1994], lo que favorecera la brilacion del medio. Todos los metodos de des brilacion descritos hasta el momento son especialmente efectivos para espirales que no estan ancladas en el medio y que, por lo tanto, es posible, mediante distintas tecnicas, producir el desplazamiento de la misma hacia los bordes del medio. Mas recientemente, algunos autores [Nomura & Glass, 1996, Glass & Josephson, 1995] han considerado el papel que juega la amplitud de los pulsos utilizados en la des brilacion de un medio. De hecho, han analizado el comportamiento de una reentrada en un anillo utilizando el modelo de FitzHugh-Nagumo ante un estmulo externo constituido por pulsos de amplitud inferior y superior al umbral de excitacion del medio. Ellos analizaron su metodo de aniquilacion de reentradas mediante tecnicas de circle maps [Belair & Glass, 1985, Glass et al., 1984, Guevara et al., 1981]. Estos autores han considerado un periodo de forzamiento (Tp) mas peque~no que el periodo de la reentrada (Tr ), obteniendo unos resultados concordantes con las medidas realizadas en el tejido cardaco [Josephson, 1993, Boersma et al., 1993, Davidenko et al., 1995]. En este captulo se desarrollaran dos metodos de aniquilacion de reentradas experimentales de bajo voltaje, en el que se utilizara un tren de pulsos externo de periodo (Tp) mayor que el periodo de la reentrada (Tr ) existente

134

Captulo 6. Metodos de Des brilacion de Bajo Voltaje.

en el medio. Estos metodos de aniquilacion se llevaran a cabo en dos cadenas paralelas de circuitos de Chua acoplados (vease apendice), mediante la aplicacion bien localizada de pulsos de amplitud inferior y superior a la amplitud umbral de excitacion del medio. Para ello sera necesario generar primero una reentrada en el medio, tal y como ya se ha descrito en captulos anteriores. Tambien se desarrollaran estudios similares numericamente mediante la utilizacion del sistema de ecuaciones que describe la dinamica de dos cadenas de circuitos de Chua acoplados. Estos estudios permitiran comprobar los resultados obtenidos experimentalmente.

6.2 Generacion de una Reentrada. El primer paso para realizar los experimentos de aniquilacion, es generar una reentrada en el montaje experimental considerado tal y como ya se ha descrito en otros captulos. Un esquema del mismo se muestra en la Fig. 6.1 En este caso, cada circuito de Chua esta acoplado longitudinalmente con sus vecinos mas proximos mediante una resistencia Rl = 4:7k y transversalmente con el circuito de enfrente, en la otra cadena, a traves de Rt = 5:6k . Se ha creado un obstaculo en el medio de la bra desacoplando transversalmente 5 circuitos. Esto permitira el anclaje de la reentrada. Para simular las propiedades direccionales del miocardio se ha considerado un valor de Rl diferente para los circuitos situados a ambos lados del obstaculo. De este modo, en la cadena de la izquierda, los circuitos que forman parte del obstaculo se han acoplado longitudinalmente mediante una resistencia R0 = 1M , de valor muy superior a Rl y conectada en paralelo con una resistencia Rl y con un operacional, como se indica en la Fig. 6.1. Este montaje permitira la propagacion hacia arriba de la se~nal de excitacion con una resistencia efectiva expresada por la ecuacion 1=Ref = 1=Rl +1=R0, pero impedira la propagacion de la se~nal de excitacion hacia abajo debido al operecional y al alto valor de R0 que debilitara la se~nal hasta que se produzca lo que se denomina como fallo de propagacion [Mu~nuzuri et al., 1995, Perez-Mu~nuzuri, 1994]. Para generar una onda de excitacion el primer circuito de ambas cadenas se conectara a un generador de pulsos. Del mismo modo, el ultimo circuito de ambas cadenas constituye los puntos de medicion del sistema (Fig. 6.1). Para generar una reentrada experimental, se ha aplicado un unico pulso sobre

6.3 Metodos de Aniquilacion Experimentales.

135

el primer circuito de una de las cadenas produciendo una onda de excitacion que se propaga hacia abajo en ambas cadenas. Cuando esta onda alcanza el obstaculo, la onda de propagacion se atenua por la primera cadena al cabo de un par de circuitos, debido a que R0 produce el fallo de propagacion. Sin embargo, cuando la onda que se propaga por la otra cadena llega al nal del obstaculo, puede propagarse hacia abajo por ambas cadenas y hacia arriba por la primera de ellas, ya que ahora el operacional constituye un camino alternativo a R0 para la propagacion de la excitacion. De este modo, se obtiene una onda estacionaria rotando alrededor del obstaculo. Es posible medir un retraso de 12:5  0:5s entre dos circuitos consecutivos poniendo de mani esto la naturaleza excitable del fenomeno. Este montaje experimental imita algunas de las propiedades observadas experimentalmente en el musculo cardaco tales como un obstaculo de tejido inexcitable y las propiedades direccionales de la propagacion de la excitacion a su alrededor [Perez-Mu~nuzuri, 1992, Keener, 1991, Brugada et al., 1990, Allesie et al., 1990]. Aunque esta diferencia en la difusion puede afectar al comportamiento de la onda a altas frecuencias [Chialvo & Jalife, 1987, Chialvo et al., 1990, Toth et al., 1994], este efecto no se ha observado en el rango de frecuencias que se ha considerado. Este procedimiento permite la creacion de una reentrada girando de forma estacionaria alrededor de un obstaculo, como se describe en [deCastro et al., 1998a]. Una vez formada la reentrada, se han retirado los operacionales para evitar que, en modo alguno, las propiedades de la reentrada dependan del mecanismo llevado a cabo para su generacion. Por lo tanto, se podra haber utilizado cualquier otro metodo para crear una reentrada [deCastro et al., 1996, Mari~no et al., 1995]. El numero de circuitos que constituyen el obstaculo en el que se ancla la reentrada, es lo su cientemente grande como para asegurar que el periodo de la reentrada (Tr ) es mayor que el periodo de refractoriedad del medio (Tm ). En estos experimentos (Tr = 175:0  0:5s) y (Tm = 110:0  0:5s).

6.3 Metodos de Aniquilacion Experimentales. Una vez generada la reentrada y estando esta rotando de una forma estacionaria alrededor del obstaculo, se intenta aniquilar aplicando un tren de pulsos [Perez-Mu~nuzuri, 1994] con un periodo Tp > Tr , mediante un generador de pulsos externo. Este tren de pulsos se aplica sobre un unico punto (circuito) (i, j) del medio variando periodicamente el valor del voltaje del circuito siguiendo la expresion  (t) = Ap si t (modTp) 2 [0; Tp=10]. Cuan-

136

Captulo 6. Metodos de Des brilacion de Bajo Voltaje.

Rt

Rl

Ro

Measuring Point

Figura 6.1: Esquema del montaje experimental utilizado para la aplicacion de los

metodos de aniquilacion desarrollados. La region sombreada indica la region del medio sobre la que se aplican los pulsos externos. Cada punto es un circuito de Chua excitable (vease apendice). Rt es la resistencia transversal que une circuito a circuito ambas cadenas constituyendo una bra, Rl es la resistencia longitudinal que une cada circuito de la cadena con sus vecinos mas proximos y por ultimo el operacional y Ro crean un camino alternativo unidireccional necesario para la generacion de la reentrada. En todos los experimentos Rt > Rl .

do Ap > 0, este pulso produce, en el circuito, una inhibicion parcial seguida de una repentina excitacion cuando el pulso cesa. Esta excitacion puede dar lugar o no a una excursion completa por el espacio de fases de un elemento excitable, dependiendo de si la amplitud del pulso es superior o no al umbral de excitacion del medio y del instante de tiempo en el cual el pulso interactua con el medio (timing). Se han considerado diferentes valores tanto de los periodos como de las amplitudes del tren de pulsos externo para analizar sus efectos sobre la reentrada e intentar aniquilarla. La region sombreada de la Fig. 6.1 se~nala la region donde son aplicados los pulsos externos en los experimentos que se describiran en este captulo.

6.3 Metodos de Aniquilacion Experimentales.

137

6.3.1 Pulsos de Aniquilacion de Amplitud Inferior a la Umbral de Excitacion del Medio. Si se considera un tren de pulsos externo de amplitud inferior a la umbral de excitacion del medio para intentar aniquilar la reentrada, es necesario aplicar ese tren de pulsos en la propia reentrada, independientemente del valor del periodo del tren de pulsos de des brilacion. En la Fig. 6.2 (a) se muestra el comportamiento observado para un tren de pulsos de des brilacion de las siguientes caractersticas: Ap = 2:6V (donde Ath = 2:7V es la amplitud umbral de excitacion caracterstica para que cada elemento excitable realice una excursion completa por el espacio de fases) y Tp = 200:0  0:5s. En este caso, tras la generacion de la reentrada, un tren de pulsos externo de las caractersticas descritas es aplicado sobre un circuito situado en la frontera del obstaculo. Como se puede apreciar en la Fig. 6.2 (a), aunque la reentrada persiste interaccionando con el tren de pulsos externo durante unos cuantos periodos, esta es nalmente aniquilada por un determinado pulso que interacciona con la reentrada en un determinado instante de tiempo. En general, cualquier tren de pulsos externo de amplitud inferior a la umbral de excitacion que interaccione con la reentrada tiene un peque~no efecto sobre su comportamiento aumentando ligeramente su periodo. Sin embargo, un pulso de estas caractersticas depositado justo antes del paso de la reentrada por ese punto, es capaz de llevar al medio a un estado de refractoriedad en el cual no es posible la posterior propagacion de la reentrada. Este proceso tambien se puede observar en la Fig. 6.2 (b) en funcion de los periodos medidos como resultado de la interaccion entre la reentrada y un tren de pulsos externo de estas caractersticas. Todos estos periodos han sido medidos lejos de la region del obstaculo. En primer lugar, se observa el periodo imperturbado de la reentrada, posteriormente, cuando se aplica el tren de pulsos externo, se observa una serie de periodos transitorios resultado de la interaccion y medidos antes de la aniquilacion de la reentrada.

