Tesis Doctoral: “Estudio del Flujo Salival en pacientes con Xerostomía”

Universidad Miguel Hernández. Elche (Alicante)

José Carlos Rosas Gómez de Salazar Alicante 1999

1

Eliseo Pascual Gómez, como Director y Profesor Titular de Medicina (Reumatología) de la Universidad de Elche y Jefe de la Sección de Reumatología del Hospital General Universitario de Alicante,

Javier Ena Muñoz, como Codirector y Profesor Colaborador de Medicina de la Universidad de Elche y Médico Adjunto del Servicio de Medicina Interna del Hospital Marina Baixa de Villajoyosa,

CERTIFICAN que el trabajo “ Estudio del flujo salival en pacientes con xerostomía” realizado por José Carlos Rosas Gómez de Salazar se ha realizado bajo nuestra dirección y reune todos los requisitos necesarios para optar al grado de doctor.

Fdo. Eliseo Pascual Gómez

Fdo. Javier Ena Muñoz

Alicante, 5 de Septiembre de 1999

2

AGRADECIMIENTOS

Al Dr. Eliseo Pascual, “culpable” de mi dedicación a la Reumatología, que ha aportado la energía y experiencia que necesitaba. Al Dr. Javier Ena, por creer en este proyecto desde su gestación, facilitando su realización. Ha sido un lujo aprender y compartir el lado áspero de la Ciencia. A Lina Cano, mi Enfermera, ejemplo de dedicación y entusiamo. Sin su ayuda en el “laboratorio salival”, todo hubiera sido... imposible. A la Dra. Luisa Capdevila, entonces Residente de Medicina Familiar, que con su ausencia nos recordó que se había hecho imprescindible. Al Dr. Manel Ramos y al Dr. Mario García, de la Unidad de enfermedades autoinmunes del Hospital Clinic de Barcelona, que con sus indicaciones desinteresadas en esta tesis, me han demostrado que la profesionalidad y la amistad, la buena, se pueden encontrar..., todavía. Al Dr. Octavio Caballero y al Dr. José Verdú, por contar con su colaboración en todo momento y además realizar las gammagrafías salivales. A mis Compañeros del Hospital de Villajoyosa: Dr. Francisco Pasquau y Dr. Miguel Perdiguero, por sentir su apoyo y estímulo en los momentos de crisis.

3

ÍNDICE RESUMEN

9

Índice de abreviaturas

11

1. MOTIVACIÓN PERSONAL

12

2. INTRODUCCIÓN

14

2.1. ANATOMÍA: LAS GLÁNDULAS SALIVALES

15

2.1.1

Clasificación

15

2.1.2

Descripción anatómica

15

2.2. BIOQUÍMICA: LA SALIVA

19

2.2.1

Fisiología

19

2.2.2

Composición de la saliva

20

2.2.3

Funciones de la saliva

23

2.2.4

El Flujo salival

24

2.3. SINTOMATOLOGÍA: XEROSTOMÍA

27

2.3.1

Edad y xerostomía

28

2.3.2

Etiología

29

2.3.3

Manifestaciones clínicas

29

2.3.4

Evaluación diagnóstica

30

2.3.5

Manejo terapéutico

42

2.4. PATOLOGÍA: SÍNDROME DE SJÖGREN

47

2.4.1.

Epidemiología

48

2.4.2.

Etiopatogenia

48

2.4.3.

Manifestaciones clínicas

51

2.4.4.

Pruebas complementarias

53

2.4.5.

Diagnóstico

53

2.4.6.

Evolución y pronóstico

57

2.4.7.

Tratamiento

59 4

5

3. HIPÓTESIS DE TRABAJO

62

4. OBJETIVOS

64

5. PACIENTES Y MÉTODOS

66

5.1. PACIENTES

67

5.2. ESTUDIO GENERAL

67

5.3.

70

ESTUDIO EN PACIENTES CON FLUJO SALIVAL BASAL DISMINUIDO

5.4.

