Centro de Información de Medicamentos. Servicio de Farmacia.

INFORME A LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA (03/12/2012)

SOLIFENACINA (VESICARE®) Datos del solicitante El Dr. Juan Gabriel Lorenzo Romero del Servicio de Urología solicita la inclusión de Solifenacina en la Guía Farmacoterapéutica del CHUA para el tratamiento sintomático de la incontinencia de urgencia y/o aumento de la frecuencia urinaria y la urgencia que puede producirse en pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva.

Datos del medicamento DCI: SUCCINATO DE SOLIFENACINA Grupo terapéutico: G04B - Otros productos de uso urológico, incluyendo antiespasmódicos Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos con película Composición cuantitativa: 5 mg y 10 mg Vía de administración: ORAL Presentaciones comerciales:

Código Nacional

Nombre comercial

Dosificación

Envase

Laboratorio

PVL/comp

PVP/comp

827279

VESICARE®

5 mg

30 comprimidos

ASTELLAS PHARMA S.A

1,11

1,67

827212

VESICARE®

10 mg

30 comprimidos

ASTELLAS PHARMA S.A

1,78

2,67

Farmacología Acción farmacológica:

Farmacocinética:

La solifenacina es un antagonista competitivo

-Absorción:

específico del receptor colinérgico. Los estudios

máximas de solifenacina se alcanzan después de

farmacológicos in vitro e in vivo indican que es un

3 a 8 horas. El tmáx es independiente de la dosis.

inhibidor

receptores

La Cmáx y el área bajo la curva (AUC) aumentan

muscarínicos subtipo M3, implicados de forma

en proporción a la dosis entre 5 y 40 mg. La

predominante en la contracción del músculo liso

biodisponibilidad absoluta es aproximadamente

detrusor. Además, este fármaco ha demostrado

del 90%. La ingesta de alimentos no afecta a la

especificidad por los receptores muscarínicos

Cmáx ni al AUC de solifenacina.

mostrando baja o ninguna afinidad por otros.

- Distribución: El volumen de distribución aparente

competitivo

de

los

Las

concentraciones

plasmáticas

de solifenacina tras la administración intravenosa es aproximadamente 600 litros. Solifenacina se CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

1

une en gran medida (aproximadamente un 98%) a proteínas plasmáticas, principalmente a la glucoproteína ácida α1.

-Niños y adolescentes No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños, por tanto, no debe ser usado en esta

- Metabolismo: Se metaboliza principalmente por el hígado, por el citocromo P450 (CYP3A4). No

población.

obstante, existen vías metabólicas alternativas que

pueden

solifenacina.

contribuir El

al

metabolismo

aclaramiento

sistémico

de

Posología en situaciones especiales:

de

- Insuficiencia renal:

solifenacina es de alrededor de 9,5 l/h y la

No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes

semivida terminal es de 45-68 horas. Después de

con

la dosificación oral, se ha identificado en el

(aclaramiento de creatinina > 30 ml/min), pero si

plasma un metabolito farmacológicamente activo

el aclaramiento de creatinina es ≤ 30 ml/min no se

(4R-hidroxi solifenacina) y tres inactivos (N-

debe administrar más de 5 mg al día.

glucurónido, N-óxido y 4R-hidroxi-N-óxido de solifenacina), además de la solifenacina.

de 10 mg de solifenacina [marcada con C14], aproximadamente el 70% de la radiactividad se detectó en orina y un 23% en heces durante 26 días. En orina, aproximadamente un 11% de la radiactividad se recuperó como sustancia activa alrededor

de

un 18%

renal

leve

a

moderada

-Insuficiencia hepática: No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes

- Excreción: Después de una administración única

inalterada;

insuficiencia

como el

metabolito N-óxido, 9% como el metabolito 4R-

con insuficiencia hepática leve pero en casos de insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh de 7 a 9) no deben administrarse más de 5 mg al día. -Embarazo No se dispone de datos clínicos sobre mujeres que

se

hayan

quedado

embarazadas

en

tratamiento con solifenacina. Se desconoce el

hidroxi-N-óxido y 8% como el metabolito 4R-

riesgo potencial en humanos. Por tanto, debería

hidroxi (metabolito activo).

prestarse atención en la prescripción a mujeres

La farmacocinética es lineal en el intervalo de

embarazadas.

dosis terapéutica.

