Sistema de Revisiones en Investigación Veterinaria de San Marcos

FOSFOMICINA

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA - 2009 Autor: M.V. Zoila Coloma Adaniya Universidad Nacional Mayor de San Marcos Facultad de Medicina Veterinaria Postgrado

TABLA DE CONTENIDO I.

PRESENTACIÓN ...................................................................................................... 2

II.

INTRODUCCIÓN ..................................................................................................... 2

III.

CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS........................................................................... 3

IV.

FARMACOCINÉTICA ............................................................................................. 4

V.

FARMACODINAMIA .............................................................................................. 6

VI.

USOS Y ESPECTRO DE ACCIÓN .......................................................................... 6

1.

Asociación con otros antibióticos .................................................................................. 7

VII.

EFECTOS SECUNDARIOS .................................................................................. 10

1.

Toxicidad.................................................................................................................... 10

2.

Estudios de Teratología en Animales ........................................................................... 10

3.

Otros Efectos .............................................................................................................. 10

VIII.

CONCLUSIONES ................................................................................................ 11

IX.

LITERATURA CITADA ..................................................................................... 11

Postgrado - Autor: Zoila Coloma

FOSFOMICINA M.V. Zoila Coloma Adaniya ([email protected])

I.

PRESENTACIÓN

compañía española de Penicilina y

El presente artículo es una

Antibióticos, posteriormente también

revisión bibliográfica de los aspectos

se

ha

aislado

más importantes de la Fosfomicina,

Streptomyces

viridochromogenes,

antibiótico bacteriostático muy usado

Streptomyces

wedmorensis

en medicina veterinaria y humana.

(Gobernado, 2003),

Esta revisión contempla información

Pseudomonas

respecto a su estructura química,

2005)

farmacocinética, farmacodinamia y

bacteriostático derivado del ácido

espectro de acción, sinergismo y

fosfónico (Abate et al., 2005)

INTRODUCCIÓN La

Fosfomicina

ningún es

un

de

y de cepas de

un

un

relacionado II.

cepas

(McLuskey et al.,

es

Es

efectos secundarios.

de

otro

(Gattringer

antibiótico

antibiótico

químicamente de et.

los al,

no con

conocidos 2006).

La

antibiótico natural producido por el

fosfomicina es un derivado del ácido

Streptomices

(Gobernado,

propiónico, un epóxido con una

2003), aislado en el año de 1966

unión directa entre el carbono y el

(Pavón de Paz, 2003),

fósforo, sin puente intermedio de

fradiae

de una

muestra de tierra procedente de

oxígeno.

Alicante en España, en el curso de

bloquea la biosíntesis de la pared

un programa de investigación de

celular bacteriana en su primera

nuevos antibióticos realizado por las

etapa (Hernàndez et al, 2009) al

compañías Merck & Co., Inc. y la

interferir, en el citoplasma de la

Postgrado - Autor: Zoila Coloma

Es

bactericida

porque

bacteria, la síntesis del dimero, citado

Su

uso

en

medicina

como sustrato de acción de la

veterinaria data de hace más de 40

cicloserina.

manera

años y en el Perú fue introducido en

selectiva e irreversible la acción de la

el año 1978 en su presentación

enzima

que

cálcica y en al año 2005 en su

cataliza la primera reacción en la

presentación sódica (R. Zaldívar,

síntesis de la pared celular al

comunicación personal, 2009)

Impide

piruvil

de

transferasa,

incorporar el fosfoenolpiruvato a la

Es activo frente a bacterias

uridin-difosfato-N-acetil glucosamina;

Gram positivas y Gram negativas.

reacción

que

Presenta actividad in vitro contra S.

normalmente conduce a la formación

aureus, Staphylococus epidermidis,

de

Streptococcus

uridin-difosfato

murámico.

La

N-acetil

inhibición

y

E.

la

faecalis. Fosfomicina muestra muy

síntesis de peptidoglicanos origina

buena actividad frente a bacterias

una acumulación de los nucleótidos

Gram

precursores con la correspondiente

Klebsiella

inactivación

species,

de

la

de

pneumoniae,

bacteria

(Gobernado, 2003). La

negativas como E. coli, pneumoniae, Enterobacter

Proteus species,

Serratia marcescens y Salmonella

fosfomicina

un

typhi y la mayoría de las restantes

principio se comercializó como sal

son sensibles en combinación con

cálcica para administración oral y

aminoglucósidos,

sódica

carbenicilina (Falagas et al, 2008).

para

intravenosa;

en

administración

posteriormente

amoxicilina

o

se

desarrolló la sal trometamina que

III.

CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS Se trata de un derivado del

aumenta la biodisponibilidad oral. Es usado en mujeres mayores de 65

ácido

años,

en

responde a la de un epóxido. La

(Sábada – Díaz de

molécula es sencilla e hidrosoluble,

así

embarazadas

como

también

Rada et al., 2006 y Lozano, 2008).

propiónico

cuya

fórmula

semejante al fosfoenilpiruvato, sólo tiene tres átomos de carbono y carece

Postgrado - Autor: Zoila Coloma

de nitrógeno (Gobernado, 2003) (Fig. 1), presenta una peculiaridad química no observada habitualmente con los compuestos fosforados orgánicos que es la unión directa entre el carbono y el fósforo sin puente de oxígeno Fig. 1. Estructura química de la

(Pavón de Paz, 2003 y McLuskey et al.,

2005).

La

fosfomicina

actividad

antibacteriana se debe al enlace epoxi (Gobernado, 2003)

Debido

a

su

estructura

Su fórmula química es ácido cis–1,2-

química y mecanismo de acción es

epoxypropyl fosfónico (McLuskey et

poco probable la presentación de

al., 2005 y Falagas et al., 2008), son

resistencia bacteriana (Pedreira et al.,

cristales que se funden a 94º, solubles

2003). Presenta muy baja resistencia

en agua, con peso

cruzada

molecular de

con

otros

agentes

138,1 el más bajo de todos los

antibacterianos (Lòpez – Cerero et.

antibióticos luego de la cicloserina;

al, 2007 y Lozano, 2008)

es estable a un pH de 4 a11, con acción

óptima

a

pH

6.2.

La

IV.

FARMACOCINÉTICA

sustitución de los dos átomos de de

La fosfomicina se administra

hidrógeno del radical fosfórico por

por vía intramuscular, intravenosa y

otro de sodio o uno de calcio da lugar

oral; en este último caso en dos

a

para

formas distintas: la sal cálcica, cuya

administración parenteral, o cálcica

absorción es 20% - 40% de la dosis

para la vía oral.

y la sal trometamol mucho mejor

Una formulación galénica posterior

absorbida

para la vía oral incorpora la base

biodisponibilidad del 37%

orgánica

(Gobernado, 2003). La absorción

las

sales

aminometano

disódica,

tris-hidroximetiltrometamol

trometamina (Gobernado, 2003). Postgrado - Autor: Zoila Coloma

o

que

presenta

una al 50%

tiene lugar a lo largo del tubo digestivo, aunque es mayor en el

duodeno; en el caso de la sal cálcica,

mínima inhibitoria (CMI) para la

no se ve afectada por la presencia de

mayoría de las especies se mantienen

alimentos. La sal trometamol debe

durante 24-48 h.

administrarse con el estómago vacío,

flujo urinario del paciente. Debido a

ya que la presencia de alimentos

que no se fija proteínas plasmáticas

reduce su tasa de absorción y por

(Pavòn de Paz, 2003) y a su pequeño

tanto

se

tamaño molecular, difunde muy bien

absorbe bien por vía oral, alcanzando

a tejidos corporales, atraviesa la

concentraciones terapéuticas en orina

barrera

hasta 36 horas después de su

(Sauerrnann et al., 2005) llegando al

administración

fluido amniótico, humor acuoso,

su

biodisponibilidad,

en

dosis

única

dependiendo del

hematoencefálica

(Lozano, 2008). Las concentraciones

tejido

plasmáticas, por vìa intramuscular

bronquiales y fluidos purulentos. La

son de tres a cinco veces mayor que

fosfomicina además presenta una

las

proporción pequeña de paso por bilis,

alcanzadas

por

vìa

oral

(Gobernado, 2003).

linfático,

secreciones

leche y calostro. La fosfomicina no

Tras la administración de una

presenta transformación metabólica y

dosis de 2 o 3 g, se alcanzan niveles

es excretada en la orina en forma

plasmáticos de 20-30 mcg/ml, a las 2

activa (Roussos et al, 2009).

h, siendo su semivida plasmática

La semivida de eliminación es

independiente de la dosis. Se elimina

de tres a cinco horas, eliminándose

prácticamente de forma inalterada a

casi en su totalidad

través del riñón, dando lugar a

(10% a 60%) mediante filtración

concentraciones muy elevadas de

glomerular y aproximadamente 20%

fármaco en orina, alrededor de 3.000

por las heces (Eardley et. al, 2006)

por el riñón

mg/L en un margen de tiempo de 2-4

En pacientes con la función

h. Su elevada concentración en orina

renal alterada (clearance de creatinina

se mantiene durante al menos 36 h.