5.3.1. Pruebas de flujo salival estimulado

70

5.3.2. Evaluación subjetiva del estímulo salival con sialogogos

71

5.3.3. Gammagrafía salival

71

5.3.4. Biopsia labial

72

5.3.5. Estudio inmunológico

73

5.3.6. Pruebas adicionales

73

5.3.7. Evaluación disgnósticapara enfermedad autoinmune

73

ESTUDIO DE LA COLONIZACIÓN ORAL POR Candida

74

albicans 5.4.1. Pacientes con xerostomía

74

5.4.2. Grupo control sin xerostomía

74

5.5. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

6. RESULTADOS

75

77

6.1. CARACTERÍSTICAS DE LA MUESTRA

78

6.2. ESTUDIO DEL FLUJO SALIVAL EN PACIENTES CON

80

XEROSTOMÍA 6.2.1.

Características generales

80

6.2.2.

Gammagrafía salival

81 6

7

6.2.3.

Biopsia labial

81

6.2.4.

Inmunología

82

6.2.5.

Diagnóstico de síndrome de Sjögren

83

6.2.6.

Comparación entre los pacientes con flujo salival basal

83

disminuido y flujo salival basal normal 6.2.7.

Comparación de los pacientes con flujo salival basal

84

disminuido

6.3. DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD AUTOINMUNE EN LOS

PACIENTES

CON

FLUJO

SALIVAL

87

BASAL

DISMINUIDO

6.4. ESTUDIO DEL FLUJO SALIVAL ESTIMULADO CON

90

SIALOGOGOS EN LOS PACIENTES CON FLUJO SALIVAL BASAL DISMINUIDO 6.4.1.

Estimulación con Pilocarpina

93

6.4.2.

Estimulación con Anetholetrithione

96

6.4.3.

Estimulación con Pilocarpina y Anetholetrithione

99

6.4.4.

Comparación entre sialogogos

105

6.4.5.

Evaluación subjetiva al estímulo con sialogogos (EVA)

111

6.5. CORRELACIÓN ENTRE EL FLUJO SALIVAL Y LA

111

GAMMAGRAFÍA SALIVAL 6.5.1.

Flujo salival basal y gammagrafía salival

111

6.5.2.

Flujo salival estimulado con Pilocarpina y gammagrafía

113

salival

6.6.

ESTUDIO DE LA COLONIZACIÓN ORAL POR Candida

116

albicans

8

7. DISCUSIÓN

119

8. CONCLUSIONES

150

9. APÉNDICE

153

10. BIBLIOGRAFÍA

163

9

RESUMEN

INTRODUCCIÓN. La xerostomía es un síntoma que puede afectar hasta el 30% de la población adulta. A menudo se le presta escasa atención, tanto por parte del médico como del propio paciente. Esto motiva que sea un síntoma infravalorado y que su orientación diagnóstica y terapéutica no esté bien establecida.

OBJETIVOS. 1. Determinar la proporción de pacientes con flujo salival basal disminuido, entre los 2. 3. 4. 5.

pacientes que refieren xerostomia. Conocer la proporción de enfermedad autoinmune sistémica (esencialmente síndrome de Sjögren) entre los pacientes con xerostomia y flujo salival basal disminuido. Estudiar la reserva salival mediante los cambios en el flujo salival tras estimulo con diversos sialogogos en los pacientes con flujo salival basal disminuido. Evaluar la relación existente entre el flujo salival (basal y estimulado con pilocarpina), y los resultados de la gammagrafía salival. Estudiar la relación entre el flujo salival disminuido y la colonización oral por Candida albicans

ÁMBITO DEL ESTUDIO. El estudio se ha llevado a cabo por el facultatativo de Reumatología del área, en el ámbito del Hospital Comarcal de Villajoyosa y Centro de Especialidades de Benidorm, que abarca a una población censada de 120.000 habitantes.

PACIENTES Y MÉTODOS. Se incluyen 117 pacientes (106 mujeres, de 59 años de edad media) estudiados de forma 10

consecutiva en la consulta de Reumatología del Hospital de Villajoyosa, que durante la evaluación clínica presentaban sintomatología subjetiva de sequedad oral, al menos durante el mes anterior. En todos los pacientes incluidos se realizó evaluación clínica general, prueba de Schirmer, flujo salival basal y estudio de anticuerpos: AAN, FR, anti Ro, anti-La. En los pacientes con al menos dos resultados de flujo salival basal disminuido se realizó: 1. Flujo salival tras estímulo con dosis única oral con pilocarpina (5 mg), sóla o asociada a anetholetrithione – ANTT- (50 mg). 2. Gammagrafía salival. 3. Evaluación clínica dirigida a descartar la presencia de síndrome de Sjögren u otra colagenopatía. 4. Frotis oral y cultivo para Candida albicans.

