CURSO DE ACTUALIZACION EN ENDOCRINOLOGIA AÑO 2009

SINDROME DE CUSHING Dra. Viviana E. Flores

Definición •El Sindrome de Cushing (SC) es una entidad clínica producida por la exposición prolongada del organismo a cantidades suprafisiológicas de glucocorticoides (GC). La causa más frecuente es la iatrogénica

SINDROME DE CUSHING ENDOGENO CUSHING ECTOPICO

ENFERMEDAD DE CUSHING • •

•

Se debe a un tumor en la glándula pituitaria Asociado a producción de ACTH

Surge de la producción autónoma de ACTH o CRH a partir de enfermedades tumorales extrahipofisiarias.

Carcinomas bronquiales feocromocitomas Tumores de timo, páncreas , ovario

SC SUPRARRENAL •

•

Causado por un tumor suprarrenal o por hiperplasia nodular suprarrenal. Asociado con niveles de ACTH suprimidos.

Clasificación del SC endógeno •ACTH dependientes (70-75%):  Pituitario

Microadenoma 85-90 % Macroadenoma 6-15 %

 Sind. de secreción Ectópica de ACTH (secretor de ACTH/CRH/ambos) -Tumor de células pequeñas de pulmón -Carcinoide bronquial - Tímico -Feocromocitoma -Carcinoma medular de tiroides -Tumores de los islotes pancreáticos -Leucemias, Linfomas - Melanoma – Tumores de ovario

Clasificación de SC endógeno •ACTH independientes (25-30%): Tumores adrenales Hiperplasia adrenal macronodular Displasia adrenal nodular primaria pigmentada Complejo de Carney Receptores ilícitos adrenales a péptidos varios (LH, HCG, etc)

Incidencia  Es desconocida, por demoras en el diagnóstico, aumento en el número de casos subclínicos, mayores dificultades en la toma de decisiones.  Pituitarios 2 a 5 casos/ millón/año.  Adrenales 1 a 3 casos/millón/año.  Ectópicos 1 caso/millón/año.  En individuos con sindrome metabólico fue reportado en 3 5 %.  Es más frecuente en adultos y en mujeres, 3-8: 1.

Clínica del Sindrome de Cushing Obesidad: centrípeta, con mayor acumulación en peritoneo, mediastino y TCS de cara, cuello y abdomen. facies de luna llena, giba dorsal, almohadillas supraclaviculares. Piel: atrofia cutánea, eritema facial central, equimosis, telangiectasias, estrías rojo vinosas mayor a 1 cm (abdomen, raíz de m. sup e inf, mamas y flancos). Acné, dermatitis perioral, acantosis nigricans. Tejido muscular: debilidad proximal, atrofia muscular.

Clinica del Sindrome de Cushing Metabolismo: Intolerancia HC (30- 60 %), Diabetes (20- 50%). Aumento de la gluconeogénesis y la glucogenólisis Dislipemia Cardiovascular: HTA (por efecto propio de los GC y por una acción mineralocorticoide), mayor incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva. El riesgo cardiovascular resulta de múltiples factores: insulinoresistencia, diabetes, HTA, dislipemia. Es causa de mortalidad en el Cushing.

Clínica del Sindrome de Cushing Oseo: Osteopenia, osteoporosis, disminución en la absorción intestinal de calcio y reabsorción tubular, hiperparatiroidismo 2rio. Hematológicas: anemia, leucocitosis, eosinopenia, hipercoagulabilidad y alteración de la fibrinólisis y riesgo tromboembólico.

Inmunológicas: mayor predisposición a candidiasis mucocutánea, tiña versicolor y otras infecciones oportunistas.

Clínica del sindrome de Cushing SNC y psicológico: déficit cognitivo, alt. del sueño y la memoria. Depresión (50-80 %), psicosis, irritabilidad, paranoia, tendencia suicida.

