SIMULACIÓN MONTE CARLO DE UNA GEOMETRÍA DE IRRADIACIÓN DE CULTIVOS CELULARES Berenguer R, Rivera M, Núñez A, Gutiérrez M, Sabater S, Villas V. Servicio de Radioterapia. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete Introducción. Tras la puesta en marcha de la irradiación de cultivos celulares con fines de investigación, nos planteamos que las condiciones de irradiación empleadas para llevarla a cabo podrían estar infradosificando la dosis en los cultivos debido a la falta de material retrodispersor (zona de build-down). La técnica de irradiación empleada consiste en la aplicación de un haz de fotones de 6MV a 180º a un maniquí en el que lo que primero se encuentra el haz son 5 cm de “Plastic Water®” de la firma CIRS, a continuación los pocillos celulares parcialmente rellenos de medio de cultivo (unos 5 mm de espesor) y finalmente sobre la placa de cultivo se encuentran otros 5 cm de “Plastic Water”. Los pocillos celulares descansan directamente sobre los primeros 5 cm del material equivalente agua pero la placa de cultivo tiene unos 2 cm de espesor, así que desde los cultivos celulares hasta el material equivalente agua queda una importante región de aire de unos 15 mm, además del aire que existe entre los mismos pocillos (ver figura 1). Es conocido que la presencia de cavidades de aire puede provocar infradosificaciones significativas en las interfases aire-agua dependiendo de la energía del haz de fotones, forma y tamaño de la cavidad, tamaño de campo de radiación, y distancia desde el punto que consideramos hasta la interfase. Estas infradosificaciones se deben a condiciones de no equilibrio. En primer lugar nos planteamos evaluar la dosis en los pocillos a través del planificador XiO v4.33.02 de la firma CMS. Sin embargo, basándonos en la literatura [1], este planificador tiene un problema para establecer la conversión de números Hounsfield en densidad electrónica relativa en el caso del aire ya que sólo admite pasos mínimos de 0.01, y el valor de la densidad electrónica relativa del aire estaría entorno a 0.0012. Se decidió, por tanto, realizar una simulación Monte Carlo.

Figura 1. Dos vistas de la geometría de irradiación de cultivos celulares mostrando el empleo de un haz posterior.

Material y métodos. El código Monte Carlo utilizado fue el código GAMOS v1.9.0 [2] que a su vez está basado en el código GEANT4. Previo a la simulación de la geometría de irradiación de cultivos celulares, se simuló una geometría simple de un maniquí homogéneo 30x30x30 cm3 de agua para comparar el rendimiento en profundidad y los perfiles simulados con GAMOS con las medidas experimentales para un campo 10x10 cm2 y 20x20 cm2 de un SIEMENS PRIMUS X6MV utilizando en la simulación los espacios de fase proporcionados por la IAEA para estos campos. A su vez se comparó esta misma simulación realizada con GAMOS con otra realizada con PENELOPE versión 2006 [3]. Tan sólo comentar brevemente, aunque no sea el objetivo de este trabajo, que se utilizó una reciente aplicación del código PenEasy denominada penEasy_IAEAaddon, para poder utilizar los espacios de fase proporcionados por la IAEA en nuestra simulación. A continuación se simuló una geometría similar a la de la irradiación celular pero sin la placa de cultivo, es decir 5 cm de agua, 2 cm de aire y otros 5 cm de agua de espesor, y comparamos el resultado obtenido de la simulación con medidas experimentales en la zona de interés para nuestro caso (es decir, primera interfase agua-aire) realizadas con “Plastic Water” y con cámara plano-paralela tipo “Roos” de la firma PTW-Freiburg (figura 3). Se debe señalar que tanto en esta simulación como en la medida se comparó la geometría problema “agua-aire-agua” con una geometría “todo agua” de 12 cm de espesor (5+2+5 cm). También indicar que la respuesta de la cámara cuando fue irradiada posteriormente tuvo una respuesta dentro del 1% respecto a la irradiación de la misma en condiciones estándar. Finalmente se simuló la geometría de la irradiación celular modificada para un caso más desfavorable con sólo 2 pocillos cúbicos de 2 cm x 2 cm y 5 mm de espesor, separados 2 cm y simétricamente situados entorno al eje del haz (ver figura 2). De esta geometría se realizaron 2 simulaciones distintas con distinto tamaño de vóxel para observar si existía infradosificación en la dirección paralela a la dirección del haz (eje z) o si existía infradosificación perpendicularmente (eje x o y). La dimensión del vóxel en la dirección de dichos ejes a evaluar fue de 1 mm.

Figura 2. Vista de la geometría de irradiación celular generada con el programa “gview3d”.

Figura 3. Disposición de medida de la infradosificación con cámara “Roos”.