< 80 ml/min), incluidos los ancianos,

Concentraciones mayores de 128

la semivida de la fosfomicina se

mg/mL, que es la concentración

prolonga

Postgrado - Autor: Zoila Coloma

ligeramente

pero

su

concentración terapéutica en orina

barrera

permanece

(Lozano,

dificultad y finalmente atraviesa la

2008). En infecciones sistémicas, los

membrana citoplàsmica a través de

mejores

sistema de transporte activo, que se

inalterada resultados

clínicos

se

de

peptidoglicano

sin

obtienen si se aplican dosis altas, no

favorece por la presencia de

presentándose

de

glicerofosfato

el

(Calvo y Martìnez – Martìnez, 2009).

toxicidad.

problemas

La

vía

oral

en

La

tratamiento de infecciones de menor

y

a-

glucosa-fosfato

fosfomicina

inhibe

el

gravedad (vías respiratorias altas) es

primer estadío de la síntesis de

insegura, ya que depende de la

mureína impidiendo la formación de

absorción intestinal. No obstante, las

UDP-N-Acetil Murámico. Bloquea la

infecciones

enzima que une al Fosfoenol Piruvato

del

sector

digestivo

(diarrea), responde satisfactoriamente

(PEP)

con

porque actúa en la luz intestinal

Glucosamina. La fosfomicina penetra

(Gobernado, 2003).

en la célula bacteriana mediante permeasas

V.

FARMACODINAMIA

el

que

UDP-N-Acetil

generalmente

transportan D-Glucosa-6-Fosfato. No

El modo de acción es de tipo

interfiere con las reacciones que

bactericida por inhibición de la

requieren PEP en animales, esto se

biosíntesis de la pared bacteriana

debe a que en los animales el ataque

(Flores, 2007), bloqueando la primera

enzimático

etapa de la síntesis del peptidoglicano

diferente del PEP y la enzima no

al competir por analogía estructural

reconoce a la fosfomicina como

con el fosfoenolpiruvato por la

sustrato (Gobernado, 2003 y Roussos

enzima

et al, 2009).

N-acetilglucosamina-O-

enolpiruviltransferasa

VI. poder

en

un

lugar

(Lozano,

2008). Para

ocurre

actuar

la

USOS Y ESPECTRO DE ACCIÓN La

sal

trometamol

de

fosfomicina atraviesa las membranas

fosfomicina tiene el mismo espectro

externas mediante las porinas, pasa la

que la forma de administración

Postgrado - Autor: Zoila Coloma

intravenosa, aunque la actividad in

sódica es de 10 mg/Kg (R. Zaldívar,

vitro es aproximadamente la mitad de

comunicación personal, 2009).

la presentada por la sal cálcica (Roussos et al, 2009).

Es un antibiótico de amplio espectro (Sauerrnann et al., 2005),

La droga se utilizó con éxito

su

espectro

de

acción

en infecciones del tracto urinario

bacterias

(Zhong et al., 2006), endocarditis,

(Staphylococcus

meningitis, prostatitis, gastroenteritis

Streptococcus

infantil aguda, neumonía, bronquitis,

meningococos y gonococos), Gram

infecciones

negativas

causadas

respiratorias por

y

otras

microorganismos

susceptibles (Falagas et al., 2008). Puede alternativa

ser

usado

terapéutica

aureus, epidermidis,

como

el

Proteus Serratia,

vulgaris,

por cepas de E. coli resistentes a los

(Clostridium,

antibióticos de primera línea como

Fusobacterium,

fluorquinolonas

(Falagas et al., 2007).