6.3.2 Pulsos de Aniquilacion de Amplitud Superior a la Umbral de Excitacion del Medio. Cuando se considera un tren de pulsos externo de amplitud superior a la umbral de excitacion del medio para des brilarlo, el proceso de aniquilacion de la reentrada es muy diferente al descrito en el apartado anterior como se

138

Captulo 6. Metodos de Des brilacion de Bajo Voltaje.

Voltage(V) 6.0 (a) 0 -4.5

Period(µs) 185

(b)

170

155 200

1000

1800

2600

Time (µs)

Figura 6.2: Metodo de aniquilacion experimental con un tren de pulsos de amplitud inferior a la amplitud umbral de excitacion del medio. (a) cuando un tren de pulsos de muy bajo voltaje es aplicado sobre un circuito dado del obstaculo alrededor del cual esta rotando la reentrada, se produce la aniquilacion de la reentrada tras unos periodos transitorios. (b) se muestra el mismo proceso de aniquilacion en funcion de los periodos obtenidos en la interaccion entre la reentrada y el tren de pulsos externo medidos lejos del obstaculo. La escala de tiempo de ambas representaciones coincide. Las lneas verticales representan el intervalo de tiempo durante el cual se ha aplicado el tren de pulsos externo.

puede observar en la Fig. 6.3 (a). En este caso el tren de pulsos externo tiene las siguientes caractersticas: Ap = 4:5V y Tp = 200:0  0:5s. En este caso, tras la generacion de la reentrada, un tren de pulsos de estas caractersticas es aplicado tambien en un circuito situado en la frontera del obstaculo. Tras un tiempo, el pulso apropiado es capaz de aniquilar la reentrada. Las ondas observadas tras la aniquilacion son debidas a los siguientes pulsos enviados por el generador, los cuales tienen una amplitud su ciente como para generar excitacion en el medio. Estos pulsos enviados por el generador producen una excitacion en el medio que se propaga en direcciones opuestas alrededor del obstaculo y colisionan aniquilandose. El mismo comportamiento se muestra en la Fig. 6.3 (b) en terminos de los periodos medidos lejos del obstaculo como resultado de la interaccion. Como en el apartado anterior, primero se

6.3 Metodos de Aniquilacion Experimentales.

139

Voltage(V) (a)

6.0

0 -4.5 Period (µs) (b)

200

150 100 200

1000

1800

2600

Time (µs)

Figura 6.3: Metodo de aniquilacion experimental con un tren de pulsos de ampli-

tud superior a la amplitud umbral de excitacion del medio. (a) cuando un tren de pulsos de bajo voltaje es aplicado sobre un circuito dado del obstaculo alrededor del cual esta rotando la reentrada, se produce la aniquilacion de la reentrada tras unos periodos transitorios. Las excitaciones observadas tras la aniquilacion de la reentrada son debidas a los siguientes pulsos del tren de des brilacion. (b) se muestra el mismo proceso de aniquilacion en funcion de los periodos obtenidos en la interaccion entre la reentrada y el tren de pulsos externo medidos lejos del obstaculo. La escala de tiempo de ambas representaciones coincide. Las lneas verticales representan el intervalo de tiempo durante el cual se ha aplicado el tren de pulsos externo.

observan los periodos de rotacion de la reentrada antes de aplicar el tren de pulsos externo, despues, se pueden observar una serie de periodos transitorios debido a la interaccion entre la reentrada y los pulsos externos [deCastro et al., 1998b] y, nalmente, los periodos del pulso del generador, lo que indican que la reentrada ha sido aniquilada. Este metodo de aniquilacion, a diferencia del descrito en el apartado anterior, puede ser utilizado aplicando el tren de pulsos en las proximidades de la reentrada, sin necesidad de que tenga que ser en la propia reentrada. Por esta razon, se ha analizado la efectividad de este metodo en funcion del periodo del tren de pulsos externo y de su distancia al obstaculo alrededor del cual gira la reentrada. La probabilidad de aniquilacion se describe en la

140

Captulo 6. Metodos de Des brilacion de Bajo Voltaje.

Fig. 6.4 para diferentes regiones. En esta gura se puede observar como la

Period Rl imitando la anisotropa del tejido cardaco. En un medio de estas caractersticas se ha calculado la velocidad de propagacion de una excitacion en ambas direcciones (X e Y). Para ello, se ha aplicado un tren de pulsos de 1kHz de frecuencia en un circuito situado al principio de la red y se ha medido al nal de la misma. El tiempo de retraso en la excitacion de ambos circuitos permite calcular la velocidad de propagacion. Los resultados obtenidos han sido: vl = 0:09circuitos=s en la direccion Y y vt = 0:07circuitos=s en la direccion X. El tren de pulsos utilizado esta constituido por pulsos cuadrados de amplitud 6 V. La forma y amplitud de los pulsos cuadrados se puede observar en la Fig. 7.2 (a). Cuando este tren de pulsos es aplicado en, por ejemplo el circuito (6, 1), produce en el medio una secuencia de ondas caractersticas como las mostradas en la

7.2 Montaje Experimental.

157

Fig. 7.2 (b) para el circuito (6, 8). Es necesario tener en cuenta que a una frecuencia de 1.0kHz no existe

V1(V)

V1(V)

(a) Time(µs)

(b) Time(µs)

Figura 7.2: (a) Tren de pulsos de amplitud 6V enviados por el generador de pulsos

a una frecuencia de 1.0kHz en el circuito (6, 1). (b) Tren de ondas de excitacion caracterstico medido en el circuito (6, 8).

posibilidad alguna de interaccion entre ondas consecutivas, por lo tanto, ninguna onda de excitacion ha sido modi cada por la cola de refractoriedad de la precedente. Este hecho ha de tenerse en cuenta, ya que es bien conocido que la velocidad de propagacion decrece a medida que decrece la distancia entre dos ondas consecutivas debido a la relacion de dispersion [Mikhailov, 1990, Tyson & Keener, 1988]. Existe un periodo crtico por debajo del cual dos pulsos consecutivos no son capaces de generar en el medio dos ondas consecutivas. Este periodo es conocido como periodo de refractoriedad del medio y en estos experimentos tiene un valor de Tm = 110:0  0:5s.

158

Captulo 7. Simulador Electronico Bidimensional de Autoondas.

7.3 Generacion Experimental de un Target. Para generar un target ha sido necesario modi car el montaje experimental descrito en la seccion 7.2 de la siguiente manera. En primer lugar, se han acoplado tanto longitudinal como transversalmente todos los circuitos con resistencias Rt y Rl respectivamente. Asimismo, se han eliminado los operacionales de los circuitos situados a la izquierda del obstaculo y las resistencias Rb creando, de este modo, un medio homogeneo. En estas condiciones, se ha aplicado el generador de pulsos en el circuito (1, 1) de la red de circuitos. En la Fig. 7.3 se muestran las ondas circulares que se propagan desde esa esquina inferior izquierda por todo el medio. En esta gura se representa

Circuits 7

t3 t2

4 t1

1

1

5

9

Circuits

Figura 7.3: Lneas isocronas correspondientes al mnimo de excitacion de un target medido a t1 = 0s, t2 = 80s y t3 = 120s, despues de aplicar el generador de pulsos sobre el circuito (1, 1).

el mnimo de la onda de excitacion para tres instantes de tiempo diferentes (t1 = 0s, t2 = 80s, t3 = 120s tras aplicar el tren de pulsos sobre el

7.3 Generacion Experimental de un Target.

159

circuito (1, 1).). Posteriormente, se creo un obstaculo en el medio dentro del rectangulo (5, 4) ! (5, 6) ! (7, 6) ! (7, 4) ! (5, 4). Se observo que el obstaculo solo produce la separacion del frente de la onda en dos que giran a su alrededor en direcciones opuestas y que colisionan una vez nalizado este restableciendose el frente continuo inicial (Fig. 7.4). En esta gra cas

Circuits 7

4

1 1

5

9

Circuits

Figura 7.4: Lneas isocronas correspondientes al mnimo de excitacion de un target medido a t1 = 36s, t2 = 60s y t3 = 95s, despues de aplicar el generador de pulsos sobre el circuito 6 1. El obstaculo se ha generado desacoplando los circuitos comprendidos en el rectangulo (5, 4) ! (5, 6) ! (7, 6) ! (7, 4) ! (5, 4).

se representa el mnimo de la onda en tres instantes de tiempo distintos, a t1 = 36s, la onda producida en el medio por el generador todava no ha alcanzado el obstaculo, a t2 = 60s, la onda de excitacion esta atravesando el obstaculo (area sombreada) y a t3 = 95s, la onda ha sobrepasado el obstaculo y recobra su continuidad inicial. Como se puede apreciar en esta gura, un obstaculo no es su ciente para crear un extremo libre en un frente de onda.

160

Captulo 7. Simulador Electronico Bidimensional de Autoondas.

