Rev Med. Hosp. Na!. Nlí'\os Costa Rica 19 (2):31-46, 1984

SINOROME DE BETA TAlASEMIA MENOR 1. Aspectos Genéticos y Moleculares;

consideraciones clínicas Dr. German f. Sáenz* y Dr. German Sánchez**

INTROOUCCION la palabra talasemia se deriva del griego "thalassa" Que significa mar. Esta enfermedad hematológica tiene su asiento en una perturbación hereditaria de los cromosomas que contienen los genes estructurales que regulan la síntesis de las varias cadenas de globina de las hemoglobinas (Hbs), las cuales son estructuralmente muy similares. Las Hbs humanas figuran entre las proteínas más extensamente estudiadas. la Hb A o Hb normal del adulto se compone de dos tipos de cadenas polipeptídicas, alfa y beta, con 141 y 146 amioácidos o residuos, respectivamente. Un par de cada tipo de cadena de globina interactúa con dos grupos heme para formar finalmente un tetrámero funcional de Hb A, existiendo unos 350 millones de éstos en cada eritrocito. la existencia de beta talasemia ({3 - tal) en Costa Rica está bien documentada (30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 55, 56). Se destaca en uno de los trabajos nacionales el hallazgo de una frecuencia de 0,25% del rasgo o condición heterocigota de esta enfermedad hereditaria, en 12.000 niños de una población escolar representativa de todo el país (36). Siendo un trastorno de la Hb relativamente frecuente en nuestro medio, deseamos plantear en esta primara entrega las características clínicas, genéticas y moleculares más importantes de esta patología hereditaria de la Hb, la cual a menudo pasa inadvertida o es erróneamente diagnosticada. Aspectos genéticos y moleculares: El estudio de las talasemias y la construcción de un mapa completo de los genes de la Hb han sido procesos paralelos. Los genes ' Por lo tanto, la J30-tal y la O(30-tal caen en un número importan.te de eventos moleculares: pérdida de genes {3 y o parte de éstos; pérdida ocasional de parte del gene de globina {3 (24); presencia de genes pero ausencia de pro·

°

5aeol¿ G. & G. Sánchez: BETA TALA5EMIA MENOR

33

ducción de mRNA; producción de un mRNA no funcional; y producción de un mRNA funcional el cual no se utiliza en virtud de Un defecto traslacional (16). Cuadro 1 Tipos de Beta-Talasemia clásica Tipo

Hete rocigota

Homocigota

(JJ

tal. menor, ~'5% Hb A2

tal. mayor: no hay Hb A, ~98% Hb F

(f

Imedíterrá neo)

tal. me'1Or, ~ 5'Y,;'Hb A

{f (negro, prrl

tal. menor, '5'/' Hb A 2

tal. mayor; ~ 10-20% Hb A, ~70-80% Hb F tal. intermedia; ~ 80-50 1}¡- Hb F, ~ 50-70';; Hb A

Hb A2 normal (tipo 1, "si tencioso")

Hb A 2 normal (tipo 2, "inmovil")

Z

Defecto molecular heterogéneo: defectos de maduración del mRNA, entre otros; también delaciones y defectos de traducción del mRNA. defectos de maduración nuclear del mRNA, al menos en algunos casos idem

hematolog ía prácticamente normal; Hb A2 y Hb F normales

ligera tal. intemltldia; 10·30% Hb F, Hb A 2 alta

no definido

rasgo r atasérnico clásico; Hh A2, Y Hb F normales

no descrita

no definido

Cuadro 2 Hallazgos h¡;matológicos en síndromes de ~ - talasemia menor o heterocigota razón morfologTa Hb F VCM e rittocí l¡ca Hb A 2 sintética De~orden anemia {3/o:(*) anormal

{3 o

ta I

~+ tal Imediterráne,f#

{3

tal (africano) 0t81 portador severo {3 tal portador silente {3 tal portador inactivo o tal o{3 + tal (silentel

++

Hbs Lepore Hb K Woolvvich

+

N-'

O

O O

+ +

N-. N-l

D O-N

O

+-+

NI

O

N

O

N

N

O-N

I

N N O-N

N N N-' N

O O-N DN O O O

N

N

ó/3

'Y~tal (O?)

O

t

+

O O N O O O

+ + +

+ +

I

+ presente, -ausente; N=normal; D=disminución; I-::-incremento. (*) l1ormal-'---1,0; DO 0,5-0,7. (no se incluyen en el cuadro los diversos síndromes de persistencia heredItaria de Hb F. to' cuales presentan mucha semejanza molecular con las o{3 tal. consider¡jlldose!es tln la detua'¡d~d como ligadas a dichas talasemias pero con excelente compensación a travcs de la prOdUI'UDII adecuada de Hb F 1

34REvl5TA MEDICA HOSPll AL NACIONI-'I DE: !\j1r'105 01'<

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las mencionadas técnicas de transcripción reversa del RNA en DNA. de los ana lisis de restricción enzimática y, especialmente las últimas téCnicas en torno al do naje del ONA en plásmidos y fagos (5, 25, 46). han permitido mayores progresos en la comprensión de las bases moleculares de los síndromes talasémicos. Una viSión ligera de estas sorprendentes investigaciones se indican a continuación con el fin de interesar al lector en los finos detalles de los trastornos moleculares que originan el pleomórfiC!o cuadro de la {3 . tal. Para efectos didácticos, en la Fig. 1 esquematizamos la anatomía de un gene de (3 globina. El gene contiene: a) secuencias de nucleótidos que pueden ser transcritas en una molécula de RNA nuclear y que aparecen en el RNA maduro y que se denominan exones; b) secuencias que son transcritas en el RNA nuclear pero que no aparecen en el mRNA maduro porque son eliminadas en el núcleo (Fig. 2). que se denominan intrones (también llamadas intetvening sequence-IVS-), V que permiten la unión de las secuencias correspondientes a los exones, fenómeno que se conoce con la denominación de "splicing" (empalme). De todos modos, no todas las secuencias que aparecen en el mRNA son traducidas en proteínas V su función se desconoce. los mecanismos de regulación de la transcripción no se conocen, pero implican probablemente secuencias de DNA que distan algunos centenares o quizá millares de nucleótidos del Hene de g/obina.

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