SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA

Departamento de Química Orgánica Facultad de Ciencias Químicas y Farmacia Universidad de San Carlos de Guatemala

Polaridades de algunos grupos • Observe la polaridad de los grupos que estamos estudiando: Halogenuros de Alquilo, éteres y alcoholes).

Entonces son sitios electrofílicos • Estos sitios pueden ser atacados entonces por un nucleófilo; son sitios electrofílicos.

Nu -

En la siguiente molécula • ¿Dónde hay sitios electrofílicos? Br

O Cl OH

REACCIONES DE HALOGENUROS Y DE ALCOHOLES • Las reacciones típicas son sustituciones nucleofílicas por la naturaleza del enlace. + H

C Br H H

A la capacidad de un nucleófilo de atacar a un carbono sp3 deficiente en electrones se le llama nucleofilia

Sustitución Nucleofílica u CC +X CC +N HN u HX • El átomo de halógeno es reemplazado por otro grupo en un carbono sp3 • Esto es por que el halógeno es más electronegativo que el carbono y el enlace CX, O o N se rompe y queda X-, O- “o” N-. • El grupo que reemplaza al grupo saliente es un nucleófilo.

ELIMINACIÓN C C H X

+ Nu

C C

+ X + HNu

• Lo que pasa ahora es que una base roba un protón adyacente al halógeno. • Se forma un enlace pi: es decir, el producto es un alqueno.

Sustitución Nucleofílica (SN2)

• Sustitución Nucleofílica Bimolecular (Bimolecular por que la v=K[Nu][RX]) • Reacción Concertada: Mientras el nuevo enlace se forma, el viejo se rompe al mismo tiempo. • Ocurre inversión de Walden.

Sustitución Nucleofílica Bimolecular

• Reacción de un Paso • Estado de transición energético

Veamos nuevamente el mecanismo • Sustitución nucleofílica bimolecular requiere ciertas condiciones: Nucleófilo

Un haluro de Alquilo

Entonces el impedimento estérico es importante

Qué tan importante Velocidades relativas de algunos haluros de alquilo Haluro de Alquilo Tipo de C Velocidad Relativa HCH2X CH3CH2X CH3CH2CH2X CH3CH2CH2CH2X (CH3)2CHX (CH3)3CX

metilo primario primario primario secundario terciario

30 1 0.4 0.4 0.025 ~0.00

SN2: Reactividad del Sustrato • Carbono Positivo y buen grupo saliente. • Mientras menos impedimento estérico más reactivo CH3 > 1rio > 2rio >>> 3(NR)

=>

Cómo saber quién es un buen grupo saliente? • Observemos la siguiente tabla:

Algunas conclusiones:

El mejor Grupo Saliente es el Yodo y el peor es el Fluor

Los más reactivos son los yoduros de alquilo y los menos reactivos son los fluoruros de alquilo

SN2: Fuerza Nucleofílica • Los nucleófilos fuertes reaccionan más rápido. • Las bases fuertes son buenos nucleófilos pero no todos los buenos nucleófilos son básicos

SN2: Fuerza del Nucleófilo • Si se tiene pares conjugados ácido base la base es un nucleófilo más fuerte OH- > H2O, NH2- > NH3 • La fuerza decrece de izquierda a derecha de la tabla periódica: OH- > F-, NH3 > H2O • La fuerza se incrementa mientras más abajo se esté de la tabla periódica, por el tamaño del átomo: – I- > Br- > Cl-

SN2: Efecto del solvente • Un solvente polar prótico decrece la nucleofilia por formar puentes con el nucleófilo:

SN2: Efecto del Solvente • Es mejor utilizar solvente polares apróticos, pues estabilizan la carga. O H

C

N

CH3

O C

H3C CH3 d im eth y lfo rm a m id e a c e t o ne (DMF)

CH3

SN2: Estereoquímica • INVERSIÓN DE WALDEN

Inversión???

SN2 occurre con inversión de la configuración sobre un carbono electrofílico.

Algunos ejemplos:

Reacciones • Las reacciones son:

Sustitución Nucleofílica (SN1)

• Sustitución Nucleofílica Unimolecular (unimolecular por v=K [RX] • La Reacción es de dos pasos ya que hay un carbocatión intermediario. • No hay inversión hay una mezcla racémica.

Mecanismo • Paso I: Formación del Carbocatión (Lento)

( C H ) C B r 3 3

+ ( C H ) C+ B r 3 3

Mecanismo • Paso II: ataque del nucleófilo

• Paso III (de ser necesario): Pérdida del protón.

Diagrama de Energía

Reactividad del sustrato

• Más reactivo es el halogenuro terciario, pues forma un carbocatión terciario, mientras que el carbocatión metílico no reacciona. • Los halogenuros primarios reaccionan tan lentamente que prácticamente no reaccionan.