7.4 Generacion Experimental de una Espiral. Para crear una onda espiral en un medio es necesario crear un extremo libre en el frente de la onda. Para ello, el primer paso es crear un obstaculo en el medio en el que se ancle para ser observable. As, se desacoplan algunos circuitos tanto longitudinal como transversalmente. Sin embargo, el obstaculo unicamente conseguira romper el frente de la onda inicial en dos que rotaran alrededor del obstaculo en direcciones opuestas (como ya se ha observado anteriormente en el Target). Cuando ambas ondas alcancen el nal del obstaculo colisionaran y se aniquilaran produciendo, de nuevo, un unico frente. Debido a esto, para generar un extremo libre (tip) es necesario tener en cuenta propiedades direccionales en el medio. Estas propiedades han sido encontradas con anterioridad en el tejido cardaco [Brugada et al., 1990, Allessie et al., 1989] induciendo una propagacion diferente en la direccion 0Y + que en la direccion 0Y , . Para crear las propiedades direccionales experimentalmente se ha considerado el elemento representado con un cuadrado en la Fig. 7.1. Este elemento consiste en un circuito operacional y una resistencia Rl en paralelo con una resistencia Rb y con la caracterstica de que Rb >> Rl y Rt. Con este elemento, para la propagacion en la direccion norte, el circuito operacional impide el paso de la se~nal y esta solo puede circular por la resistencia Rb. Debido al alto valor de Rb, la se~nal que circula por este camino decae y se muere al cabo de algunos circuitos produciendo un fallo de propagacion [Perez-Mu~nuzuri et al., 1992a,b]. Para la propagacion en la direccion sur, la se~nal puede utilizar ambos caminos (el operacional y Rb ) de tal modo, que la resistencia equivalente que tiene que superar es Re ' Rl ya que Rb >> Rl Para obtener una onda espiral, se ha aplicado el generador de pulsos sobre el circuito (6, 1) y se ha creado un obstaculo dentro del rectangulo (5, 2) ! (5, 6) ! (6, 6) ! (6, 2) ! (5, 2). De este modo, la onda de excitacion que se propaga desde el circuito (6, 1) empieza a desplazarse en la direccion norte. Cuando alcanza el obstaculo, esta puede propagarse por la derecha, pero no por la izquierda del obstaculo debido a los circuitos operacionales y a Rb y por lo tanto, al fallo de propagacion. Una parte del frente de la onda sigue la frontera derecha del obstaculo hasta alcanzar el nal del mismo, donde ya puede propagarse en todas las direcciones. De este modo, se ha obtenido que uno de los nales del frente de onda se ha desplazado del cir-

7.4 Generacion Experimental de una Espiral.

161

cuito (5, 6) al (6, 6) donde ahora puede propagarse tambien en la direccion sur, ya que el medio es homogeneo para los frentes de onda que se propagan en la direccion 0Y , . Cuando ese frente de onda alcanza la esquina inferior del obstaculo, puede reiniciar el ciclo si el periodo de rotacion alrededor del obstaculo es mayor que el periodo de refractoriedad del medio. Todo esto da lugar a una actividad autosostenida (espiral) alrededor del obstaculo. Si la frecuencia de rotacion de la espiral es mayor que la del tren de pulsos enviado por el generador, la fuente externa situada lejos del obstaculo no afecta a la espiral y puede ser retirada. En la Fig. 7.5 se muestra el mnimo de excitacion de una onda espiral rotando alrededor del obstaculo descrito anteriormente con un periodo Tr = 186:5  0:5s en dos instantes de tiempo diferentes (el retraso entre ambos mnimos de excitacion es de 75s) [Allessie et al., 1973, Mines, 1914, Lewis & Master, 1925, Jalife, 1990]. Este comportamiento se puede apreciar tambien en un diagrama espaciotemporal. En el se representa mediante franjas oscuras el mnimo de la excitacion. En la Fig. 7.6 (a), se represento el voltaje en funcion del tiempo para una lnea de circuitos que atraviesa el core de la espiral (la lnea (i, 4) 8 i 2 [1; 10]). Si se empieza la descripcion de la gura en el centro del eje espacial, se observa como las franjas oscuras se desplazan alternativamente hacia la derecha y hacia la izquierda. El retraso entre dos franjas consecutivas en el mismo lado corresponde al periodo de rotacion de la onda espiral, que en este caso es Tr = 196:5  0:5s. Notese que las franjas oscuras de la derecha no estan situadas exactamente en el medio de dos franjas de la izquierda. Esto es debido a que la lnea de circuitos considerada no cruza el obstaculo por el centro exacto. El obstaculo esta situado dentro del rectangulo (4, 3) ! (4, 7) ! (7, 7) ! (7, 3) ! (4, 3). En este caso, las lneas centrales no cambian su color en el tiempo debido a que corresponden a los circuitos situados en el interior del obstaculo. Tanto en experimentos cardiologicos como en otros medios [Zykov, 1987], se han encontrado ondas espirales rotando de forma estacionaria tanto alrededor de obstaculos como alrededor de su propio core. Por esta razon, una vez que la espiral creada esta rotando de forma estacionaria alrededor del obstaculo, el obstaculo se rellena con resistencias y se eliminan los operacionales del medio. El resultado obtenido es que, tras un breve periodo de tiempo en el que la espiral va adaptando su periodo de rotacion, la onda espiral alcanza un nuevo periodo de rotacion estacionario menor. El resultado se puede observar en la Fig. 7.6 (b). Esta situacion es totalmente analoga a la anterior solo que ahora el core de la espiral actua de obstaculo funcional. Observese que en este caso todos los circuitos varan con el tiempo pero en

162

Captulo 7. Simulador Electronico Bidimensional de Autoondas.

Circuits 7

4

1 1

5

9

Circuits

Figura 7.5: Lneas isocronas correspondientes al mnimo de excitacion de una

onda espiral con sentido de rotacion en contra de las agujas del reloj. El periodo de rotacion es de Tr = 186:5  0:5s. Se consideraran dos instantes de tiempo diferentes y separados 75s. La onda espiral rota estacionariamente alrededor del obstaculo situado en el rectangulo (5, 2) ! (5, 6) ! (6, 6) ! (6, 2) ! (5, 2).

diferentes momentos, debido a las propiedades de refractoriedad del medio tras el paso de una onda. En este caso el periodo de rotacion de la onda espiral es de Tr = 113:5  0:5s. Este periodo es considerablemente menor que el obtenido para la espiral con obstaculo. En este caso, la onda espiral ha acomodado su periodo a un periodo muy proximo al de refractoriedad del medio. Pese a que la teora cinematica [Mikhailov, 1990] predice el desplazamiento de la espiral en un medio peque~no [Davidov & Zykov, 1993] bajo peque~nas perturbaciones externas, en este caso no se ha observado desplazamiento alguno de la misma. Esto es posiblemente debido a la naturaleza discreta de este medio que produce el anclaje de la onda espiral a la red de

7.4 Generacion Experimental de una Espiral.

163

Time(µs)

Time(µs)

(b)

454.0

(a)

393.0 227.0

196.5

0.0

0.0 1

5

Circuits

9

1

5

9

Circuits

Figura 7.6: Diagrama espacio-temporal de una onda espiral rotando alrededor de

un obstaculo (a) y alrededor de su propio core (b). Las franjas negras representan el mnimo de excitacion. Notese que en (a) existe una zona sin franjas que corresponde al obstaculo mientras que en (b) todos los puntos varan en el tiempo.

circuitos. En todo momento se ha observado que el periodo de la onda espiral depende fuertemente del tama~no del obstaculo alrededor del que gira tanto en la direccion X como en la direccion Y. La diferencia entre ambas direcciones depende de la anisotropa del medio como se puede observar en la Fig. 7.7. En ambos casos, se ha considerado constante la extension del obstaculo en una direccion y se ha incrementado en la otra. En esta gra ca las cruces representan el aumento del tama~no del obstaculo en la direccion transversal y los rombos en la direccion longitudinal. En ambos casos, el periodo, T, de la espiral, aumenta de una forma no lineal con el permetro, l, del obstaculo. En general si se asume una velocidad de propagacion constante, T = l=v da una dependencia lineal del periodo con l. Sin embargo en estos experimentos, l es peque~no y v es, en s misma, una funcion de l debido a la relacion de dispersion [Mikhailov, 1990, Tyson & Keener, 1988].

164

Captulo 7. Simulador Electronico Bidimensional de Autoondas.

P eriod (µs) 340

Tt

260 Tl

180 100 8

10

12

14

16

C ircuits

Figura 7.7: Dependencia del periodo de la onda espiral con el tama~no del obstaculo. El tama~no del obstaculo se ha considerado constante en una direccion y se ha incrementado en la otra. Las cruces representan el incremento transversal del obstaculo mientras que los rombos el incremento longitudinal. En ambos casos, el periodo aumenta con el tama~no del obstaculo.