-Lactancia No se dispone de datos sobre la excreción de

Indicaciones clínicas:

solifenacina en la leche materna. Debe evitarse durante la lactancia.

Tratamiento sintomático de la incontinencia de

Contraindicaciones

urgencia y/o aumento de la frecuencia urinaria y la urgencia que puede producirse en pacientes

-Pacientes con retención urinaria, trastornos

con síndrome de vejiga hiperactiva.

gastrointestinales graves (incluyendo megacolon tóxico), miastenia gravis o glaucoma de ángulo estrecho y en pacientes que presentan riesgo de

Dosificación: - Adultos y ancianos: La dosis recomendada es de 5 mg de succinato de solifenacina una vez al día. En caso necesario, se puede aumentar la

estas patologías. -Pacientes hipersensibles al principio activo o a alguno de los excipientes. -Pacientes sometidos a hemodiálisis

dosis a 10 mg. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

2

-Pacientes

con

insuficiencia

hepática

Pacientes

con

insuficiencia

renal

grave

grave

o

insuficiencia hepática moderada en tratamiento

La solifenacina puede reducir el efecto de los medicamentos que estimulan la motilidad del tubo digestivo, como metoclopramida y cisaprida.

simultáneo con un inhibidor potente de CYP3A4. -Interacciones farmacocinéticas Estudios Precauciones:

in

vitro

han

demostrado

que

a

concentraciones terapéuticas, solifenacina no inhibe las enzimas CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 o

-Obstrucción clínicamente significativa de

la

3A4

derivadas

de

microsomas

hepáticos

salida vesical con riesgo de retención urinaria.

humanos.

-Trastornos obstructivos gastrointestinales.

solifenacina

-Riesgo de motilidad gastrointestinal disminuida.

medicamentos metabolizados por dichas enzimas

-Aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min: las dosis

CYP.

no deben exceder de 5 mg/día. -Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh de

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de solifenacina

7 a 9); y las dosis no deben exceder de 5 mg/día

Solifenacina es metabolizada por el CYP3A4. La

-Tratamiento

administración simultánea de ketoconazol (200

concomitante

de

un

inhibidor

potente de la CYP3A4

Por

tanto,

altere

el

es

improbable

aclaramiento

de

que los

mg/día), un potente inhibidor del CYP3A4, duplicó

-Hernia de hiato/reflujo gastro-esofágico y/o que

el

estén

(como

administración de ketoconazol a dosis de 400

bifosfonatos) que puedan causar o empeorar la

mg/día triplicó el AUC de solifenacina. Por tanto,

esofagitis.

la dosis máxima de Vesicare deberá limitarse a 5

-Neuropatía autonómica.

mg, cuando se administre simultáneamente con

en

tratamiento

con

fármacos

AUC

de

solifenacina

mientras

que

la

ketoconazol o con dosis terapéuticas de otros Todavía no se ha establecido la seguridad y

potentes inhibidores del CYP3A4 (como ritonavir,

eficacia en pacientes con hiperactividad del

nelfinavir, itraconazol).

detrusor por causa neurógenica.

El tratamiento simultáneo de solifenacina y un inhibidor potente de CYP3A4 está contraindicado

Interacciones

en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada.