RESULTADOS. La prevalencia del flujo salival basal disminuido en pacientes con xerostomía fue del 66%, asociándose con mayor tiempo de evolución de la xerostomía, resultado de la gammagrafía salivar en grado avanzado (III y IV), factor reumatoide positivo, peor resultado en la prueba de Schirmer y diagnóstico de Síndrome de Sjögren. La enfermedad sistémica más frecuente entre los pacientes con flujo salival disminuido fue el síndrome de Sjögren, que alcanzó al 70%. Con ANTT y con pilocarpina -sóla o combinada con ANTT-, se obtuvo incremento significativo subjetivo, mediante escala visual, en todos los grupos de pacientes. Sin embargo sólo se obtuvo incrementos significativos del flujo salival en los pacientes que recibieron 5 mg de pilocarpina, no existiendo diferencias si se asociaba ANTT. La frecuencia de efectos secundarios fueron escasos para el grupo que recibió ANTT (3.5%), pilocarpina sóla (11%) y combinada con ANTT (11.5%). Hemos obtenido asociación entre el resultado de la gammagrafía salival y el flujo salival basal y el flujo salival estimulado con pilocarpina, en pacientes con xerostomía. El flujo salival basal se ha comportado como una prueba con alta sensibilidad y el estimulado en cambio con alta especificidad para el diagnóstico de xerostomía. En nuestra serie, hemos encontrado asociación entre el resultado del flujo salival basal disminuido y la colonización oral por Candida albicans. La prevalencia de Candidiasis oral en los pacientes con xerostomía y flujo salival disminuido fue del 63%, aunque en el subgrupo de pacientes diagnosticados de SS fue del 77%.

CONCLUSIONES. 1. En nuestra serie el 66% de los pacientes que consultan por síntomas de boca seca, presentan el flujo salival no estimulado disminuido. 2. El síndrome de Sjögren es la enfermedad más frecuente entre los pacientes con xerostomía. En nuestra serie, alcanza al 70% de los pacientes con el flujo salival basal disminuido. 3. Entre los sialogogos utilizados (pilocarpina y Anetholetrithione, de forma aislada o combinada), sólo la administración de 5 mg de pilocarpina oral produjo tanto aumento objetivo como mejoría subjetiva del flujo salival. Con pilocarpina, el 59% de los pacientes alcanzaron flujos salivales normales. 4. Hemos corroborado la asociación entre los grados de la gammagrafía salival y el flujo salival. La prueba del flujo salival estimulado con pilocarpina resultó útil como test diagnóstico. La probabilidad de que un paciente con un resultado de flujo salival estimulado < 1.5 ml/15 min presente un grado patológico en la gammagrafía salival (IIIV), alcanzó el 96%. 11

5. Existe asociación entre el resultado del flujo salival no estimulado y la colonización oral por Candida albicans, detectándose en el 66% de nuestros pacientes con xerostomía.

12

Índice de abreviaturas • AAN:

Anticuerpos antinucleares

• ANTT:

Anetholetrithione

• AR:

Artritis reumatoide

• CBP:

Cirrosis biliar primaria

• DE:

Desviación estándar

• E:

Especificidad

• ECG:

Electrocardiograma

• EVA:

Escala visual análoga

• FC:

Frecuencia cardíaca

• FR:

Factor reumatoide

• FS:

Flujo salival

• FSB:

Flujo salival basal

• FSE:

Flujo salival estimulado

• HCA:

Hepatitis crónica activa

• LES:

Lupus eritematoso sistémico

• mCi:

Milicurios

• NS:

No significativo

• PCR:

Proteína C reactiva

• PLC:

Pilocarpina

•S

Sensibilidad

• SS:

Síndrome de Sjögren

• SSp:

Síndrome de Sjögren primario

• SSs:

Síndrome de Sjögren secundario

• TA:

Tensión arterial

• VHC:

Virus de la hepatitis C

• VPN:

Valor predictivo negativo

• VPP:

Valor predictivo positivo

• VSG:

Velocidad de sedimentación globular

13

1. MOTIVACIÓN PERSONAL Un número importante de pacientes presenta síntomas de boca seca o xerostomía. A menudo y dependiendo de su intensidad, ni siquiera es motivo de consulta. El estudio y valoración de un paciente con síndrome seco es frecuente en Reumatología. Si bien la evaluación de la sequedad ocular está claramente establecida, con pruebas diagnósticas definidas, fáciles de realizar incluso por no oftalmólogos, la implicación de los servicios de Oftalmología es habitual. Respecto a la xerostomía, aunque en ocasiones es el dato relevante, no existe hábito de su estudio, a pesar de existir también pruebas definidas y sencillas de realizar en cualquier consulta.