7.5 Generacion Numerica de una Espiral. Analogamente a lo realizado experimentalmente, se ha generado una onda espiral en un medio bidimensional numerico. Para ello, tambien se ha considerado una red de 150  150 circuitos de Chua excitables. Estos circuitos han sido acoplados, tanto longitudinal como transversalmente, con resistencias veri candose en todo momento que Rt > Rl. Al igual que en el caso experimental, se ha considerado un obstaculo en el medio acoplando transversalmente algunos circuitos con una resistencia de valor muy superior a Rt. Tambien se han tenido en cuenta, en este caso, las propiedades direccionales del medio y para ello se ha impuesto una propagacion diferente de la exci-

7.5 Generacion Numerica de una Espiral.

165

tacion en la direccion norte que en la sur para todos los circuitos situados en el lado izquierdo del obstaculo. El sistema de ecuaciones diferenciales considerado para modelizar este medio anisotropo es el siguiente:

x_ i;j = (yi;j , xi;j , h(xi;j )) + Dti;j (xi+1;j + xi,1;j , 2xi;j ) + Dlui;j (xi;j ,1 , xi;j ) + Dldi;j (xi;j +1 , xi;j ) y_i;j = xi;j , yi;j + zi;j z_i;j = , yi;j , zi;j i = 1, ... ,150 y j = 1, ..., 150

(7.1)

donde h(x) obedece a la expresion:

h(x) = a0 + a1x + b1jx , x1 j + b2jx , x2j

(7.2)

con a1 = (m1 + m2)=2, a0 = b1x1: , b2x2 , b1 = (m0 , m1 )=2, y b2 = m2 , m0 )=2. m1, m2 y m0 son las pendientes del segmento izquierdo, derecho y central de h(x) respectivamente. Se ha considerado x1 = ,1 y x2 = (m0 , m1)=(m2 , m0 ). , , , m0, m1 , m2 se obtienen a partir de los componentes electronicos siguiendo las expresiones siguientes:

ademas, y

m0 = GG0 ;

m1 = GG1 ;

 = CC2 ;

C2 ; = LG 2

1

Dt =

 0;

 GRt ;

m2 = GG2 ; 2 r0 :

= CLG

para los circuitos del obstaculo, para el resto de circuitos

  ; para los circuitos a la izquierda del obstaculo, Dlu = DGRldb =  , para el resto de circuitos GRl

Rb toma un valor lo su cientemente grande como para crear en unos cuantos

circuitos el fallo de propagacion para los circuitos situados a la izquierda de obstaculo. De este modo, el circuito (i, j) no ve del mismo modo la propagacion cuando esta le llega propagandose en la direccion norte (donde se morira al llegar al obstaculo) que en la direccion sur (donde pasara sin

166

Captulo 7. Simulador Electronico Bidimensional de Autoondas.

problemas). El conjunto de parametros utilizados en esta simulacion es el descrito en la Tabla 7.I.: Tabla 7.I. Parametros del medio. Parametros Pendientes del componente no lineal. Rt = 7k

m0 = ,1 Rl = 4k

m1 = 0:7 Rb = 1000k

m2 = 50:71 El sistema de ecuaciones descrito anteriormente se ha integrado por el metodo de Euler con condiciones de frontera de ujo nulo y un paso de intergacion de
t = 0:002t:u:. Para generar una onda de excitacion en el medio se excita la la (i, 3) con i 2 [1; 150] a un valor superior al umbral de excitacion. Este frente inicialmente plano se desplaza en direccion norte hacia el obstaculo. Cuando alcanza el obstaculo, solo la parte derecha se podra propagar debido al fallo de propagacion generado por Rb. Por el contrario, la parte del frente que se propague por la derecha alcanzara el nal del obstaculo y entonces podra propagarse tanto en la direccion norte, hacia la frontera del medio, como en la direccion sur debido a las propiedades direccionales impuestas y a que el obstaculo considerado es lo su cientemente grande como para que el periodo de rotacion de la onda a su alrededor, Tr = 18t:u:, sea mayor que el periodo de refractoriedad del medio. Una vez obtenida una onda espiral rotando estacionariamente alrededor del obstaculo Tr = 18t:u:, se ha rellenado el obstaculo con resistencias Rt y Rl . En esta situacion, la onda espiral tras adaptar su periodo de rotacion a la nueva situacion alcanza un periodo de rotacion estacionario, Tr = 16t:u:, menor al anterior y muy proximo al periodo de refraccion del medio. En este caso, el periodo de la onda espiral viene marcado por su propio core que actua como obstaculo funcional. Ambas situaciones numericas (espiral anclada en un obstaculo y espiral rotando alrededor de su propio core) se han representado espacialmente en las Fig. 7.8 (a, b). En estas representaciones se muestra el mnimo de la excitacion rotando en un medio lo su cientemente grande como para observar el core rotando alrededor del obstaculo (situado en el centro de la gra ca) y la cola de la onda espiral en (a), as como la espiral completa sin obstaculo

7.6 Conclusiones.

(a) (a)

167

(b)

Figura 7.8: Representacion espacial de una espiral numerica anclada en un

obstaculo (a) y de una espiral rotando alrededor de su propio core (b). En (a) el periodo de la onda espiral es de T = 18 t.u. y el obstaculo se encuentra dentro del rectangulo (75, 50) ! (76, 50) ! (76, 100) ! (75, 100). En (b) el periodo de la onda espiral es de T = 16 t.u..(a) corresponde t = 6 t.u. y (b) a t = 300t.u.. El obstaculo existente inicialmente en el medio fue eliminado a t = 100t.u..

en (b).

7.6 Conclusiones. Tras la caracterizacion realizada de un medio discreto bidimensional, utilizado como simulador electronico para la generacion y soporte de autoondas, se ha realizado un analisis comparativo con otro simulador continuo: (1) En la siguiente tabla se muestran las similitudes y diferencias entre, por ejemplo, la reaccion BZ (simulador clasico de autoondas) y una red de circuitos electronicos( simulador discreto),

168

Captulo 7. Simulador Electronico Bidimensional de Autoondas. Tabla 7.II. Comparacion entre la reaccion BZ y una red bidimensional de circuitos de Chua. Propiedades Fsicas Reaccion BZ Circuitos de Chua  tpica de la espiral 0.1-1.0 cm 8-20 Circuitos T tpico de la espiral 30-200 s 100-400 s Fenomeno Reaccion BZ Circuitos de Chua Anisotropa + + Inhomogeneidad + + Direccionalidad + Fallo de Propagacion + Control de la Celula + Medios Grandes + Coste + -

ademas, se puede concluir que: (2) Algunos fenomenos anteriormente observados en otros medios activos tales como la anisotropa o la existencia de inhomogeneidades en el medio, pueden ser facilmente reproducibles en este simulador discreto. (3) Las propiedades de direccionalidad observadas generalmente en regiones da~nadas del tejido cardaco [Brugada et al., 1990, Allessie et al., 1989] pueden ser reproducidas sin problemas en una red de circuitos electronicos pero no en un medio continuo como la reaccion BZ. (4) Un medio discreto de las caractersticas aqu descritas permite, el control de cada una de las celulas del medio y del acoplamiento entre ellas de una forma independiente. Esto no es facilmente posible en un medio continuo. (5) El simulador electronico tiene una serie de desventajas desde un punto de vista tecnico. Dado que la respuesta de cada uno de sus elementos (circuitos) esta en una escala temporal de entre 100 y 200 s, es muy complicado medir simultaneamente una red de 10  8 elementos. Esto no ocurre en un simulador continuo como la reaccion BZ, donde es posible medir simultaneamente en una unica toma todos los puntos del medio.

7.6 Conclusiones.

169

(6) No es posible discernir cual de ambos simuladores es el mas adecuado para el estudio de las autoondas. La mejor eleccion dependera del fenomeno que se pretenda observar y estudiar. Consecuentemente, ambos medios se complementan como simuladores de autoondas.

170

Captulo 7. Simulador Electronico Bidimensional de Autoondas.

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Captulo 7. Simulador Electronico Bidimensional de Autoondas.

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Captulo 8

Efecto de la Perdida de Conexiones Laterales en la Generacion de Espirales por Vulnerabilidad. 8.1 Introduccion y Objetivos. Estudios recientes sobre la estructura microscopica del tejido cardaco han demostrado que, debido a su naturaleza discreta a peque~nas escalas (< 200m), la propagacion de la excitacion electrica es irregular y discontinua. Spach y sus colaboradores, [Spach et al., 1981] han demostrado que el bloqueo a la propagacion de la excitacion en una determinada region puede ser "percibida o no", variando simplemente la direccion de propagacion de la excitacion. De este modo, se puede producir fallo de propagacion en una direccion y no en la otra. La importancia de bloqueos temporales en la propagacion radica en que esas regiones proporcionan la genesis de la formacion de una onda espiral o fenomeno de reentrada. Estas observaciones, han llevado a determinar que, a nivel microscopico, la propagacion cardaca es discontinua por naturaleza. Estudios mas recientes [Spach & Heidlage, 1995], han con rmado que la arquitectura del miocardio crea inhomogeneidades en la corriente electrica, que conllevan a una propagacion de la excitacion estocastica por naturaleza. Esto implica que los sucesos de excitacion estan constantemente cambiando de forma desordenada, produciendo variaciones tanto en los sucesos intracelulares, como en los retrasos de propagacion entre 173

174

Captulo 8. Efecto de la Perdida de Conexiones Laterales ...