Más SN1 • El solvente es polar prótico (agua o etanol)

• El grupo saliente debe ser bueno:

Solventes en la SN1

Mezcla Racémica • Como el carbocatión es plano da lugar a que el nucleófilo entre por ambos lados:

Rearreglo de Carbocatión

SN2

ó

• • Metilo o Primario • • Nucleófilo fuerte • Solvente polar • aprótico • Vel = k[haluro][Nuc] • • Inversión de Walden • • No rearreglo •

SN1 ? Terciario Nucleófilo débil (solvente) Solvente polar prótico Vel = k[haluro] Racemato. Rearreglo de carbocatión

Tópico interesante • En bioquímica las reacciones de sustitucíón nucleofílica son comunes

Reacciones SN2 • Síntesis de Éteres de Williamson

MECANISMO CLAVE • Es un mecanismo concertado, aunque puede tener como primer paso la formación del alcóxido.

Veamos la retrosíntesis: • Por ejemplo el isopropil metil éter (éter isopropilmetílico) puede ser sintetizado por dos vías:

Mejor opción

Un Factor a tomar en cuenta • Entonces no se puede realizar de cualquier manera esta síntesis, en efecto hay riesgo de Eliminación:

Ejercicios • Dibuje el producto de cada reacción y clasifíquelo como un alcohol, un éter simétrico o un éter asimétrico.

Más ejercicios • Indique el sustrato y el nucleófilo necesarios para sintetizar los siguientes éteres por la síntesis de Williamson.

Para finalizar.. • Dé el producto de las siguientes reacciones:

Reacciones SN2 • Síntesis de Aminas:

La reacción se controla • Todo depende quien esté en exceso (el nucleófilo o el haluro de alquilo) • Si se coloca al haluro en exceso será la sal cuaternaria de amonio y si es el amoníaco será la amina primaria:

Ejercicio • Dé los productos de las siguientes reacciones:

Reacciones de SN2 • Alargamiento de cadena con alquinos

• El mecanismo es una SN2

• Simplemente es de escoger el tamaño de la cadena que requiero.

Ejercicio • Un químico busca sintetizar 4-decino pero no cuenta con 1-pentino, para utilizar la reacción ejemplo anterior, que material puede utilizar? Solución:

Recordando series sintéticas • Pensemos como podemos sintetizar esto:

Más reacciones SN2

Más Reacciones SN2

Reacciones de SN1 • Los productos son iguales (éteres y alcoholes, halogenuros) pero el mecanismo es diferente: • Formación de Alcohol:

Mecanismo de la Formación de alcoholes por SN1

Ejemplo • Cuál es el producto de la siguiente reacción: SN1

SN2

Síntesis de Haluros de Alquilo a partir de Alcoholes • Recordando:

• Entonces hay que convertir al OH en una base débil:

Cómo se forma un Halogenuro de alquilo con HX • El mecanismo puede ser por dos Vías • La primera y más común es la SN1:

Otra Vía • La siguiente vía, menos común, es la SN2

Qué pasa con el Cloro? • Necesita catalítico:

• SN1 o SN2???

TEST de LUCAS • ZnCl2/HCl y es una prueba para alcoholes. • El alcohol debe ser soluble en el reactivo de lucas (acuoso, es decir soluble en agua, no más de 5 carbonos). • Los terciarios reaccionan rápidamente, los secundarios antes de 5 minutos y los primarios muy lentamente o no reaccionan.

Formación de Halogenuros por Halogenuros de fósforo • En Resumen:

Formación de halogenuros por PX R-CH2

OH + PBr3

R-CH2

Br

+

PBr2OH

• Buenos rendimientos con alcoholes primarios y secundarios. • Para formar un bromuro de alquilo se usa PBr3 • Para formar un cloruro de alquilo se usa PCl3 (es mejor el SOCl2) • Para formar Yoduros se usa P/I2 pero el PI3 que se forma es muy inestable.

Mecanismo:

• El bromo o el cloro ataca del lado opuesto (SN2).

Formación de Cloruros de Alquilo a partir de Alcoholes

• Reacción con cloruro de Tionilo, se forma dióxido de azufre que se escapa como gas. • La reacción tiene un mecanismo “raro” ya que se da por una Sn1.

Mecanismo:

• Se retiene totalmente la posición del enlace, es decir, donde estaba el OH ahora estará el Cl.