Al menos en nuestro país es un síntoma en tierra de nadie; ¿medicina general, otorrinolaringólogos, odontólogos, reumatólogos?. Dependerá de la presencia de otros datos acompañantes su derivación, aunque en muchas ocasiones se precisará de la valoración conjunta de varias de estas especialidades, bien para técnicas diagnósticas o bien para el abordaje de las posibles complicaciones. Aunque lo peor, es la sensación negativa general de que no se puede hacer nada, con respecto a su terapéutica, sobre todo en los ámbitos fuera de la Odontoestomatología.

Nuestro interés en este tema surge de forma natural al comenzar a atender a pacientes diagnosticados de síndrome de Sjögren con xerostomía grave, hasta el punto de llevar de forma habitual una botella de agua, e interrumpir la consulta de forma frecuente para beber, y así poder continuar hablando. Al comenzar el abordaje diagnóstico y terapéutico de los primeros pacientes, observamos una escasa sistematización en ambos aspectos. Al principio del estudio destacaba la ausencia de saliva artificial comercial (se comercializó en nuestro pais en 1995), sólo se podía obtener en fórmula magistral, y no existía ninguna pauta terapéutica general respecto al uso de sialogogos. Es decir, que existía un ambiente general negativo respecto a la xerostomia, cercano al no se puede hacer nada, o no hay mucho que ofrecer. Pero la realidad cotidiana no es así, en ocasiones el cambio de un fármaco que provoca sequedad por otro que no lo produce, puede ser suficiente para el alivio sintomático, por ejemplo cambiar un antidepresivo tricíclico, que sabemos que produce xerostomía, por fluoxetina que no presenta este efecto secundario. 14

Por todo ello, comenzó el interés para intentar sistematizar un enfoque diagnóstico y terapéutico de los pacientes con xerostomía que acuden a una consulta de Reumatología.

15

2. INTRODUCCIÓN

2. INTRODUCCIÓN 16

2.1. ANATOMÍA: LAS GLÁNDULAS SALIVALES Las glándulas salivales son glándulas exocrinas derivadas embriológicamente de una invaginación del epitelio bucal, cuyo desarrollo comienza entre la sexta y la novena semanas de la gestación. El tejido mesenquimal de la vecindad divide la glándula en lóbulos y produce una cápsula protectora. (1, 2)

2.1.1. CLASIFICACIÓN La saliva, se produce en las glándulas salivales. Según el tamaño, se clasifican en glándulas salivales mayores (parótidas, submaxilares y sublinguales), distribuidas en parejas. Además, existen numerosas glándulas pequeñas diseminadas por toda la mucosa bucal, que se conocen como glándulas salivares menores (labiales, bucales, glosopalatinas, palatinas y linguales). Según la localización se pueden clasificar en glándulas del vestíbulo, que incluyen a las glándulas labiales superiores e inferiores, glándulas bucales y parótida. Las de la cavidad bucal propia se subdividen en glándulas del suelo de la boca (submaxilar, sublinguales mayores, menores y glosopalatinas) y glándulas de la lengua (linguales anteriores, posteriores y palatinas). De acuerdo con su producto de secreción se clasifican en glándulas mucosas, que producen una secreción viscosa que contiene mucina (glucoproteínas), glándulas serosas que producen una secreción acuosa que contiene proteínas y glándulas mixtas.

2.1.2. DESCRIPCIÓN ANATÓMICA La organización es semejante a otras glándulas exocrinas. La constitución anatómica básica es el acino. Sus células constituyen el epitelio donde se secreta la saliva. Los acinos se agrupan para formar el lobulillo. La reunión de algunos lobulillos forman los lobulillos compuestos y el conjunto de ellos constituye la glándula (2-5).