celulas. A pesar de esta conduccion estocastica a escalas microscopicas, a mayores escalas (> 1 , 2mm), esos sucesos estocasticos se promedian y los procesos observados son consistentes con los sucesos que se producen en un medio continuo, tal y como se ha descrito experimentalemente con anterioridad [Clerc, 1976, Fozzard, 1979]. La consecuencia fundamental de la naturaleza estocastica de la propagacion es que proporciona una proteccion natural y efectiva contra las arritmias. Esa proteccion consiste en el restablecimiento de la tendencia general del frente de onda ante peque~nas variaciones que pueda sufrir en los procesos de excitacion. Cuando esa diversidad decrece a lo largo del tejido a escala microscopica, por ejemplo, cuando existen repetidos grupos de celulas relativamente aisladas distribuidos regularmente, se producen grandes uctuaciones en la corriente y esta puede ser distribuida a mas celulas de lo que ocurre normalmente. En estas circunstancias, la arquitectura del miocardio no puede restablecer la tendencia general del frente de onda y se produce el desarrollo de una onda espiral. Estos grupos de celulas relativamente aislados (debil acoplamiento) se forman cuando, por ejemplo, se desarrolla tejido conectivo entre celulas produciendo la separacion de las mismas y el cierre de las conexiones transversales de celula a celula. Esta anomala microestructural del tejido cardaco es conocida como micro brosis. En ella, se desarrollan haces de celulas separados entre s por tejido conectivo que no conduce la corriente electrica. En estos haces de celulas, el bloqueo unidireccional es seguido de una reentrada anisotropa [Spach et al., 1981, Spach et al., 1988], que surge en ausencia de inhomogeniedades inducidas o intrnsecas al proceso de repolarizacion celular (lo cual es necesario en un medio continuo). Este fenomeno de conduccion anisotropa anormal no se produce en haces de celulas con un buen acoplamiento electrico en todas direcciones, sino en corazones ancianos o en zonas del mismo que han sufrido episodios de infarto. Existen distintos mecanismos que suponen el genesis de la formacion de un fenomeno de reentrada u onda espiral en un medio bidimensional. Uno de ellos implica la utilizacion de propiedades intrnsecas a medios excitables, tales como el periodo de refractoriedad relativo. Como ya se ha descrito en captulos anteriores, el periodo de refractoriedad relativo se caracteriza por ser el intervalo de tiempo en el cual, tras la excitacion de la celula, para reexcitarla de nuevo es necesario un estmulo de amplitud superior al umbral necesario para excitarla inicialemente. Ademas, la excitacion sufrida por esta celula no describe una trayectoria completa alrededor de su espacio de fases, sino que muestra una respuesta de menor amplitud y duracion. En un

8.2. Montaje Experimental.

175

medio bidimensional, un estmulo aplicado en una determinada region del periodo de refractoriedad relativo puede producir una onda de excitacion que se propague en una direccion del medio pero no en la otra. A este fenomeno se le denomina vulnerabilidad y produce la ruptura de un frente continuo, produciendo dos ondas espirales de distinta quiralidad [Gomez-Gesteira et al., 1994a,b, Allesie et al., 1973, Wenfree., 1983]. Equivalentemente, en el captulo 1 de esta memoria (Fig 1.2), se ha descrito la generacion de un fenomeno de reentrada mediante un mecanismo de vulnerabilidad en un medio unidimensional. En resumen, los comportamientos que se pueden obtener en un medio bidimensional por mecanismos de vulnerablididad son: (a) que no haya propagacion de la excitacion en ninguna direccion, debido a la refractoriedad creada por el frente inicial cuando el medio es reexcitado demasiado pronto, (b) que la propagacion se produzca en una direccion y no en la otra por que una se haya recuperado, en este caso se produce la ruptura de un frente continuo y da lugar a la formacion de dos ondas espirales de distinta quiralidad y (c), que la reexcitacion del medio ocurra tan tarde que la propagacion de la excitacion pueda ocurrir en ambas direcciones dando lugar a la propagacion de una onda circular. Estos comportamientos se han mostrado en el esquema Fig. 8.1. En este captulo se estudiara la formacion tanto experimental como numerica de una onda espiral en un medio bidimensional discreto, mediante la utilizacion de propiedades intrnsecas a un medio excitable. Para generar una onda espiral en el medio, se utilizaran mecanismos de vulnerabilidad y, ademas, la presencia de un obstaculo. Posteriormente, se analizaran numericamente los efectos que produce la perdida de acoplamientos transversales entre celulas, en la formacion y desarrollo de ondas espirales.

8.2 Montaje Experimental El medio bidimensional considerado es una red de 108 circuitos de Chua en estado excitable (vease apendice). Estos circuitos estan acoplados longitudinal y transversalmente mediante resistencias Rl = 4:7k y Rt = 5:6k , respectivamente. Con estos valores de las resistencias de acoplamiento, la velocidad de propagacion caracterstica de la excitacion es de v = 0:07circuitos=s. En un medio de estas caractersticas y dada la velocidad de respuesta de un circuito y la velocidad de propagacion de la excitacion

176

Captulo 8. Efecto de la Perdida de Conexiones Laterales ...

td No Propagation

Spirals

Wave

Figura 8.1: Esquema de los comportamientos observados en un medio bidimensio-

nal cuando el medio es reexcitado puntualmente tras el paso de una excitacion. De izquierda a derecha, primero, el medio es reexcitado demasiado pronto produciendo la no propagacion de la excitacion debido al periodo de refractoriedad. Segundo, la reexcitacion ocurre en un tiempo tal, que es posible la propagacion de la excitacion en una direccion pero no en la otra. El frente continuo inicial se rompe creando dos ondas espirales de distinta quiralidad. Por ultimo, la reexcitacion ha ocurrido lo su cientemente tarde como para que la excitacion se propague en ambas direcciones dando lugar a una onda circular.

(del orden de s), es conveniente crear un obstaculo en el medio para que se ancle la onda espiral y as poder caracterizarla. Si se considera el origen de la red en la esquina inferior izquierda, el obstaculo ha sido creado dentro del cuadrado (2, 2)!(9, 2) !(9, 3) !(2, 3) desacoplando transversalmente 6 circuitos y creando, por lo tanto, un obstaculo de 16 circuitos como se muestra en la Fig. 8.2. En estas condiciones, el periodo de refractoriedad del medio es de Tm = 110:0  0:5s (periodo de tiempo mnimo para que un punto del medio pueda ser reexcitado), frente al periodo de una onda espiral rotando en un obstaculo de las dimensiones descritas anteriormente Tr = 240:0  0:5s. En el captulo 7 de esta memoria se ha realizado una caracterizacion del periodo de una reentrada experimental anclada, en funcion del tama~no del obstaculo en un medio bidimensional (Fig. 7.7).

8.2. Montaje Experimental.

177 (1,7)

G1 +5V

8

R

4

7 6

C IN

2

(8,2)

555 3 1

OUT

(1,1)

Adding

Rt

5

555

(10,1)

Rl G2

6.7 V

Figura 8.2: Montaje experimental constituido por una red de 10 8 circuitos de Chua excitables () acoplados mediante Rl = 4:7k y Rt = 5:6k . El obstaculo ha sido creado dentro del cuadrado (2, 2)!(9, 2) !(9, 3) !(2, 3) desacoplando

transversalmente 6 circuitos. El tama~no del obstaculo es de 16 circuitos. Pc situado en el punto (8, 2) es el circuito de control donde se aplica el segundo estmulo. Tambien se muestra un esquema del dispositivo de retardo para controlar el desfase temporal entre los dos estmulos, frente plano inicial y puntual en Pc.

Para favorecer la formacion de una onda espiral mediante mecanismos de vulnerabilidad se ha seguido el protocolo detallado a continuacion: (1) se considera un estmulo inicial aplicado sobre los circuitos (1, j) con j2 [1 , 8]. Este estmulo producira una onda de excitacion plana que se propagara por todo el medio de izquierda a derecha. (2) Se considera un circuito, Pc , como circuito de control y se caracteriza el tiempo transcurrido hasta que la onda de excitacion inicial alcanza dicho circuito, tc . (3) Teniendo en cuenta que la respuesta de cada uno de los circuitos dura aproximadamente tp = 110:0  0:5s, se enva un segundo estmulo

178

Captulo 8. Efecto de la Perdida de Conexiones Laterales ...

sobre Pc en el intervalo de tiempo [tc , tc + tp ] . De este modo, se busca el intervalo de tiempo adecuado para que el segundo estmulo, aplicado sobre Pc , produzca una onda de excitacion que se propague hacia atras (izquierda), pero no hacia delante (derecha), debido a la onda de excitacion inicial. As, se rompera el frente continuo creado por el estmulo puntual (segundo estmulo) y se formaran dos ondas espirales de distinta quiralidad. En este procedimiento experimental se ha considerado un punto de control Pc situado en (8,2) y proximo a una de las fronteras del medio. De este modo, una vez que se produzcan ambas ondas espirales, solo una de ellas subsistira mientras que la otra se aniquila contra la frontera del medio. Ademas, para controlar el tiempo de desfase temporal entre ambos estmulos, frente plano inicial y estmulo puntual sobre Pc , se han considerado dos generadores de pulsos G1 y G2 (HP33120A) y un dispositivo de retardo. Ambos generadores se programaron para emitir un unico pulso en cada disparo. Este pulso es negativo con una amplitud de 4.5 V y una anchura de 10s (aproximadamente un 10% de tp ). G1 es aplicado directamente sobre los circuitos (1, j) con j2 [1-8] y sobre el dispositivo de retardo y G2 sobre los circuitos (8, 1) y (8, 2). El dispositivo de retardo esta constituido basicamente por un sumador y un oscilador en con guracion de reloj. El sumador es un operacional AD713 que suma una se~nal positiva de 6.7 V al pulso negativo emitido por el generador G1 y que actua como se~nal de disparo. Esto es necesario para generar un pulso positivo en la entrada del oscilador. El oscilador es un dispositivo NE-555 en un estado monoestable con una resistencia y un condensador (Fig. 8.2). Este oscilador genera un pulso cuadrado positivo (pulso reloj) que dispara un pulso de G2 por cada pulso de G1. La anchura del pulso reloj viene determinada por el valor de la resistencia y representa el retardo con el que va a responder G2 respecto a G1. Para que este retardo sea representativo es necesario a~nadir a este dispositivo un inversor ya que, el generador G2 al igual que G1 responde a transiciones de subida.