A Manera de Resumen

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ÉSTERES DE SULFATO • Es cuando se tiene ácido sulfúrico concentrado + alcohol. O HO S OH

+

H

+ H O CH2CH3

O HO S OCH2CH3 O

O O CH3CH2O H + HO S OCH2CH3 O

+

H

O CH3CH2O S OCH2CH3 O

Ésteres de Nitrato • Ácido Nítrico Concentrado + alcohol: O O

+

N OH

+

H O

CH2CH3

H

O

N OCH2CH3

O

CH2

O H

CH2

O H

CH2

O H

gl ycer i ne

+

3HO NO2

CH2

O NO2

CH2

O NO2

CH2

O NO2

ni t r ogl ycer i ne

Ésteres de Fosfato • Ácido Fosfórico Concentrado + un Alcohol. O HO

P OH

O OH

CH3OH

CH3O

P

OH

CH3OH

O CH3O

P OH

OH

CH3OH O CH3O

P

OCH3

OCH3

OCH3

Tópico Interesante • El ADN son ésteres fosfátos: O CH2

base

O

H H

H O

O

CH2

O

H

P O

base

O

H

H O

O

CH2

O

H

P O

base

O

H

H O

O

CH2

O

H

P O

base

O

H

H O

O P

O

O

Tosilatos • Al alcohol se le puede convertir en un excelente grupo saliente, al agregarle cloruro de bencensulfonilo y una base:

La Idea es… • Hacer el Éster del Tosilato, para lograr convertir al Alcohol en un buen grupo saliente:

Qué reacciones podemos hacer? • Ahora ya es un tosilato, y puede dar todas las reacciones SN2 vistas:

Veamos reacciones • Por ejemplo un éter:

Otro ejemplo: Halógenos • Los halógenos eran díficiles ya que había que trabajar con cloro o con SOCl2

• Está fácil C positivo

•Grupo saliente

•nucleofilo/base

SN2

Ejercicio • Muestre cómo puede producir los siguientes compuestos a partir del butanol:

Rompimiento de Éteres

• Los éteres son sustancias pocos reactivas. • El rompimiento forma un alcohol y un halogenuro (aunque por lo regular forma dos grupos halogenuros de alquilo. • El éter es protonado y se convierte en buen grupo saliente.

Rompimiento de Éteres vía SN1

• Se protona y el alcohol sale como buen grupo saliente. • El halogeno ataca al carbocatión intermediario.

Rompiento de Éteres por SN2

• Menos común que la SN1. • Se da en éteres formados por carbonos primarios. • El halogeno ataca por atrás del buen grupo saliente.

Cómo saber quién es el alcohol en éteres más difíciles • No nos compliquemos la Vida 

Ejemplo

• El Orden de Reactividad es: •

HI > HBr >> HCl

Mecanismo • Paso I: Formación de buen grupo saliente

• Paso II: Ataque del Halógeno

Mecanismo • Paso III: No involucra al éter sino al alcohol formado, ya que existiendo aún HX en el medio se puede volver a dar la sustitución:

En resumen…

Trampas… • No son necesariamente “Trampas” unos casos especiales son los fenilalquiléteres:

• Acá no se puede romper de ambos lados cuando un halogenuro queda un fenol. No olvidar que las reacciones de sustitución son sobre Carbono sp3

Qué pasa con los difeniléteres

O

HI CALOR

• No puede existir sustitución. • Si se tiene un éter que no da la reacción típica de rompiendo, es por qué se trata de un éter que de ambos lados tiene un anillo aromático (Carbonos sp2)

Formación de Epóxidos • Hay muchas formas de formarlos, nosotros regresaremos a una antigua reacción vista:

MECANISMO • La base forma el alcóxido:

• El alcóxido ataca al Halogenuro:

Qué pasa con la Estereoquímica • Veamos una halohidrina vecinal en un ciclo:

El Epóxido es un éter • Acá si nos tendremos que complicar la vida 

Reacciones SN2 para epóxidos: • Las siguientes reacciones se evaluarán en el final…

¿Cómo reacciona un epóxido? • El anillo de epóxido se abre porque…??? •El O, puede actuar como un buen GS

Un anillo de tres miembros

Condiciones SN2 • Veamos cuando el epóxido está en medios básicos

SN2 inversión

El alivio de la tensión angular permite que el Oxígeno se vaya.

También SN1? • Pues si….

SN1 SN1 Regioquímica inversión + retención SN2 Estereoquímica: inversión No presenta carbocatión

Ejemplo comparativo • Veamos juntos ambos productos SN2

H3 O H2O

SN1

+

Ph OH OH

En Resumen…

Hablando de buenos nucleófilos • Los reactivos organometálicos son de los mejores nucleófilos:

Entonces el magnesio, nos puede dar carbonos positivos, buenas bases y buenos nucleófilos.

El reactivo de Grignard • El reactivo de Grignard puede formarse a partir de un haluro de alquilo, magnesio y éter anhídro.

Limitaciones del reactivo • Los medios deben ser no acuosos (anhidros) ya que los organomagnésicos son muy reactivos.

Reacciones con epóxidos • Hay varias especies con que puede reaccionar un reactivo de Grignard, pero la importante en la Q.O.I. Es con epóxidos