-lactámicos

recomienda

como

Pseudomonas,

Salmonella,

Haemophilus,

(Kresken et al, 2007),

Klebsiella

pneumoniae (de Cueto et al, 2006),

tratamiento de infecciones causadas

y

positivas

Escherichia coli, Proteus mirabilis,

como

para

Gram

abarca

etc

y

Shigella, anaerobias

Actinomyces, Peptococcus,

etc)

también se

antibiótico

de

primera línea en el tratamiento de infecciones del tracto urinario (Ko et al, 2007). Es usado para el tratamiento de enfermedades en pollos broilers mediante su administración en el alimento o agua de bebida, en donde la dosis recomendada para la sal cálcica es de 40 mg/Kg y para la sal

Postgrado - Autor: Zoila Coloma

1. Asociación con otros antibióticos El mecanismo de acción de la fosfomicina sobre las primeras etapas de la formación de la pared bacteriana sugiere una acción aditiva o sinérgica con otros antibióticos (Cuadro 1) (Gobernado, 2003).

Cuadro 1. Efecto de la asociación de la fosfomicina con otros antibióticos

Fosfomicina asociada a Penicilina

Ampicilina Meticilina Oxacilina Mezlocilina Piperacilina Piperacilina– tazobactam Cefalotina Cefamandol Cefoxitina Cefmetazol Cefotaxima

Cefazolina Cefoperazona Cefoperazona-sulbactam Cefsulodina Ceftazidima Cefepima Aztreonam

Postgrado - Autor: Zoila Coloma

Microorganismo s

S. aureus N. meningitidis S. pneumoniae S. aureus E. coli S. aureus S. aureus S. epidermidis E. faecalis P. aeruginosa S. marcescens P. aeruginosa P. aeruginosa S. marcescens S. aureus S. aureus S. aureus P. aeruginosa S. marcescens S. aureus S. aureus S. epidermidis S. faecalis S. pneumoniae S. aureus P. aeruginosa S. aureus P. aeruginosa S. aureus P. aeruginosa P. aeruginosa P. aeruginosa P. aeruginosa

Efecto S S S S S S-A S S S S S S-A S S S S S S S S S S S S S S S S-A S-A S S-A-I S S

(Continúa)

Fosfomicina asociada a

Microorganismo s

Imipenem

S. aureus S. epidermidis K. pneumoniae P. aeruginosa P. aeruginosa S. aureus S. epidermidis S. aureus S. epidermidis S. aureus S. faecalis S. aureus S. faecalis S. aureus E. coli P. aeruginosa S. aureus S. faecalis S. marcescens P. aeruginosa S. aureus S. aureus P. aeruginosa S. aureus S. epidermidis S. faecalis S. aureus S. epidermidis S. faecalis P. aeruginosa S. aureus S. faecalis P. aeruginosa S. aureus S. faecalis S. aureus

Meropenem Ácido fusídico Vancomicina Teicoplanina Daptomicina Estreptomicina Gentamicina

Netilmicina Amikacina Midecamicina/miocamicina Rifampicina Ciprofloxacino

Ofloxacino Levofloxacino Pefloxacino Esparfloxacino S: sinérgico

Postgrado - Autor: Zoila Coloma

Efecto

A: aditivo

I:indiferente

S-A-I S S S-A-I S A-I S S S S A-S S A-S A-S-I A-S A-S S-A A-S A-S-I S AT-I-S S S S S S S-A-I S-A S S-A A-S-I S S AT: antagónico

oral superiores VII.

EFECTOS SECUNDARIOS

a 1400

mg/Kg/día, respectivamente. Tras la administración

intraperitoneal

en

dosis superiores a 1500 y 800

1. Toxicidad La

y 420

toxicidad

fosfomicina es

de

la

mínima: con

la

administración oral se ha descrito alteraciones

digestivas,

como

náuseas, vómitos, dispepsia y heces blandas, en un 2% de los enfermos tratados, eosinofilia en el 0.2%, erupción cutánea urticariforme en el 0.3% y ligera elevación asintomática de las transaminasas hepáticas en el 0.3% (Gobernado, 2003)

mg/Kg/día tampoco se observan efectos teratogénicos. Los mismos autores administraron via oral dosis de 2800 mg/Kg/día en el tercer trimestre de la gestación a ratas preñadas, sin que se observaran efectos teratogénicos en las crías expuestas intraútero (Pavón de Paz, 2003). 3. Otros Efectos La fosfomicina, además de ser un agente inhibidor de las

