SUSANA M. MOSCA

MITOCONDRIA E ISQUEMIA-REPERFUSION

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Pre y postacondicionamiento isquémicos: papel del poro de permeabilidad transitoria de la mitocondria SUSANA M. MOSCA*

El daño miocárdico por isquemia-reperfusión es una causa importante de morbilidad y mortalidad en los países desarrollados. Hasta la fecha, el único tratamiento de la isquemia es el restablecimiento del flujo sanguíneo, pero esto puede agravar la injuria miocárdica, debido al aumento de la sobrecarga de calcio y a la abrupta producción de especies reactivas del oxígeno. Cuando la isquemia es prolongada se produce muerte celular, principalmente por dos procesos, necrosis y apoptosis, ambos regulados a nivel mitocondrial. Por ello, en los últimos años, las mitocondrias se han convertido en objeto de creciente interés en los procesos de isquemia-reperfusión. Las señales patológicas convergen en la mitocondria, provocando la permeabilización de la membrana mitocondrial y la inhibición de la función mitocondrial. Estas alteraciones se producen por la formación de un canal no específico, conocido como el poro de permeabilidad transitoria de la mitocondria (PPTM), que conlleva a la liberación de factores involucrados en la muerte celular. Es así que la protección ejercida por las intervenciones pre y postacondicionamiento isquémicos está relacionada con la inhibición de la formación y/o apertura del PPTM, de manera que las posibles nuevas terapias farmacológicas capaces de proteger al miocardio contra el daño celular producido por la isquemia-reperfusión serán aquellas que puedan bloquear o limitar la permeabilización de la membrana mitocondrial. Palabras clave: Isquemia. Reperfusión. Preacondicionamiento. Postacondicionamiento. Poro mitocondrial.

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a isquemia del miocardio es la principal causa de muerte en los países desarrollados. Después de un infarto agudo de miocardio, el único tratamiento disponible para reducir el tamaño del infarto y mejorar el resultado clínico es restaurar el flujo sanguíneo (reperfusión) en el miocardio isquémico, por trombólisis, intervención coronaria percutánea primaria o cirugía cardíaca. Sin embargo es sabido que la reperfusión puede inducir daño por sí misma, o ser, al menos, tan perjudicial como el déficit de oxígeno que tiene lugar en la

Centro de Investigaciones Cardiovasculares. CCT-CONICET. Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de la Plata. *Investigador Independiente del CONICET. Profesora Adjunta de la Facultad de Ciencias Médicas. Profesora Titular de la Facultad de Ciencias Naturales y Museo (UNLP). Dirección postal: Susana M. Mosca. Calles 60 y 120. 1900 La Plata. Pcia. de Buenos Aires. Argentina. e-mail: [email protected] Los autores de este trabajo declaran al mismo no afectado por conflictos de intereses. Recepción del artículo: 11-MAR-2011 Aceptación: 25-MAR-2011 La versión digitalizada de este trabajo está disponible en www.fac.org.ar

isquemia1. Si bien la muerte celular durante la isquemiareperfusión se produce principalmente por necrosis, procesos como la apoptosis2,3 y la autofagia desempeñan un papel importante4,5. Dado que esas diferentes formas de muerte celular están reguladas y relacionadas entre sí6,7, la mejor estrategia para desarrollar agentes cardioprotectores es identificar los mediadores responsables de las mismas. En este contexto, la mitocondria se ha convertido en candidato pertinente, y el cambio en la permeabilidad de la membrana mitocondrial parece ser un regulador importante de la necrosis y la apoptosis8,9. En esta revisión examinamos el papel de la mitocondria durante la isquemia-reperfusión miocárdica y mostramos que la inhibición del poro de permeabilidad transitoria de la mitocondria (PPTM) representa una buena estrategia para proteger al miocardio de los daños por isquemia-reperfusión10. LAS ALTERACIONES DE LA MITOCONDRIA COMO RESPONSABLES DEL DAÑO POR ISQUEMIA-REPERFUSION La isquemia resulta en una insuficiente disponibilidad de oxígeno para la función mitocondrial y lleva rápidamente a la interrupción de la síntesis de ATP aeróbico. La caída de la creatina quinasa intracelular y Rev Fed Arg Cardiol 2011; 40 (2): 115-120