Resultados y discusión. En primer lugar, se encontró un buen acuerdo entre PDD y perfiles simulados y medidos tanto para el caso del campo 10x10 cm2 como para el de 20x20 cm2 y también entre simulación GAMOS y PENELOPE (ver figura 4). Hay que señalar, sin embargo, que en el caso de los perfiles se encuentra una ligera diferencia en la zona de los hombros del perfil que se aprecian mejor en un perfil en el máximo y que probablemente se deben a ligeras diferencias energéticas entre los datos del espacio de fase proporcionado por la IAEA y los datos medidos en nuestro acelerador lineal SIEMENS PRIMUS (ver figura 5). En la geometría agua-aire-agua sin células, según la simulación, se encontró que la infradosificación en el último vóxel de agua adyacente a la interfase agua-aire fue de 0.955 ± 0.02. El valor encontrado con las medidas fue de 0.983. Sin embargo hay que tener en cuenta que el punto efectivo de medida de la cámara Roos se encuentra a 1 mm de la superficie. En ese caso, para hacer la comparación correctamente deberíamos tomar el valor de la infradosificación del último y penúltimo vóxeles antes de llegar a la interfase de agua-aire, y el valor encontrado entonces es 0.984 ± 0.02 que concuerda muy bien con el valor medido. Estas comparaciones previas entre medidas y simulaciones servirían por tanto para validar el código. En la figura 5, se observan los rendimientos en profundidad de las dos simulaciones realizadas para conocer el valor de la infradosificación. También para esta geometría se muestra una comparación entre la simulación realizada con GAMOS y con PENELOPE encontrándose un buen acuerdo dentro de la incertidumbre estadística (ver figura 7). Por último, tras evaluar las simulaciones de las geometrías de irradiación de cultivos celulares, se encontró que la infradosificación paralela a la dirección del haz en el último vóxel (media de ambos pocillos) es de 0.965 ± 0.01 (ver figura 8) y la infradosificación “lateral” o perpendicular al haz (media de los 2 extremos de los 2 pocillos) fue despreciable 0.994 ± 0.01 (ver figura 9). Para la obtención de los valores de infradosificación se utilizó un “complemento” de Microsoft Excel® denominado “Interpolación”. Con el mismo se realizó una interpolación lineal partiendo de 20 valores inmediatamente anteriores a la zona de infradosis. Esta misma geometría de cultivos celulares se realizó con PENELOPE proporcionando unos valores de infradosificación similares. Mostramos los mismo PDDs de la figura 8 pero ahora simulados con PENELOPE (figura 10).

comparación PDD medido vs simulado campo 10x10

120

100

Porcentaje

80

P DD medido

60

P DD simulado GA M OS P DD simulado P enelo pe

40

20

0 0

50

100

150

200

250

300

350

profundidad (mm)

Figura 4. Comparación PDD medido frente a PDD simulado con GAMOS y PENELOPE para un campo 10x10 cm2 y SSD 100 cm en SIEMENS PRIMUS X6MV

Comparacion perfiles - simulación GAMOS vs medido para campo 10x10 profundidad 10 cm PRIMUS X6MV

120,00

100,00

Porcentaje (%)

80,00

simulacion GAMOS

60,00

medido detector semiconductor

40,00

20,00

0,00

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

distancia respecto del eje (cm)

Figura 5. Comparación de perfil simulado con GAMOS y medido para un campo de 10x10 cm2 y profundidad 10 cm en un acelerador lineal SIEMENS PRIMUS X6MV. PDD m aniquí agua hom ogéneo vs PDD m aniquí agua-aira-agua

4

3,5

3

Dosis

2,5

PDD en maniquí agua-aire-agua (5+2+5) cm

2

PDD en maniquí 12 cm de agua

1,5

1

0,5

0 0

20

40

60

80

100

120

profundidad (mm)

Figura 6. Comparación PDD simulado maniquí agua homogéneo de 12 cm de espesor frente a PDD simulado con configuración 5 cm de agua-2 cm de aire-5 cm de agua (PRIMUS X6 – 10x10 cm2).

PDD geometria agua+aire+agua simulación GAMOS vs simulación PENELOPE

120

100

Porcentaje

80

penelope gamos 60

40

20

0 0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

profundidad (cm)

Figura 7. Comparación PDDs de la geometría agua(5cm)+aire(2cm)+agua(5cm) obtenidos con código GAMOS frente al obtenido con código PENELOPE. Las diferencias en la zona de aire se deben a diferencias entre los valores tomados para la densidad del aire en ambos códigos, aunque esto no es relevante para el objetivo de este trabajo (PRIMUS X6 – 10x10 cm2). PDD eje central vs PDD zona cultivo celular izq PDD zona cultivo celular dcho

4,000E-14

3,500E-14

3,000E-14

2,500E-14 D os is

cultivo celular izq

2,000E-14

eje central cultivo celular dcho

1,500E-14

1,000E-14

5,000E-15

0,000E+00 0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

profundidad (cm)

Figura 8. Distintos PDDs simulados con GAMOS de la geometría de irradiación de cultivos celulares de la figura 2. Uno en el eje central que no coincide con ningún cultivo y dos coincidentes con los 2 cultivos presentes en la geometría. El PDD del eje central, puesto que no sufre la atenuación de los cultivos celulares, en la parte de los últimos 5 cm de agua, supera a los otros dos PDDs. A partir de estos datos se obtuvo la infradosificación paralela al eje del haz.