8.3 Resultados Experimentales. Siguiendo el procedimiento experimental descrito en el apartado anterior, se han obtenido tres comportamientos muy diferenciados dependiendo del tiempo de retardo de G2 respecto a G1. Para la caracterizacion de estos

8.3. Resultados Experimentales.

179

tiempos se han considerado tres puntos de medicion. El primer punto en el circuito (1, 2), el segundo en el (8, 2) y el tercero en el circuito (10, 2). En este caso, el tiempo que tarda la excitacion inicial en llegar al punto de control en (8, 2) es de tc = 100:0  0:5s. Para un tiempo de retardo td = 60:0  0:5s, tras el paso del frente plano inicial a tc = 100  0:5s, se ha obtenido el comportamiento mostrado en la Fig. 8.3. En esta gura se puede observar la onda de excitacion inicial

Figura 8.3: Excitaciones sufridas por tres circuitos situados en (1, 2), (8, 2) y (10, 2) debida a un estmulo inicial plano aplicado sobre los circuitos (1,j) con j 2 [1, 8] y a un estmulo puntual posterior aplicado sobre el punto de control en (8, 2). El tiempo de retraso del segundo estmulo td = 60:0  0:5s tras el paso del frente plano inicial, es insu ciente como para que la onda de excitacion, generada en el punto de control, no se propague en ninguna direccion.

(punto 1) que se propaga por el medio pasando mas tarde por el punto de control (punto 2) y alcanzando posteriormente el otro extremo del medio (punto 3). En este caso y como se puede observar en el punto 2, el segundo estmulo sucede cuando el circuito de control ha respondido totalmente a la excitacion inicial. Este segundo estmulo produce la respuesta del circuito de control pero la excitacion producida en el medio no puede propagarse en ninguna de las direcciones debido al periodo de refraccion creado por la

180

Captulo 8. Efecto de la Perdida de Conexiones Laterales ...

excitacion inicial. En este caso, el segundo estmulo ha cado muy pronto sobre el punto de control. Para un tiempo de retardo de td = 90:0  0:5s, tras el paso del frente plano inicial, la situacion observada es mas compleja como se puede observar en la Fig. 8.4. En este caso, se ha observado un grupo de tres ondas en el

Figura 8.4: Excitaciones sufridas por tres circuitos situados en (1, 2), (8, 2) y (10, 2) debida a un estmulo inicial plano aplicado sobre los circuitos (1,j) con j 2 [1,8]

y a un estmulo puntual posterior aplicado sobre el punto de control en (8, 2). El tiempo de retraso del segundo estmulo td = 90:0  0:5s, tras el paso del frente inicial, es su ciente como para que la onda de excitacion generada, en el punto de control, se propague en una direccion (hacia atras) pero no en la otra. En este caso, se ha observado una onda rotando transitoriamente en el obstaculo (inicio de reentrada).

punto de control junto con un grupo de dos ondas de excitacion en cada una de los puntos situados en las fronteras del medio. La primera onda que se observa en los tres puntos corresponde a la excitacion inicial que se propaga, en el medio, de izquierda a derecha. La segunda onda en el punto de control (punto 2) corresponde al segundo estmulo. Observese que la onda de excitacion generada, en el punto de control, se propaga hacia atras (punto 1) pero no hacia delante (no existe onda correspondiente en el punto 3).

8.3. Resultados Experimentales.

181

Finalmente y siguiendo la secuencia temporal, se observa una segunda onda en el punto 3 que se propaga hacia el punto 2 (tercera onda en el punto de control). La evolucion espacio-temporal de esta onda indica que se esta moviendo alrededor del obstaculo constituyendo la iniciacion de una reentrada. Esta reentrada no se ancla y se mantienen durante pocos periodos. Posteriormente, para un td = 110:0  0:5s, el segundo estmulo cae en el punto de control lo su cientemente tarde como para generar una segunda onda de excitacion que se propaga en ambas direcciones, llegando primero al punto 3 por estar mas cerca del punto de control. En este caso, se observan dos ondas en cada uno de los puntos considerados. La primera corresponde a la propagacion espacial de la excitacion inicial. Este comportamiento se observa en la Fig. 8.5. Experimentalmente se ha observado el fenomeno de vulnerabilidad como

Figura 8.5: Excitaciones sufridas por tres circuitos situados en (1, 2), (8, 2) y (10, 2) debida a un estmulo inicial plano aplicado sobre los circuitos (1,j) con j 2 [1,8] y a un estmulo puntual posterior aplicado sobre el punto de control en (8,2). El tiempo de retraso del segundo estmulo td = 110:0  0:5s, tras el paso del frente plano inicial, es lo su cientemente grande como para que la onda de excitacion generada, en el punto de control, se propague en ambas direcciones. En este caso se obtiene una onda circular en el medio.

genesis de la formacion de una onda espiral, descrito en la introduccion de

182

Captulo 8. Efecto de la Perdida de Conexiones Laterales ...

este captulo, y tal y como se haba hecho con anterioridad numericamente [Keener & Helps., 1989, Holden et al., 1996]. Sin embargo, tambien se ha observado que la ventana de vulnerabilidad experimental es muy peque~na, aproximadamente de 10s, lo que la hace comparable a la anchura del estmulo y muy peque~na comparada con la duracion caracterstica de la se~nal de excitacion de un circuito. Estos ordenes de magnitud hacen que sea muy difcil caracterizar esa ventana de vulnerabilidad. Tambien se ha observado que la onda espiral no es capaz de anclarse en el obstaculo pese a que es lo su cientemente grande como para que roten dos ondas de una forma estacionaria. Solo de una forma transitoria, se obtiene una onda rotando durante pocos periodos. Se ha intentado favorecer este anclaje variando el tama~no del obstaculo, as como tambien, aumentando tanto la magnitud del segundo estmulo aplicado sobre el punto de control, como la region sobre la cual se aplica. El hecho de que esta onda espiral no se mantenga, puede ser debido a multiples factores experimentales entre ellos a que, pese a que todos los circuitos estan en un estado excitable, estos no son exactamente iguales constituyendo un medio lo su cientemente inhomogeneo como para que la dispersion de refractoriedad de la onda sea inadecuada para la obtencion de una onda espiral estacionaria [Spach, 1996]. Ademas, la reentrada tiende a irse hacia las paredes del medio en medios bidimensionales peque~nos [Davidov & Zykov, 1993, Gomez-Gesteira et al., 1996]. Este fenomeno, es especialmente importante durante el proceso de formacion de una espiral. De hecho, es conocido que se pueden conseguir reentradas por acomodacion con propiedades diferentes a las que tendra al formarse directamente [Zykov., 1987, Ito & Glass., 1992, Courtemanche et al., 1993, 1996].

8.4 Procedimiento Numerico. Dadas las limitaciones observadas experimentalmente en la formacion de una onda espiral mediante mecanismos de vulnerabilidad, se ha procedido a la realizacion de la simulacion numerica de un medio bidimensional discreto constituido por una red de 200  200 circuitos de Chua en estado excitable. Cada uno de estos circuitos esta acoplado longitudinalmente a traves de Rl = 0:5k y transversalmente a traves de Rt = 1k . Se trata, por lo tanto, de un medio anisotropo. El sistema de ecuaciones que describe la dinamica del medio es el siguien-

8.4. Procedimiento Numerico.

183

te:

x_ i;j = (yi;j , xi;j , h(xi;j )) + Dt(xi;j +1 + xi;j ,1 , 2xi;j ) + Dl (xi+1;j + xi,1;j , 2xi;j ) y_i;j = xi;j , yi;j + zi;j z_i;j = , yi;j , zi;j i = 1, ... ,200 y j = 1, ..., 200

(8.1)

donde xi;j , yi;j y zi;j son las variables dinamicas del sistema. Tanto h(xi;j ) como el resto de parametros, son los mismos y tienen las mismas expresiones que las descritas en captulos anteriores (captulo 6 y captulo 7). El metodo de integracion considerado ha sido el metodo de Euler con condiciones de frontera de ujo nulo. El paso temporal considerado ha sido de
t = 0:002t:u:. El procedimiento seguido para generar una onda espiral por vulnerabilidad es equivalente al experimental. Se genera un frente plano de excitacion inicial proximo a la frontera izquierda que se propaga por todo el medio. Para ello, se excitan las variables xi;j e yi;j de las 10 primeras columnas mientras que el resto de los circuitos estan en su estado estacionario. Se considera un circuito de la red como punto de control. Cuando esa onda de excitacion inicial ha pasado por el circuito de control, un contador se pone a cero y tras un tiempo de retardo, td , se enva un segundo estmulo puntual en una region de 33 circuitos centrada en dicho punto de control. En la Fig. 8.6 (a-d) se muestra la evolucion del proceso de creacion de espirales por vulnerabilidad que se acaba de detallar. En la Fig. 8.6 (a) se muestra un estado proximo al inicial (a 5 t. u. de la reexcitacion del medio) caracterizado por el frente de excitacion plano y el punto donde se ha mandado un segundo estmulo puntual. Este segundo estmulo ha sido aplicado con un retraso de td = 10:45t:u: tras el paso del frente plano inicial por el punto. Esta reexcitacion del medio produjo la propagacion de la excitacion en una direccion del medio pero no en la otra. Esto origino la ruptura del frente continuo y la formacion de dos ondas espirales de distinta quiralidad. En la Fig. 8.6 (b) se muestra la formacion de un frente discontinuo con dos proto-espirales a 20 t.u. de la reexcitacion puntual del medio. En las Fig. 8.6 (c) y (d), ambas espirales estan en un estado mas evolucionado rotando estacionariamente en el medio (a 40 t.u. y 65 t. u. respectivamente). El frente plano inicial ya ha desaparecido.