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el consiguiente incremento de los fosfatos inorgánicos estimulan la generación de ATP anaeróbico por la vía glucolítica, y se produce un aumento de la producción de lactato. Esta vía metabólica suple, temporalmente, la deficiencia de la vía aeróbica, pero cuando las condiciones de hipoxia continuan, la acidificación intracelular y la hidrólisis de ATP producen la activación del intercambiador Na+/H+ (porque la célula intenta restaurar el pH intracelular), la activación del intercambiador Na+/Ca2+ debido al aumento de la concentración intracelular de Na+, y la inhibición de la Na+/ K+ATPasa. Esto ocasiona un desequilibrio iónico, la despolarización de la membrana celular y la acumulación de Ca2+ citosólico. Esta sobrecarga de Ca2+ contribuye al daño celular por la activación de proteasas que destruyen la integridad de la membrana y, si el período de isquemia es prolongado, desencadenan la muerte celular. Inicialmente, las mitocondrias son capaces de amortiguar el aumento citosólico de Ca2+, pero este proceso es limitado. Una baja concentración de Ca2+ mitocondrial está asociada con acidosis y una alta concentración de ADP que impiden la apertura del PPTM: por lo tanto, se mantiene la impermeabilidad de la membrana mitocondrial y su potencial. Si la isquemia se extiende, la transferencia de electrones se altera, lo cual resulta en un aumento de la producción de las especies reactivas del oxígeno (EROs)11. Finalmente, los daños dependen de la duración del evento isquémico, que determina el momento para el inicio de la reperfusión, la cual puede, paradójicamente, amplificar la injuria. Esto se debe principalmente a la generación de EROs, que resultan de la reactivación de los complejos respiratorios sin coordinación funcional, lo que se traduce en una transferencia de electrones ineficiente que da lugar a la generación de anión superóxido. Las EROs tienen efectos directos sobre los componentes de la cadena respiratoria, lo que resulta en una disminución de la eficiencia de la fosforilación oxidativa. Además, las EROs causan daños no específicos a los lípidos, las proteínas y el ADN mitocondrial, e inducen la peroxidación de cardiolipina, un componente importante de la membrana interna mitocondrial, lo que aumenta la inhibición de la fosforilación oxidativa12,13. La producción de EROS se ve agravada por las altas concentraciones de Ca2+, que es impulsado por el citosol a la mitocondria por la restauración del potencial de membrana mitocondrial. Estas condiciones favorecen un aumento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial y la formación del PPTM. Actualmente se considera que este fenómeno desempeña un papel central en los diferentes tipos de muerte celular. Crompton y colaboradores14 fueron los primeros en demostrar que la apertura del PPTM juega un papel crucial en la isquemia-reperfusión miocárdica. Aunque en general se acepta que la apertura del PPTM se produce en la 116

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reperfusión15, algunos estudios sugieren que también se produce durante la isquemia16. EL PORO DE PERMEABILIDAD TRANSITORIA DE LA MITOCONDRIA El mantenimiento del gradiente de protones y la impermeabilidad de la membrana interna son condiciones necesarias para el normal funcionamiento de las mitocondrias. Sin embargo, bajo condiciones de estrés, la permeabilidad de la membrana mitocondrial puede aumentar con la formación de un poro inespecífico dependiente de voltaje, conocido como PPTM. Este poro permite la entrada de agua y moléculas de hasta 1,5 kD, y por lo tanto induce hinchazón de los orgánulos de la matriz. Como resultado del edema mitocondrial se produce la ruptura de la membrana mitocondrial externa y la liberación de proteínas proapoptóticas en el citosol. La composición exacta de este poro sigue siendo incierta, aunque se cree que incluye la nucleótido adenina translocasa (ANT), la ciclofilina D (CyP-D) y un canal de aniones (VDAC) en la membrana externa8,17. Durante la formación del PPTM, CyP-D interacciona con la membrana interna e induce un cambio conformacional de la ANT, que lleva al aumento en la permeabilidad de la membrana mitocondrial interna (Figura 1). Experimentos in vivo confirman la dependencia de la CyP-D para la acción del Ca2+, y de las EROs sobre la apertura de PPTM. Así, ratones deficientes de CyP-D están protegidos, mientras que los que poseen sobreexpresión de CyP-D muestran muerte celular18,19. Otras proteínas, tales como la hexoquinasa y la creatina quinasa, han sido propuestas para participar en la formación del PPTM, pero hasta la fecha no se sabe si son componentes estructurales o reguladores del mismo. A pesar de que la composición molecular del PPTM sigue siendo fuente de debate, existen muchas evidencias que muestran que contribuye al daño miocárdico producido por isquemia-reperfusión1-4,8,20,21. Por lo tanto el PPTM aparece como un enfoque prometedor en la búsqueda de herramientas farmacológicas y/o intervenciones que mediante la reducción de la formación y/o apertura del PPTM puedan proteger al miocardio contra la injuria por isquemia-reperfusión. La primera demostración de la pertinencia de este enfoque fue proporcionada por el agente inmunosupresor ciclosporina A (CsA) que se une a CyP-D con alta afinidad, y se opone a la interacción de esta proteína con un componente del PPTM, inhibiendo así su apertura. Otros estudios demostraron que la CsA protege a cardiomiocitos aislados contra la muerte celular por hipoxia-reoxigenación22 y reduce el tamaño del infarto en un modelo ex vivo de isquemia-reperfusión23. Shanmuganathan y colaboradores24, también demostraron que la inhibición de la apertura del PPTM por CsA en el comienzo de la reoxigenación protege al mio-