Perfiles cam po 10x10 a distinta profundidad

3,5E-14

3,0E-14

2,5E-14

PERFIL EN LOS CULTIVOS 2,0E-14 Dosis

PERFIL ANTES DE LOS CULTIVOS (AGUA) PERFIL DESPUÉS DE LOS CULTIVOS (AIRE)

1,5E-14

1,0E-14

5,0E-15

0,0E+00 -10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

distancia respecto del eje

Figura 9. Perfiles de dosis simulados con GAMOS a distinta profundidad: a la profundidad de los cultivos (azul); anterior a los cultivos, todo el perfil en agua (rosa); posterior a los cultivos, todo el perfil en aire (amarillo). Se observa como el perfil donde están los cultivos no presenta infradosificación lateral (dentro de la incertidumbre estadística). También se observa el conocido efecto del aumento de las penumbras de los perfiles en los cultivos y en aire en los que haz de radiación lateralmente encuentra aire. Por último, la incertidumbre estadística crece en la zona de aire, por ello los perfiles es más ruidoso en esa zona.

PDD eje central vs PDD zona cultivo celular izq PDD zona cultivo celular dcho

0,8

0,7

0,6

0,5

Dosis

CULTIVO CELULAR IZQ EJE CENTRAL (ENTRE CULTIVOS)

0,4

CULTIVO CELULAR DCHA

0,3

0,2

0,1

0 0

20

40

60 profundidad (mm)

Figura 10. Idéntico a la figura 7 pero simulado con PENELOPE.

80

100

120

Conclusiones. En primer lugar se comentan algunas conclusiones de la literatura. En este estudio no se ha evaluado el efecto de la energía del haz de fotones sobre la infradosificación en la interfase proximal que es la que nos interesa, sin embargo según Klein y colaboradores [4], la infradosificación obtenida medida experimentalmente con cámara plano paralela fue mayor para fotones de baja energía que para alta debido a la mayor contribución de la retrodispersión a la dosis total. Este resultado haría aconsejable utilizar en nuestro caso energía de fotones de X18MV en lugar de X6MV como utilizamos habitualmente. Este mismo artículo también indica que el grosor del gap de aire posterior a la interfase proximal apenas tiene influencia sobre el valor de la infradosificación. Por otro lado, según Li y colaboradores [5], la infradosificación en la interfase proximal es menor y menos dependiente del tamaño de campo que en la interfase distal. La primera de las conclusiones se puede comprobar en las gráficas de este trabajo aunque no sean el objetivo del mismo. La segunda conclusión de que la infradosificación en la interfase proximal sea menos dependiente del tamaño de campo que en la interfase distal no se ha evaluado en nuestro trabajo pero sí es interesante asociarla con nuestras conclusiones puesto que aunque el resultado que hemos obtenido es válido para un campo de 10x10 cm2, a la luz del trabajo de Li, la infradosificación obtenida en la interfase proximal para cualquier otro tamaño de campo no diferiría de manera significativa, al contrario de lo que se podría pensar a priori. La conclusión que se obtiene es que en los cultivos existe una ligera infradosificación (≈ 4%) que corresponde al último milímetro (parte más superficial) del cultivo celular, mientras que en capas inferiores la infradosificación es despreciable. De todas formas, la infradosificación no afectaría a las células que estarían adheridas a la base de los cultivos. Por otro lado, la infradosificación lateral es despreciable. Indirectamente, también se muestra que el código de simulación Monte Carlo, GAMOS (GEANT4-based Architecture for Medicine-Oriented Simulations) es válido para su uso en aplicaciones de Radioterapia, siendo además muy simple su programación. Bibliografía. [1] A. Miñambres Moro, C. Minués Aguilar, F.A. Floriano Pardal, F. García Vicente, L. Pérez González, J.J. Torres Escobar. “Cálculo de dosis alrededor de cavidades aéreas y asignación de densidad electrónica en aire en el planificador XiO”. Revista de Física Médica nº2 vol 5 año 2004 pag 94-98. [2] Arce P. “Geant4-based Architecture for Medicine-Oriented Simulations (GAMOS) version 1.9.1. User´s Guide”. January 20, 2009. [3] Salvat F., Fernández-Varea J., Acosta E., Sempau J. “PENELOPE – A Code System for Monte Carlo Simulation of Electron and Photon Transport”. Workshop Proceedings. Issy-les-Moulineaux, France. Nov 2001. Nuclear Energy Agency. [4] Klein E., Chin L., Rice R., Mijnheer B. “The influence of air cavities on interface doses for photon beams”. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. Vol 27, 1993. pp 419-427. [5] Li X., Yu C., Holmes T. “A systematic evaluation of air cavity dose perturbation in megavoltage x-ray beams”. Med. Phys. 27 (5), May 2000.