2. Estudios de Teratología en

bacterias

Animales

y

por

antiinfeccioso,

Los estudio publicados sobre

propiedades,

lo

tanto

tiene como

otras

inhibir

la

teratología y efecto fetal de la

adhesión bacteriana

fosfomicina

de

epiteliales, penetrar bien en las

posibles

biopelículas de los exopolisacáridos,

en

experimentación

animales y

sus

repercusiones sobre el desarrollo

favorecer

embrionario/fetal nos indican que no

inmunomodulador principalmente en

se

efectos

la función de linfocitos y neutrófilos

de

(Roussos et al, 2009),

han

teratogénicos

observado derivados

la

la

a las células

fagocitosis,

efecto

presenta

administración de esta droga en ratas

efectos sobre la inflamación aguda

y conejas preñadas con dosis por vía

por parte de las citocinas in vitro

Postgrado - Autor: Zoila Coloma

• Su

como in vivo en ratones (Sauermann

uso

en

la

medicina

et al, 2007), y protección frente a la

veterinaria data de hace más

nefrotoxicidad que causan algunos

de 40 años motivo por el cual

fármacos

como

es

anfotericina

B,

polimixinas, aminoglucósidos,

ciclosporina,

importante

estudios

vancominica,

que

realizar

proporcionen

información más precisa del

teicoplanina y cisplatino (Pakhomova

metabolismo

et al, 2008).

antibiótico en el organismo

de

este

animal. VIII.

CONCLUSIONES • La

fosfomicina

es

antibiótico

un

natural,

IX.

LITERATURA CITADA 1. Abate

S,

Carloni

G,

Carabella

M,

perteneciente a la familia de

Maubecín,

los fosfonados, de acción

Pereyra A, Gentilini E. 2005.

bactericida, amplio espectro y

Fosfomicina:

baja

alternativa terapéutica para

toxicidad,

de

uso

humano y veterinario.

una

posible

infecciones urinarias caninas

• Se presenta como sal sódica

producidas por Escherichia

de aplicación parenteral; y sal

coli multiresistentes (estudio

cálcica y trometamol para uso

preliminar). InVet. 7(1):165-

oral.

67.

• Presenta sinergismo con gran variedad

de

además

ejerce

2. Calvo J, Martìnez – Martìnez

antibióticos,

L.

acción

acción

de

2009.

Mecanismos de

de los

inmunomodulación,

antimicrobianos.

fagocitosis, inhibición de la

Enfermedades Infecciosas y

adhesión bacteriana, efecto

Microbiología

protector frente a nefro y

27(1):44-52

ototoxicidad.

3. De

Cueto

M,

Clínica. Lòpez

L,

Hernàndez R, Morillo C, Postgrado - Autor: Zoila Coloma

Pascual A. 2006. In vitro

bifidobacterias.

activity of fosfomycin against

Caracterización molecular de

extended-spectrum-

genes de resistencia. Tesis

lactamase-producing

para optar el grado de doctor.

Escherichia

coli

Klebsiella

and

pneumoniae

comparison of susceptibility testing

procedures.

Antimicrobial

Agents

and

Chemotherapy 50(1): 368-70. 4. Eardley I, Whelan P, Kirby R, Schaeffer

A.

treatment Blackwell

Funcional.

de

Biología

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5. Falagas M, Giannopoulou K, Nokolakis G, Rafailidis P.

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cookieSet=1

urinario

Disponible

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a

antibióticos en bacterias del ácido

láctico

Postgrado - Autor: Zoila Coloma

y

de

productoras

origen de

betalactamasas de espectro extendido.

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14. Llamas J. 2007. Sensibilidad

vitro-activity of fosfomycin

a la fosfomicina de diferentes

against

bacterias aisladas en cerdos

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fluorquinolone-

resistant

or

spectrum producing

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Postgrado - Autor: Zoila Coloma

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Rada

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Augustus A, Kuzuyama T,

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García–

Fosfomicina

resistance kinase FomA from

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wedmorensis.

pauta

larga

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el

The Journal of Biological

tratamiento de las infecciones

Chemistry. 283(42): 28518-

urinarias bajas. Enfermedades

26

Infecciosas y Microbiología

17. Pavón de Paz M. Estudio

caso

control

2003. del

Clínica. 24(9):546-50 20. Sauermann

R,

Karch

R,

potencial efecto teratogénico

Langerberger H, Kettenbach

de

J, Mayer-Helm B, Petsch M,

los

racional

antibióticos: de

uso

antibióticos

durante la gestación.

Wagner

C,

Sautner

T,

Tesis

Gattringer R, Karanikas G,

para optar el grado de doctor.

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pharmacodynamic

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21. Sauermann

R,

Marsik

C,

for the treatment of patients

Steiner I, Seir K, Cvitko T,

with

Zeitlinger M, Wagner O,

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International

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Postgrado - Autor: Zoila Coloma