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Figura 1. Esquema de los componentes del poro de permeabilidad transitoria de la mitocondria (PPTM) mostrando los estados impermeable (o cerrado) y permeable (o abierto). ANT: adenina nucleótido translocasa. CypD: complejo ciclofilina D. VDAC: canal aniónico dependiente de voltaje. CK: creatina quinasa. HK: hexoquinasa. BR: receptor de benzodiacepinas. MME: membrana mitocondrial externa. MMI: membrana mitocondrial interna.

cardio humano contra las lesiones letales producidas por la hipoxia-reoxigenación. Un estudio clínico reciente demostró que un bolo intravenoso de 2,5 mg/kg de CsA justo antes de la reperfusión reduce el tamaño del infarto en pacientes con infarto agudo de miocardio25. La inhibición de la apertura de PPTM por CsA también fue efectiva en la preservación hipotérmica del corazón antes del trasplante, mejorando la recuperación funcional del órgano26. ESTRATEGIAS QUE MODIFICAN LA PERMEABILIZACION DE LA MEMBRANA MITOCONDRIAL Preacondicionamiento isquémico Numerosos trabajos señalan como mecanismo cardioprotector al fenómeno llamado "preacondicionamiento isquémico" (PI), descripto por Murry y colaboradores27 en el año 1986. Esta intervención se basa en que breves episodios de isquemia seguidos de reperfusión, aplicados con anterioridad a la isquemia de mayor duración, disminuyen las alteraciones ocasionadas por la isquemia-reperfusión28,29. La gran reproducibilidad de este fenómeno, utilizando una amplia variedad de protocolos experimentales, hizo que el PI sea considerado un mecanismo muy importante para la cardioprotección. Debido a que el PI requiere una intervención que tiene que ser implementada antes del inicio de la isquemia, su aplicación clínica ha sido, en gran parte, restringida a situaciones específicas, como la cirugía

cardíaca, el trasplante cardíaco o incluso la angioplastia, en las que la injuria isquémica puede ser prevista. La primera aplicación clínica del PI fue un estudio realizado por el grupo de Yellon, en 1993, y en él se observó que la oclusión de la aorta era capaz de preservar los niveles de ATP del miocardio en el corazón de los pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario30. En un estudio posterior se demostró que el mismo protocolo de PI podía reducir el daño miocárdico en dichos pacientes31. Sin embargo, la naturaleza invasiva del protocolo y los riesgos concomitantes de la oclusión y liberación de la aorta han limitado su aplicación clínica. Ikonomidis y colaboradores32, en 1994, demostraron que la aplicación de episodios breves de isquemia previos a la isquemia de 90 min, mejoraba la sobrevida de miocitos cardíacos humanos cultivados. El hecho de que algunos pacientes con enfermedad coronaria puedan desarrollar menos dolor en el segundo test de ejercicio que en el primero, cuando esos tests están separados por un breve período de reposo, puede ser considerado como otro ejemplo de PI en humanos33. Aunque los mecanismos del PI no están totalmente aclarados, en la actualidad se sabe que existen múltiples vías de señalización que regulan el balance crítico entre la muerte y la sobrevida celular durante la isquemia-reperfusión. Trabajos recientes han propuesto una teoría del PI que comienza con la fase llamada trigger, que ocurre en los ciclos preacondicionantes de isquemia-reperfusión, y que consiste en la aparición de ligandos cardioprotectores. Uno de los primeros Rev Fed Arg Cardiol 2011; 40 (2): 115-120