184

Captulo 8. Efecto de la Perdida de Conexiones Laterales ...

(a)

(b)

(c)

(d)

Figura 8.6: Proceso de generacion de espirales mediante vulnerabilidad. Se ha

excitado un punto del medio tras el paso del frente plano (td = 10:45t:u:). (a) reexcitacion de un punto del medio. (b) formacion de un frente discontinuo (protoespirales). (c) y (d) ambas espirales en un estado mas evolucionado, rotando estacionariamente en el medio. Tiempos tras reexcitacion (a) t = 5t:u:; (b) t = 20t:u:; (c) t = 40t:u: y, (d) t = 65t:u:.

8.5 Efecto de la Perdida de Conexiones Laterales en la Generacion de Espirales por Vulnerabilidad. La micro brosis es una enfermedad microstetructural del tejido cardaco en la cual grupos de celulas se separan entre s por la existencia de tejido conectivo entre ellas. Este tejido conectivo no conduce la corriente electrica y supone el cierre de los acoplamientos transversales de estas celulas. Este hecho favorece la formacion de una reentrada o espiral en un medio bidimensional. Por esta razon, se ha caracterizado el tama~no de la ventana de

8.5. Efecto de la Perdida de Conexiones Laterales ...

185

vulnerabilidad en funcion del tama~no del obstaculo existente en el medio y en el que se ancla la reentrada. El obstaculo se ha formado desacoplando transversalmente algunos circuitos. Los resultados obtenidos se muestran en la Fig. 8.7. La ventana de vulnerabilidad existe en el medio aun cuando no

Vulnerable Window (t.u.) 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 0

5

10

15

20

25

30

Obstacle Size (circuit)

Figura 8.7: Tama~no de la ventana de vulnerabilidad en funcion del tama~no del

obstaculo existente en el medio y en el que se ancla la reentrada. Tama~no maximo del obstaculo considerado de 25 circuitos, siempre inferior a la longitud de onda caracterstica de la reentrada, en este caso,  = 40 circuitos.

haya obstaculo fsico a la propagacion de la excitacion. Sin embargo, esta ventana de vulnerabilidad aumenta a medida que aumenta el tama~no del obstaculo. Esto es debido a que la existencia de una pared fsica a la propagacion de una onda, favorece la ruptura del frente continuo y la formacion de dos extremos libres, por vulnerabilidad, en situaciones en las que todava no se formaran sin la pared del obstaculo. Como se puede observar en la gura, a pesar de que para tama~nos peque~nos del obstaculo, el tama~no de la ventana de vulnerabilidad permanece constante, existe un tama~no crtico del mismo para el cual hay un notable aumento de la ventana de vulnerabilidad. Despues, para obstaculos mayores, este crecimiento es mas lento. Un

186

Captulo 8. Efecto de la Perdida de Conexiones Laterales ...

aumento del obstaculo supone una separacion del tejido en haces de celulas verticales separadas entre s. En todo momento se han considerado tama~nos del obstaculo menores que la longitud de onda caracterstica de la reentrada que, en este caso, es de  = 40 circuitos. Existe un tama~no del obstaculo maximo, y superior a la longitud de onda de la reentrada, a partir del cual la ventana de vulnerabilidad permanece de nuevo invariante ante un aumento del tama~no del obstaculo.

8.6 Conclusiones. Existen numerosos mecanismos de generar una onda espiral en un medio bidimensional. Una de ellas es mediante mecanismos de vulnerabilidad, en donde lo unico necesario para la formacion de una reentrada es una reexcitacion prematura del medio. En estos medios excitables, la formacion de una reentrada se ve favorecida, en multiples ocasiones, por la existencia de un obstaculo fsico a la propagacion electrica. En el tejido cardaco, normalmente estos obstaculos son venas o, trozos de tejido en los cuales ha habido una perdida de conexiones laterales. A este tipo de enfermedad se la denomina micro brosis y supone la separacion de tejido cardaco en haces de celulas separadas al no haber conexion electrica entre ellas. Estos complejos comportamientos biologicos han sido simulados experimentalmente y numericamente con un sistema discreto de circuitos de Chua excitables. De estas simulaciones se puede concluir: (1) Que se ha observado el fenomeno de vulnerabilidad en un medio bidimensional experimental obteniendose, mediante este mecanismo: 1) la no propagacion de la excitacion en ninguna direccion, cuando el segundo estmulo sucede en el periodo de refractoriedad del medio tras el paso de la primera excitacion, 2) una onda espiral transitoria rotando alrededor de un obstaculo durante unos pocos periodos, cuando el segundo estmulo es capaz de producir la propagacion de una onda de excitacion en una de las direcciones originando la ruptura del frente continuo, y 3) la propagacion de la excitacion en ambas direcciones cuando el segundo estmulo se produce tras el periodo de refractoriedad del medio. (2) Experimentalmente no se ha conseguido la rotacion estacionaria de una onda espiral en el medio ni favoreciendola con un obstaculo lo su cien-

Bibliografa.

187

temente grande ni, con un segundo estmulo de su ciente magnitud y aplicado sobre una area extensa. Esto puede ser debido a varias limitaciones experimentales como: 1) una ventana de vulnerabilidad muy peque~na, del orden de 10s, la cual es comparable con la anchura del estmulo puntual, 2) el que todos los circuitos excitables no sean iguales creando un medio inhomogeneo con una curva de dispersion de refractoeriedad inadecuada para la formacion de una reentrada estacionaria y 3), que en medios peque~nos durante el proceso de formacion de una reentrada, esta tiende a irse hacia las fronteras del mismo. (3) Numericamente se ha conseguido generar una reentrada en el medio bidimensional mediante mecanismos de vulnerabilidad, rotando de forma estacionaria y sin la necesidad de un obstaculo fsico a la propagacion electrica en el cual anclarse. (4) Se ha analizado la variacion del tama~no de la ventana de vulnerabilidad con el tama~no del obstaculo, observandose que la ventana de vulnerabilidad aumenta con el tama~no del obstaculo, siendo este aumento mas notable para tama~nos peque~nos. De este modo, se puede concluir que enfermedades microestructurales como la micro brosis, que supone la perdida de conexiones transversales entre celulas, favorecen la formacion de ondas espirales, ya que aumentan el tama~no del obstaculo fsico a la propagacion de la excitacion electrica.

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Captulo 8. Efecto de la Perdida de Conexiones Laterales ...

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Conclusiones Generales. Se ha desarrollado un sistema electronico discreto que simula la naturaleza discreta y excitable del tejido cardaco a nivel microscopico, sus propiedades refractarias, los acoplamientos resistivos entre celulas y las propiedades direccionales en la propagacion de la excitacion cardaca. Este sistema discreto, esta constituido por circuitos de Chua acoplados entre s, permitiendo el control de la dinamica de cada circuito, as como tambien el acoplamiento entre ellos. (1) Mediante un simulador unidimensional de estas caractersticas, sumergido en un volumen conductor continuo, se ha comprobado que la presencia de inhomogeneidades en el medio produce irregularidades en la forma del potencial extracelular, as como retrasos en su propagacion. (2) En un simulador electronico constituido por dos bras de circuitos paralelas acopladas, se ha generado una reentrada y se han caracterizado los parametros necesarios para su formacion y mantenimiento. La presencia de inhomogeneidades longitudinales en las bras, produce un desplazamiento, drift, de la reentrada hacia una de las fronteras del medio. Dicho desplazamiento depende de la excitabilidad relativa entre bras y del sentido de rotacion de la reentrada. (3) Tambien se ha considerado la interaccion entre reentradas proximas. Cabe destacar, la interaccion de dos reentradas de distinta quiralidad e igual fase. Como resultado de esta interaccion solo una de las re189

190

Conclusiones Generales. entradas sobrevive. Tambien se ha considerado la interaccion entre una reentrada y una fuente de pulsos autonomo externo, que simula al marcapasos natural del corazon. Esta interaccion se ha analizado en funcion de la distancia entre ambas fuentes. Para fuentes proximas, se han encontrado complejas secuencias de ondas con multiples periodos.

(4) Se han desarrollado tecnicas experimentales de aniquilacion de reentradas, ancladas en dos bras paralelas, mediante la aplicacion de pulsos de bajo voltaje y menor frecuencia que la reentrada. El metodo de aniquilacion de amplitud superior al umbral de excitacion del medio puede producir la aniquilacion de la reentrada cuando se aplica a distintas distancias, aunque disminuye su efectividad. El metodo de aniquilacion de amplitud inferior al umbral es efectivo solo cuando se aplica sobre la propia reentrada. (5) Se ha ampliado el sistema constituido por dos bras paralelas de circuitos acoplados a una red bidimensional. En un medio de estas caractersticas, se ha obtenido la formacion de reentradas por mecanismos de vulnerabilidad, y se ha observado el aumento del tama~no de la ventana de vulnerabilidad mediante el desacoplamiento transversal entre bras (aging).