Endócrinas: hipogonadismo hipogonadotrófico (inhibe LHRH), alteraciones del ciclo, disminución de la libido, disfunción sexual. Supresión del eje tiroideo. Hiperandrogenismo con acné e hirsutismo. Ocular: glaucoma, posteriores.

cataratas

subcapsulares

Signos clínicos de baja especificidad Obesidad faciotroncular HTA Osteoporosis Diabetes

Signos clínicos de alta especificidad Atrofia cutánea Relleno del hueco supraclavicular Adaptado de Bruno y col

Cuadros clínicos que pueden cursar con hipercortisolismo • Sindrome de Cushing iatrogénico • Pseudocushing Cuadro clínico que puede semejar un verdadero SC endógeno con alteraciones en el laboratorio, que cuando se trata la enfermedad primaria desaparece.

Pseudocushing Alcoholismo Obesidad Depresión Anorexia y bulimia nerviosa Enfermedad crítica Stress Gestación Anticonceptivos orales

Hiperactivación del eje Hipotálamo-Hipófiso - Adrenal

Aumento de CBG

¿En qué pacientes deberíamos descartar un Sindrome de Cushing? Obesidad Sindrome metabólico Sindrome de Ovario Poliquístico Cambios neuropsiquiátricos recientes Osteoporosis Incidentaloma adrenal Adaptado de Bruno y col

Diagnóstico de SC

Diagnóstico de detección

Diagnóstico etiológico

Diagnóstico de detección Descartar Hipercortisolismo 1- Cortisol libre urinario 24 hs (CLU)

2- Test de Nugent 3- Test de Liddle 2 mg. 4- Ritmo circadiano de cortisol

Diagnóstico de detección 1- CLU (RIA). Refleja la secreción integrada de cortisol

VN: 80 – 120 ug/24 hs Sensibilidad 95- 100 % Falsos + (3.3 %) Falsos - (5.6%)

Especificidad 98 %

Realizar 2 a 3 muestras. (11 % de pacientes con CLU normal en 1 de cada 4 recolecciones).

Diagnóstico de detección 2- Test de Nugent (1mg dexametasona) Evalúa la conservación del feed- back negativo normal del eje H-H-A a los GC. Valor de corte: < 1.8 ug/dl Cuanto más bajo es el valor de corte > sensibilidad y < especificidad Falsos + (Pseudocushing) Falsos – (SC cíclico)

Diagnóstico de detección 3- Test de Liddle 2 mg 0.5 mg de dexametasona cada 6 hs por 48 hs y luego cortisol basal a las 6 hs de la última ingesta VN: < 1.8 ug/dl

Sensibilidad 98 %

Especificidad 97-100 %

Diagnóstico de detección 4- Pérdida del ritmo circadiano A- CLU de 22-23 hs

B- Cortisol plasmático 23 hs C- Cortisol salival 23 hs

Diagnóstico de detección 4- Pérdida del ritmo circadiano A- CLU

en orina 22-23 hs ( ng/mg de creatinina )

VN: < 30 ng/mg de creatinina 

Ayuno previo de 3 hs  Vaciar la vejiga a las 22 hs  Recolectar el vol total de orina a las 23 hs

Diagnóstico de detección 4- Pérdida del ritmo circadiano B- Cortisol plasmático 23 hs. Se debe realizar con el paciente previamente internado 48 hs para evitar el stress de la hospitalización

Valor de corte superior a 7.5 ug/dl tiene una especificidad del 96 % en el Dx de SC.

Diagnóstico de detección 4- Perdida del ritmo circadiano C- Cortisol en saliva 23 hs Alta correlación con el cortisol libre En el Cushing se sensibiliza el método (con más de 20 ug/ 100 ml de plasma se satura la CBG y aumenta la fracción libre).

VN: < 3 nmol/ L

SC > 6 nmol/ L S: 96- 100 % E: 100 %

Diagnóstico de detección Recolección Cortisol salival 23 hs:      

Tubo de polipropileno o vidrio. 2 hs de ayuno Evitar alcohol, infusiones, enjuague bucal previo con agua, y cepillado dental por 2 hs previas. Puede permanecer congelado por 9 meses Estable a temperatura ambiente por una semana La contaminación de la muestra con sangre puede dar falsos +.