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ligandos propuestos fue la adenosina34. Investigaciones posteriores mencionaron a la bradiquinina, la acetilcolina, los opioides y la fenilefrina como posibles mediadores35. Clínicamente se ha evaluado el uso de estas sustancias como agentes preacondicionantes36. La interacción de dichos ligandos con receptores de membrana lleva a la activación de diversas quinasas, como la proteína quinasa C (PKC)37, la proteína quinasa mitogénica p38 (p38MAPK)38, el complejo fosfatidilinositol-3-quinasa/Akt (PI3K/Akt)39, la glucógeno sintetasa quinasa-3 ␤40 y la interacción entre ellas en las distintas cascadas de señalización41. También el óxido nítrico (NO), directa o indirectamente a través de la activación de la guanilato ciclasa (GC), ha sido considerado como un factor importante en la cardioprotección dada por el PI42,43. Postacondicionamiento isquémico Recientemente, Zhao y colaboradores44 demostraron que la aplicación de breves períodos de isquemia seguidos de reperfusión, al inicio de la reperfusión, era capaz de reducir el tamaño del infarto. Este fenómeno, llamado postacondicionamiento isquémico (POI), ha proporcionado una herramienta que puede ser aplicada en el momento de la reperfusión, lo cual facilita su aplicación a pacientes con infarto agudo de miocardio45-48. En estos estudios se demostró que, siguiendo el stent en la arteria coronaria relacionada con el infarto, si se interrumpe la reperfusión miocárdica con ciclos de 1 min de inflaciones y deflaciones del globo de angioplastia, la perfusión miocárdica mejora, el tamaño del infarto se reduce y la fracción de eyección ventricular izquierda mejora. Sin embargo se deberán realizar estudios clínicos multicéntricos para determinar si verdaderamente el POI tiene la capacidad de mejorar los resultados clínicos en este grupo de pacientes. Por otra parte, la aplicación clínica del POI está limitada por el hecho de que requiere un protocolo de tratamiento invasivo y está restringido a los pacientes con infarto agudo de miocardio sometidos a angioplastia primaria. En cuanto a los mecanismos de protección, existen estudios que muestran que el PI y el POI utilizan vías de señalización similares, y que ligandos involucrados en el PI, tales como la adenosina o los opiáceos, también son capaces de inducir el POI49. Evidencias recientes sugieren que el objetivo de las quinasas que participan en dichas vías es la inhibición de la permeabilidad de la membrana mitocondrial interna, a través de la inhibición de la apertura del PPTM50-53. Aunque el mecanismo por el cual las quinasas inhiben al PPTM no está claro, han surgido varios que pueden actuar en conjunto. Estos incluyen la generación de NO54, que a través de la PKG-PKC⑀-canal de KATP-dependiente de la mitocondria puede disminuir 118

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Figura 2. Posibles mecanismos cardioprotectores del pre y postacondicionamiento isquémicos. ERKs: quinasas reguladas por señales extracelulares. PI3K/Akt: complejo fosfatidilinositol-3quinasa/Akt. PKC: proteína quinasa C. GSK-3␤: glucógeno sintetasa quinasa-3␤. NO: óxido nítrico. mKATP: canales mitocondriales de KATP dependientes. EROs: especies reactivas del oxígeno. mCa2+: calcio mitocondrial. PPTM: poro de permeabilidad transitoria de la mitocondria.