Apendice A

Circuito de Chua. A.1 Introduccion. Durante los ultimos a~nos en los trabajos de investigacion realizados sobre fenomenos de transformacion y transporte en celulas vivas, se ha puesto de mani esto que los modelos continuos no pueden explicar por completo todos los fenomenos que ocurren en la naturaleza en medios como el tejido cardaco, las redes neuronales u otros sistemas siologicos [Haken, 1983, Glass & Mackey, 1988, Murray, 1989, Winfree, 1980, Winfree 1987, Zykov, 1987]. Por ejemplo, experimentos biologicos sobre la propagacion de la excitacion nerviosa muestran que bajo ciertas condiciones la propagacion puede fallar, algo que no es comprensible si se entiende este medio como un medio homogeneo continuo. Uno de los ejemplos mas conocidos de este fenomeno es la esclerosis multiple. En este caso, la onda de propagacion falla debido a la falta de corriente electrica necesaria para estimular los nervios excitables. Desde este punto de vista es claro que el estudio de la propagacion de ondas en medios excitables discretos se ha vuelto fundamental para la comprension de importantes aspectos de la neuro siologa y la cardiologa [Scott, 1975]. En estos medios es muy frecuente que se produzca fallo de propagacion [Keener, 1987, Keener, 1991] lo que lleva a fallos fatales en estos sistemas siologicos. Tambien, durante los ultimos a~nos se han utilizado cadenas de circuitos electronicos no lineales excitables para modelizar sistemas de reacciondifusion capaces de soportar autoondas y que simulen los medios siologicos descritos [Mu~nuzuri et al., 1993, Andronov et al., 1966, Sobrino et al., 1993, Feingold et al., 1988, Perez-Mu~nuzuri et al., 1993, Perez-Mu~nuzuri et al., 191

192

Apendice A. Circuito de Chua.

1994]. Entre los multiples circuitos utilizados, el circuito de Chua [Chua, 1986, Chua, 1992, Madan,1993] ha demostrado ser una util herramienta para simular estos medios y capaz de exhibir una gran variedad de comportamientos.

A.2 Circuito de Chua como Elemento Activo. Un circuito de Chua es un circuito electronico no lineal activo extremadamente simple. Esta compuesto por una inductancia L y dos condensadores C1 y C2, una resistencia lineal R (que tambien se puede expresar como G, donde G = 1/R) y por un componente no lineal NR, denominado diodo de Chua [Cruz, 1993]. Este diodo es el responsable de la gran riqueza de comportamientos que puede describir este circuito. Un esquema de este circuito esta descrito en la Fig. A.1. Como se puede

Racp

R

V2

L

C2

Racp

V1

C1

Nr

IL

Figura A.1: Esquema de un circuito de Chua. observar, este circuito esta conectado a masa y posee dos puntos de medi-

A.2 Circuito de Chua como Elemento Activo.

193

cion V1 y V2, que corresponden a los voltajes que circulan a traves de los condensadores C1 y C2 respectivamente. Estos dos puntos son los posibles puntos por los que se puede acoplar estos circuitos entre s para construir un medio de reaccion-difusion. En la Fig. A.2 se representa un esquema de la intensidad que atraviesa el componente no lineal del circuito (NR) en funcion del voltaje V1. Como se puede observar es una funcion no lineal o lineal a

g(V1) G1

G0

ε

V1

Bp

Bp G2

Figura A.2: Funcion lineal a trozos de la intensidad que circula a traves del componente no lineal del circuito de Chua (NR ) en funcion del voltaje V1.

trozos con tres pendientes G0, G1 y G2 y un umbral . Este elemento es el responsable de la no linealidad de estos circuitos. El sistema de ecuaciones que describe este tipo de circuitos se obtiene mediante la aplicacion de las leyes de Kircho y tienen la siguiente expresion:

V1) , g(V ) C1 V_1 = (V2 , 1 R V2) + I C2 V_ 2 = (V1 , L R LI_L = ,V2 , IL r0

194

Apendice A. Circuito de Chua. (A.1)

donde r0 es la resistencia interna de la inductancia y g (V1) la intensidad a traves del componente no lineal NR que se puede expresar de la siguiente forma: 8  + G V + (G , G )B + ; si V  B + , 2 1 0 2 p 1 < p si Bp+  V1  Bp, ; g(V1) = :  + G0V1;  + G V + (G , G )B , ; si .V  B , ; 1 1

0

1 p

1

p

Como se puede observar, es un sistema de tres variables. El  es un parametro que se denomina oset y esta relacionado con la excitabilidad del medio ya que su variacion desplaza verticalmente la funcion g (V1). De este modo, se vara la colocacion de los puntos donde las nullclines del sistema se anulan.

A.3 Comportamientos de un Circuito de Chua. Los circuitos de Chua descritos en el apartado anterior presentan diferentes comportamientos dependiendo de los distintos valores de sus parametros. De este modo, pueden comportarse como sistemas oscilantes, excitables e incluso caoticos. De todos ellos, los mas interesantes son los excitables y los caoticos. Estos ultimos han sido ampliamente estudiados [Chua, 1986, Chua, 1992, Madan, 1993, Cruz, 1993, Shilnikov, 1994, Hasler & Chua, 1994]. Cuando dos o mas de estos circuitos, operando en regimen caotico, se acoplan se pueden sincronizar bajo la apropiada eleccion de los parametros involucrados [Pecora & Carroll, 1990, Pecora & Carroll, 1991, Rulkov et al., 1992, Zheleznyak & Chua, 1994, deCastro et al., 1995, Lorenzo et al., 1996, Matas et al., 1997 a, b, Mari~no et al., 1998]. Un conjunto tpico de parametros experimentales, en ambos casos, esta resumido en la Tabla A.I.

A.3 Comportamientos de un Circuito de Chua.

195

Tabla A.I. Parametros de un circuito de Chua para un estado excitable y caotico. Componente (Tolerancia) C1 (5%) C2 (5%) R (1%) L (10%) r0 10%



Parametros de NR

G1 G2 G0

Excitable Caotico. 1nF 10nF 10nF 100nF 270

1100

10mH 10mH 10

20

0 0 Excitable Caotico. ,3 ,1 3:81  10

,7:143  10,3 ,1 ,3 ,1 3:7  10

,7:143  10,3 ,1 ,4:56  10,3 ,1 ,1:143  10,3 ,1

En el caso excitable, que se considera en esta memoria, V1 y V2 actuan como activadores, mientras que, IL es la variable inhibidora. Pese a que este tipo de circuitos con los parametros descritos para un estado excitable, es el mas utilizado para simular medios siologicos, el comportamiento caotico del mismo tambien ha sido extensamente estudiado [Chua, 1986, Chua, 1992, Madam, 1993, Shilnikov, 1994, Hasler & Chua 1994] dado su interes, por ejemplo, en redes neuronales. Ademas, cuando dos o mas de estos circuitos caoticos se acoplan, por ejemplo, mediante resistencias, por cualquiera de sus nodos, pueden sincronizarse haciendo que todos ellos describan el mismo comportamiento regular o caotico partiendo, cada uno de ellos de un estado inicial caotico [Perez-Villar, 1993, deCastro, 1995, Lorenzo et al., 1996, Matas et al., 1997 a, b, Mari~no et al., 1998]. Tanto en un estado excitable como en uno caotico, varios de estos circuitos han sido acoplados para formar medios discretos por ejemplo, de reaccion (cada circuito)-difusion (acoplamiento entre circuitos) en el caso excitable. El acoplamiento considerado ha sido basicamente resistivo con sus dos vecinos mas proximos formando cadenas o con sus cuatro vecinos mas proximos formando redes. Se ha escogido el nodo V1 tanto para acoplar los circuitos entre si como para representar los comportamientos, ya que el mas proximo al componente no lineal del circuito.

196

Apendice A. Circuito de Chua.

El sistema de ecuaciones para el caso de una red de circuitos, Eq. A.2, acoplados resistivamente a traves del nodo V1 es como el sistema de ecuaciones Eq. A.1 pero teniendo en cuenta el acoplamiento difusivo por este nodo lo que modi ca la primera de las ecuaciones de la siguiente forma:

C1 V_1i;j =

(V2i;j , V1i;j )

R

, g(V1i;j )

+ R 1 (V1i+1;j + V1i,1;j , 2V1i;j ) acpx +V , 2V ) + 1 (V

Racpy 1i;j+1 1i;j,1 (V , V ) C2 V_2i;j = 1i;j R 2i;j + IL LI_L = ,V2i;j , IL r0

1i;j

(A.2)

con i= 1..N y j = 1...M. Este sistema de ecuaciones correspondera a una red de circuitos anisotropa donde la difusion en ambas direcciones, Dx = 1=Racpx y Dy = 1=Racpy , no es la misma. Como se ha dicho anteriormente, los medios excitables descritos son capaces de soportar autoondas clasicas tales como targets o espirales. Los medios caoticos describen a su vez comportamientos tpicos de double-scroll y estructuras de Liapunov entre otros.

A.4 Respuesta Caracterstica de un Circuito. En un estado excitable la se~nal de respuesta del circuito es una se~nal bifasica suave con se puede ver en la Fig. A.3. Esta es la se~nal de excitacion que se propagara por los medios de reaccion-difusion construidos a partir de circuitos como este. Esta se~nal tiene una amplitud pico a pico de 10.5V, donde el pico negativo alcanza un valor de -4.5V y el positivo 6V. La anchura total de la se~nal es de 103s de los cuales los primeros 23s corresponden a lo que se denomina como proceso de despolarizacion de la onda, este proceso tiene una amplitud total de 7.5V. Finalmente, el umbral de excitacion de estos circuitos es decir, el voltaje mnimo al que deben ser sometidos para obtener una respuesta completa de los mismos, es de 3V (pudiendo ser este

A.4 Respuesta Caracterstica de un Circuito.

197

V 1 (V ) 6

0

-6 -1 0 0

0 T im e (µ s )

100

Figura A.3: Respuesta caracterstica de un circuito de Chua en un estado excitable. pulso positivo o negativo).

198

Apendice A. Circuito de Chua.

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