Diagnóstico etiológico 1- Determinación de ACTH basal 2- Pruebas funcionales: Prueba de inhibición con dexametasona 8 mg. 3- Cateterismo del seno petroso inferior 4- Imágenes

Diagnóstico etiológico 1- Determinación basal de ACTH • Es degradada por proteasas plasmáticas. Colocar la muestra en un tubo de Edta y enviar rápido al lab para centrifugado y refrigerado.

ACTH Independiente. < a 10 pg/ml ACTH Dependiente: > 20 pg/ml

Diagnóstico etiológico 2- Pruebas funcionales Prueba de inhibición con Dex 8 mg: - Cortisol basal 8 hs (día 0) - Dexametasona 8 mg a las 23 hs (día 0) - Cortisol basal 8 hs (día 1)

No inhibe: Ectópico Adrenal

Inhibición > 80 %: EC

Diagnóstico etiológico Prueba de Inhibición con Dex 8 mg

Aún en pacientes con EC puede no suprimir por: Trastorno en la absorción de la dexametasona. Incremento en su clearence metabólico. Falta de cumplimiento en la toma de la medicación.

Diagnóstico etiológico 3- Cateterismo de seno petroso inferior Para el Dx diferencial del SC ACTH dependiente. Si la imagen es dudosa, pequeña o no evidente. Se basa en el drenaje anterohipofisario homolateral a cada seno petroso inferior. Tumor corticotropo la secreción de ACTH está aumentada en dicho seno respecto de la concentración periférica.

Diagnóstico etiológico 4- Imágenes RM hipofisaria con/sin gadolinio localiza un tumor hipofisario con una sensibilidad de 50- 60 %. La incidencia de incidentalomas hipofisarios es del 10 % (la mayoría menores a 5 mm).

Diagnóstico etiológico 4- Imágenes TAC de torax con/sin contraste multislice con reconstrucción torácica, con cortes seriados finos (para descartar lesiones de 3 mm si es posible). Octreoscan con octreotide marcado para identificar tumor ACTH dependiente con R de somatostatina.

Otros

estudios:

catecolaminas, indolacético.

dosaje de serotonina, gastrina,

calcitonina, Ac 5 Hx

SC ACTH Dependiente Conducta terapéutica Enfermedad de Cushing: De elección cirugía TSE. Tratamiento médico: Preparación prequirúrgica, disminuir el cortisol cuando hay contraindicación quirúrgica y asociada a la radioterapia. - Nivel de acción: Hipotálamo hipofisario Suprarrenal (ketoconazol) Receptor de GC Radioterapia Adrenalectomía bilateral

SC ACTH Dependiente

Conducta terapéutica Enfermedad de Cushing

Tratamiento médico: Ketoconazol - Inhibe varias enzimas de la esteroideogénesis:

20-22 desmolasa, 11 beta hidroxilasa y 17 alfa hidroxilasa. - Dosis: 400 a 1200 mg/día - Efectos colaterales: hepatotoxicidad, náuseas, vómitos, prurito, cefalea, ginecomastia y disminución de la libido.

SC ACTH Dependiente

Conducta terapéutica Sindrome de Cushing ectópico El tratamiento está orientado al tumor primario, paliativo o curativo según el caso, bloqueo farmacológico para disminuir la secreción de cortisol o adrenalectomía bilateral.

SC ACTH Independiente Adenoma adrenal Representa entre el 10 y 20 % de todos los Cushing. Es más frecuente en mujeres que en hombres. La edad más frecuente de presentación es entre los 30 y 50 años. Origen monoclonal, asientan en la corteza. Generalmente secretan cortisol. Comienzo insidioso

SC ACTH Independiente Adenoma adrenal  ACTH suprimida, con aumento de cortisol y disminución de SDHEA y no suprime con dexametasona 8 mg.