la apertura del PPTM55,56, la fosforilación y/o formación de complejos con proteínas citosólicas, como PKC⑀, que pueden interactuar con PPTM57,58, y la inhibición de la fosforilación de GSK-3␤ que es capaz de inhibir la apertura del PPTM50,53. Sin embargo, cualquiera sea el mecanismo involucrado, la activación de esta cascada de quinasas ofrece la oportunidad de promover la inhibición del PPTM y, por lo tanto, la cardioprotección. En la Figura 2 se han esquematizado los posibles mecanismos cardioprotectores del pre y del postacondicionamiento isquémicos. CONCLUSIONES Según los antecedentes mencionados, parece ser que las miotocondrias, además de su papel esencial en la producción de energía, en la homeostasis del Ca2+ y en la producción de EROs, controlan la muerte celular mediante el control de la permeabilidad de sus membranas, para lo cual la formación y/o apertura del PPTM constituye el evento central. Es así que intervenciones como el PI y el POI protegen al miocardio contra los daños producidos por la isquemia-reperfusión de la mitocondria. Por lo tanto, el hallazgo de nuevas terapias farmacológicas cardioprotectoras se centrará en aquellas drogas que tengan como blanco a la mitocondria, y específicamente al PPTM.

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SUMMARY ISCHEMIC PRE- AND POSTCONDITIONING: ROLE OF MITOCHONDRIAL PERMEABILITY TRANSITION PORE Myocardial ischemia-reperfusion injury is a major cause of morbidity and mortality in developed countries. To date, the only treatment of ischemia is to restore blood flow, but this leads to aggravate myocardial injury due to increased calcium overload and the sheer production of reactive oxygen species. When ischemia is prolonged cell death occurs mainly by two processes, necrosis and apoptosis, both regulated at the mitochondria. Therefore, in the last few years, mitochondria have become the subject of growing interest in myocardial ischemia-reperfusion. Pathological signals converge in the mitochondria to induce permeabilization of the mitochondrial membrane and inhibition of mitochondrial function. These changes are caused by the formation of a nonspecific channel known as mitochondrial permeability transition pore (mPTP) which leads to the release of factors involved in cell death. Thus, the protection provided by interventions such as ischemic pre- and postconditioning is related to inhibition of the formation and/or opening of the mPTP. Therefore, the potential new drug therapies that can protect the myocardium against cell damage caused by eschemia-reperfusion be those that can block or limit the permeabilization of the mitochondrial membrane. Key words: Ischemia. Reperfusion. Preconditioning. Postconditioning. Mitochondrial pore. BIBLIOGRAFIA 1. Yellon DM, Hausenloy DJ: Myocardial reperfusion injury. NEJM 2007; 107: 1121-1135. 2. Olivetti G, Abbi R, Quaini F, et al: Apoptosis in the failing human heart. NEJM 1997; 336: 1131-1141. 3. Crow MT, Mani K, Nam YJ, et al: The mitochondrial death pathway and cardiac myocyte apoptosis. Circ Res 2004; 95: 957-970. 4. Yan L, Vatner DE, Kim SJ, et al: Autophagy in chronically ischemic myocardium. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 13807-13812. 5. Takagi H, Matsui Y, Sadoshima J: The role of autophagy in mediating cell survival and death during ischemia and reperfusion in the heart. Antioxid Redox Signal 2007; 9: 1373-1381. 6. Golstein P, Kroemer G: Cell death by necrosis: towards a molecular definition. Trends Biochem Sci 2007; 32: 37-43. 7. Zong WX, Thompson CB: Necrotic death as a cell fate. Genes Dev 2006; 20: 1-15. 8. Crompton M: The mitochondrial transition pore and its role in cell death. Biochem J 1999; 341: 233-249. 9. Lesnefsky EJ, Moghaddas S, Tandler B, et al: Mitochondrial dysfunction in cardiac disease: ischemia-reperfusion, aging, and heart failure. J Mol Cell Cardiol 2001; 33: 10651089. 10. Suleiman MS, Halestrap AP, Griffiths EJ: Mitochondria: a target for myocardial protection. Pharmacol Ther 2001; 89: 29-46. 11. Chen Q, Moghaddas S, Hoppel CL, et al: Ischemic defects in the electron transport chain increase the production of reactive oxygen species from isolated rat heart mitochondria. Am J Physiol Cell Physiol 2008; 294: C460-C466. 12. Petrosillo G, Ruggiero FM, Di Venosa N, et al: Decreased complex III activity in mitochondria isolated from rat heart

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Investigar es ver lo que todo el mundo ha visto, y pensar lo ninguno ha pensado. ALBERT SZENT-GYÖRGI

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