-Interacciones farmacológicas La

medicación

concomitante

No se han estudiado los efectos de la inducción con

otros

enzimática

sobre

la

farmacocinética

de

la

medicamentos con propiedades anticolinérgicas

solifenacina y sus metabolitos ni el efecto de los

puede dar lugar a efectos terapéuticos y efectos

sustratos con elevada afinidad por el CYP3A4

adversos más pronunciados. Debe dejarse un

sobre la exposición de solifenacina. Dado que la

intervalo

semana

solifenacina es metabolizada por el CYP3A4, son

después de interrumpir el tratamiento antes de

posibles las interacciones farmacocinéticas con

comenzar con otro tratamiento anticolinérgico. El

otros sustratos con elevada afinidad por el

efecto terapéutico de solifenacina puede verse

CYP3A4 ( Ej: verapamilo, diltiazem) e inductores

reducido por la administración concomitante de

del

agonistas de los receptores colinérgicos.

carbamazepina)

de

aproximadamente

una

CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

CYP3A4

(Ej:

rifampicina,

fenitoina,

3

Efecto de solifenacina sobre la farmacocinética de

anticolinérgicos (en general) de intensidad leve o

otros medicamentos

moderada. La frecuencia de los efectos adversos

-Anticonceptivos orales

anticolinérgicos está relacionada con la dosis. de

La reacción adversa comunicada con mayor

solifenacina con los anticonceptivos orales de

frecuencia con Vesicare fue sequedad de boca.

combinación (etinilestradiol/levonorgestrel).

Se produjo en un 11% de los pacientes tratados

-Warfarina

con 5 mg una vez al día, en un 22% de los

No

mostró

interacción

farmacocinética

La administración de Solifenacina no alteró la farmacocinética de R-warfarina ni de S-warfarina ni su efecto sobre el tiempo de protrombina.

pacientes tratados con 10 mg una vez al día y en un 4% de los pacientes tratados con placebo. La intensidad

de

sequedad

de

boca

fue

generalmente leve y sólo ocasionalmente dio

-Digoxina

lugar a la interrupción del tratamiento. En general,

La administración de Vesicare® no mostró efectos sobre la farmacocinética de digoxina.

el cumplimiento terapéutico fue muy elevado (aproximadamente el 99%) y aproximadamente un 90% de los pacientes tratados con Vesicare

Reacciones Adversas

completaron todo el periodo de estudio de 12

Debido al efecto farmacológico de solifenacina, pueden

aparecer

efectos

semanas

de

tratamiento.

adversos

Evaluación de la eficacia La incontinencia urinaria es definida por la International Continence Society (ICS) como un síndrome que compromete la urgencia, con o sin incontinencia, usualmente acompañado por frecuencia y nocturia. El tratamiento de la incontinencia urinaria incluye terapia quirúrgica, educacional y farmacológica, siendo los antimuscarínicos el tratamiento principal de dicha patología. Estos fármacos actúan bloqueando los receptores muscarínicos de manera que inhiben la hiperactividad del músculo detrusor, mejorando los síntomas de la vejiga hiperactiva. El uso de estos fármacos puede verse limitado por los efectos adversos que provocan (boca seca, estreñimiento, modorra, visión borrosa etc) ya que el bloqueo de los receptores muscarínicos no es selectivo.

La solifenacina es un fármaco que actúa selectivamente con los receptores M3. Para evaluar la eficacia del fármaco se ha realizado búsqueda bibliográfica en la base de datos Pubmed con el término “solifenacin” y los siguientes límites: ensayo clínico randomizado, en humanos, y que se hayan publicado en los últimos 5 años tanto en inglés como en español. Se han tenido en cuenta los ensayos que evaluaban la eficacia de solifenacina o bien con placebo con otro fármaco comparador para el tratamiento de la vejiga hiperactiva.

1) The efficacy and safety of solifenacin in patients with overactive bladder syndrome Coll Antropol. 2012 Mar;36(1):243-8. Diseño: Ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado con placebo. Objetivo: Evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la solifenacina en pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva. Período de estudio: 4 semanas CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

4

N= 157 pacientes (tenían que tener síntomas de vejiga hiperactiva en los 6 meses anteriores) Tratamiento grupo activo: solifenacina 5 mg Tratamiento grupo control: placebo Período de estudio: 4 semanas Resultados:

Mejora del número de micciones al día Episodios de urgencia al día

SOLIFENACINA

PLACEBO

1ª sem: 1.75 +/- 0.63 4ª sem: 1.56 +/- 0.58 1ª sem: 5.75 +/- 1.43 4ª sem: 5.77 +/- 1.33