 En la TC es unilateral, homogéneo, contornos netos, no invade la grasa retroperitoneal, sin calcificaciones. Tiene un tamaño entre 1.5 y 3 cm. Tiñe escasamente con los contrastes y es hipodenso por el contenido graso.  En RM es hipointenso con anillo periférico hipointenso por el contenido graso.

SC ACTH Independiente Adenoma adrenal El tratamiento de elección es la adrenalectomía unilateral. Porcentaje de curación es cercano al 100 %.

Luego de la cirugía tratamiento sustitutivo con glucocorticoides por vía oral hasta que se recupere el eje corticotrópo.

SC ACTH Independiente Carcinoma adrenal • Muy infrecuente, con gran potencial maligno y con una pronóstico muy pobre. • Es más frecuente en mujeres y en la quinta década de la vida.

• Causa el 5 % de todos los Cushing • Generalmente unilateral, mayor a 6 cm al momento de la presentación, con compresión e invasión a estructuras vecinas. Solamente el 15 % tiene menos de 6 cm.

SC ACTH Independiente Carcinoma adrenal • La presentación típica incluye dolor abdominal, masa palpable y pérdida de peso. • El SC es típico y de rápida evolución por el crecimiento tumoral. • La virilización es un signo característico. • La HTA y la hipokalemia son más comunes que en el adenoma.

SC ACTH Independiente Carcinoma adrenal  TAC, RMN: es heterogéneo por depósitos nodulillares de calcio y necrosis tumoral. Tiñe con los contrastes endovenosos. En RM hay aumento de la señal tisular y ausencia de anillo hipodenso de seguridad.  Tratamiento quirúrgico, índices de remisión bajos.  Posterior a la cx: tratamiento adrenolítico con mitotane como terapia adyuvante.

SC ACTH Independiente Carcinoma adrenal Tratamiento adrenolítico: Mitotane  Se indica en pacientes con carcinoma adrenal no resecable y en casos de recurrencia y enfermedad metastásica no pasibles de cx.  Bloquea la enzima 11 beta hidroxilasa, lo que inhibe la biosíntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides.  Su eficacia a largo plazo es subóptima.  Si es altamente efectivo para disminuir el hipercortisolismo en el 80 % de los casos.  Efectos colaterales: diarrea, náuseas, vómitos, somnolencia, ataxia, aumento de transaminasas, leucopenia, ginecomastia, rash cutáneo.

SC ACTH Independiente Displasia adrenal nodular primaria pigmentada o hiperplasia micronodular     

Posible causa autoinmune. Pequeños nódulos suprarrenales pigmentados. Por lo general los síntomas aparecen durante el 2do decenio de la vida. Puede ser esporádica, familiar. Tto: adrenalectomía bilateral.

SC ACTH Independiente

Complejo de Carney Autosómica dominante, con tumores multicéntricos (mixomas cardíacos, lesiones cutáneas pigmentadas, PPNAD, fibroadenomas de mamas, tumores testiculares, adenomas hipofisarios secretores de GH y lesiones nerviosas periféricas).

SC ACTH Independiente

Hiperplasia suprarrenal macronodular  Se vincula con niveles elevados de ACTH en forma crónica, con formación de nódulos que pueden autonomizarse.  Tto: adrenalectomía bilateral.

Sospecha de Sindrome de Cushing. Algoritmo DX CLU 24 HS- Nugent Cortisol nocturno (plasma- saliva) Normales

Patológico

Dudoso

Se descarta

Repetir estudio-Descartar Pseudocushing SINDROME DE CUSHING

ACTH disminuída o ND

ACTH N o aumentada

ACTH INDEPENDIENTE

ACTH DEPENDIENTE

DEX 8 mg (-)

DEX 8 mg

ADRENAL TAC/RM abdomen

INH (+) ENFERMEDAD

INH (- ) ECTOPICO

DE CUSHING Cirugía

Localización RM hipófisis Cx TSE