1ª sem: 2.64 +/- 0.48 4ª sem: 2.71 +/- 0.45 1ª sem: 6.65 +/- 0.65 4ª sem: 6.54 +/- 0.50

p < 0.001 < 0.001

2) Solifenacin and Tolterodine are Equally Effective in the Treatment of Overactive Bladder Symptoms J Formos Med Assoc 2010;109(10):702–708 Estudio prospectivo, randomizado, abierto cuyo objetivo principal fue evaluar eficacia y seguridad de pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva. Duración: 15 meses Brazo 1 Solifenacina 5 mg (n=39) Brazo 2: Tolterodina 4 mg (n=36) Criterios de inclusion: > 18 años, firma del consentimiento informado, paciente con capacidad de completar micción diaria completa, síntomas de vejiga hiperactiva con persistencia de 3 meses (urgencia, incontinenecia urinaria etc), frecuencia urinaria definida con 8 o más micciones por día. Criterios exclusión: embarazadas, lactantes, pacientes con obstrucción de la salida de la vejiga, residuo post miccional clínicamente significante (> 200 ml), incontinencia urinaria, infección tracto urinario, inflamación crónica, piedras en vejiga etc, pacientes con contraindicación de muscarínicos, glaucoma de angulo estrecho descontrolado, retención urinaria o gástrica u otra condición médica que el investigador considere como contraindicada.

Tabla I: Datos demográficos (n=75) CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

5

La variable principal de estudio fue el cambio del número de micciones cada 24h desde el nivel basal al fin del estudio. Variables secundarias: modificación desde el inicio hasta punto final para el volumen medio evacuado por micción, cambio desde el valor inicial hasta el final en episodios de urgencia por 24 horas; modificaciones en episodios de incontinencia urinaria por 24h, evaluación de los beneficios del tratamiento.

La gráfica A representa las reducciones en micciones, episodios de urgencia, y episodios de incontinencia urinaria tras el tratamiento con 12 semanas. La gráfica B indica cambios significativos en volumen residual por micción tras el tratamiento de 12 semanas. La gráfica C muestra la percepción del paciente tras utilizar una escala de valoración.

Como conclusión se puede decir que en cuanto a eficacia, este estudio muestra que ambos fármacos son significativamente efectivos en reducir los síntomas de la vejiga hiperactiva y ésta no parece ser diferente entre los dos grupos. Los efectos adversos más comunes fueron boca seca y estreñimiento y todos ellos fueron de carácter leve a moderado y el abandono del tratamiento fue raro.

CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

6

3) Randomized, doubleblind placebo controlled trial of the once daily antimuscarinic agent solifenacin succinate in patients with overactive bladder. J Urol 2004; 172:1919-24. Cardozo L, Lisec M, Millard R, van Vierssen Trip O, Kuzmin I, Drogendijk TE, et al.

4) YM-905 Study Group. Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int 2004;93:303-10.

Diseño: EC multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego y controlado frente a placebo. Objetivo: Se evalúa la eficacia y seguridad de SLF en pacientes con vejiga hiperactiva e incontinencia urinaria, comparado con placebo y un brazo de tratamiento activo con TLD. Tratamientos: SLF 5 mg/día, SLF 10 mg/día, TLD 2 mg/12 horas o placebo. Duración del estudio: 12 semanas Criterios de inclusión: Criterios inclusión: pacientes > 18 años con vejiga hiperactiva (VH) sintomática durante> 3 meses. Frecuencia media > 8 micciones /24h y al menos 3 episodios de urgencia y/o 3 episodios de incontinencia durante 3 días. Criterios exclusión: obstrucción del flujo vesical, volumen residual postmiccional >200 ml, incontinencia de esfuerzo,hiperactividad del músculo detrusor por causa neurológica, neuropatía diabética o uso de otros fármacos anticolinérgicos. Variable principal: Variación, respecto al valor basal, del número de micciones /24h (Media basal: 12 micciones /24 horas). Número de pacientes: Se aleatorizaron 1081 pacientes (población por ITT n=1033 ). Tipo de análisis: análisis por ITT (al menos una determinación de las variables de eficacia tras inicio de la aleatorización). CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

7

4) YM-905 Study Group. Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int 2004;93:303-10.

Como conclusión y en vista de los resultados, tanto la dosis de 5 mg de solifenacina como la de 10 mg una vez al día fueron un eficaces y bien toleradas para tratar los síntomas de la vejiga hiperactiva. Se redujeron los episodios de urgencia y se consiguió un aumento de la vejiga funcional que redujo la frecuencia y el número de micciones. El tratamiento con solifenacina produjo baja incidencia de efectos adversos anticolinergicos: boca seca, etc

CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

8

Evaluación de la seguridad

Los datos preclínicos no muestran riegos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, fertilidad, desarrollo embriofetal, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

1) YM-905 Study Group. Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int 2004;93:303-10.

Como se puede ver en los resultados del estudio expuestos en la tabla, la incidencia de efectos adversos como boca seca, estreñimiento y visión borrosa no fue muy superior en el caso de la tolterodina respecto a la solifenacina. Además la tasa de abandono del tratamiento con tolterodina fue similar a la solifenacina, incluso un poco superior en este fármaco cuando se administro 5 mg. La incidencia de boca seca fue 14% y 21,3% en el caso de solifenacina 5 y 10 mg comparado con 18,6% (tolterodina 2 mg/12h) y 4,9% con placebo. Por lo que solifenacina es un fármaco bien tolerado al igual que la tolterodina.

CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

9

Evaluación económica

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento

Precio unitario (PVL+4% IVA) Posología Coste día Coste tratamiento /año

Solifenacina 5 mg 1,11 1/24 horas 1,11 405

Solifenacina 10 mg 1,78 1 / 24 horas 1,78 650

Tolterodina 2mg 0,48 1 / 12 horas 0,96 350,4

Tolterodina 4mg 1,02 1 / 24 horas 1,02 372,3

La diferencia de coste anual/paciente entre utilizar solifenacina 5 ó 10 mg y tolterodina 2 mg/12h (fármaco incluido en la GFT) oscila entre 54,6 y de 299,6 € respectivamente.

Conclusiones - Según los resultados publicados en los estudios revisados, la solifenacina es superior a placebo para tratar los síntomas de la vejiga hiperactiva. - Si la solifenacina la comparamos con tolterodina, se demuestra la no inferioridad. - La solifenacina puede presentar interacciones potenciales puesto que se metaboliza por el CYP P450, por lo que habría que considerar también la medicación concomitante. - Presenta un precio superior a tolterodina de liberación inmediata. - Aunque Tolterodina presente mayor incidencia de estreñimiento y sequedad de boca, no parece ser muy significativa si la comparamos con solifenacina. Los efectos adversos anticolinérgicos son dosis dependientes. En muchos casos la dosis que requieren los pacientes es de 10 mg, situación que según se ha visto en los ensayos encontrados no se tiene siempre en cuenta. - La diferencia de efectos adversos descrita en los ensayos clínicos no parece ser tan significativa como para considerar su inclusión.

Bibliografía 1.

Ficha técnica de Vesicare®. Disponible en www.aemps.es

2.

The efficacy and safety of solifenacin in patients with overactive bladder syndrome. Coll Antropol. 2012 Mar;36(1):243-8.

3.

Solifenacin and Tolterodine are Equally Effective in the Treatment of Overactive Bladder Symptoms. J Formos Med Assoc 2010;109(10):702–708

4.

Randomized, doubleblind placebo controlled trial of the once daily antimuscarinic agent solifenacin succinate in patients with overactive bladder. J Urol 2004; 172:1919-24. Cardozo L, Lisec M, Millard R, van Vierssen Trip O, Kuzmin I, Drogendijk TE, et al. YM-905 Study Group. Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int 2004;93:303-10.

CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.

10