El sistema de conductos de las glándula salivales se forma por la división sucesiva de los conductos mayores, en otros progresivamente de menor calibre, denominándose en relación a la anatomía macroscópica de la glándula: conductos intralobulillares, conductos 17

interlobulillares, conductos lobulares y conductos primarios o principales. En los conductos, además de células secretoras y del epitelio, destacan las llamadas mioepiteliales por su capacidad de contraerse, por tanto pueden facilitar el movimiento de la secreción.

A.- GLÁNDULAS SALIVALES MAYORES Son tres pares de glándulas que se encargan de producir la mayor parte (90%) de la saliva secretada. (6)

1.- Glándula parótida Se encuentra situada por detrás de la rama del maxilar inferior, en una excavación profunda denominada compartimento parotídeo. Es la glándula salival más voluminosa con un peso aproximado de 25 a 30 gramos. Tiene forma de prisma triangular y es de color gris amarillento, semejante al tejido adiposo vecino. Produce una saliva fundamentalmente serosa. El conducto excretorio principal o conducto de Stenon, transporta la saliva a la cavidad bucal, abriéndose en el vestíbulo de la boca por un estrecho orificio situado por delante del cuello del segundo molar superior. La irrigación arterial proviene de la auricular anterior, posterior, transversal de la cara y del tronco de la carótida externa. La circulación venosa se dirige paralela a la arterial, terminando en la vena yugular externa. Los linfáticos, desprovistos de válvulas, drenan en los ganglios parotídeos, terminan en los ganglios yugulares externos y cervicales profundos. La inervación depende del nervio aurículo temporal -rama del nervio maxilar- , rama auricular del plexo cervical y de las ramas simpáticas que rodean a las arterias parotídeas. 2.- Glándula submaxilar Ocupa la región suprahioidea y está situada junto a la cara interna del maxilar inferior, justo por encima de la porción media del músculo digástrico, en el llamado compartimento submaxilar. Pesa aproximadamente 7-8 gramos, alcanzando el tamaño de una almendra. En reposo es de color gris amarilento, pero cuando entra en actividad adquiere un color rosado. A diferencia de la parótida, es una glándula salival mixta, con acinos serosos, mucinosos y mixtos. La estructura del conducto excretor principal o conducto de Wharton, es semejante al de la parótida. Con una longitud de cuatro o cinco centímetros y con un diámetro de dos a 18

cinco milímetros, termina en el vértice de un pequeo tubérculo, a los lados del frenillo de la lengua. La irrigación sanguínea corre paralela a las arterias y venas facial y submental. Los linfáticos desembocan en ganglios submaxilares y cervicales profundos. La inervación también es numerosa y proviene en su mayoría del nervio lingual - rama del trigémino-, ganglio submaxilar y plexo simpático que rodea a la arteria facial. 3.- Glándula sublingual Es la glándula más anterior, situada en el suelo de la boca, inmediatamente por dentro del cuerpo del maxilar, a cada lado de la sínfisis mentoniana y del frenillo de la lengua. No está dentro de ninguna cápsula aponeurótica. Tiene forma de oliva aplanada, con una longitud de dos o tres centímetros y pesa alrededor de tres gramos Como la submaxilar, es una glándula salival mixta, pero a diferencia de ella, predomina el elemento mucoso. No existe un único conducto extraglandular excretor, debido a que en realidad la masa glandular sublingual, se compone de pequeas masas glandulares múltiples. Una de ellas es la más voluminosa, denominada glándula sublingual principal, con un conducto principal o de Bartholin, que se abre en el suelo de la boca. El resto de las glándulas o accesorias, son simples granos glandulares alrededor de la glándula principal, poseen cada una de ellas un pequeño conducto excretorio que se abre en el suelo de la boca. Muchas veces, tanto el conducto principal como el de las glándulas accesorias, desembocan en el conducto de Warthon antes de su terminación. La irrigación arterial procede de la arteria lingual -rama de la carótida externa- y de la submental, rama de la facial. El drenaje venoso termina en ramas de la yugular externa. Los linfáticos desembocan en los ganglios submaxilares. La inervación procede del nervio lingual mixto y del gran simpático.

19

B.- GLÁNDULAS SALIVALES MENORES Están ampliamente distribuidas por toda la boca, excepto en las encías y la región del paladar duro (3). Producen el 10% de la saliva total (5, 7).

1.- Glándulas labiales Se encuentran situadas en los labios, cerca de la superficie interna de la boca, son de tamaño variable. No están encapsuladas.Aunque son glándulas mixtas, puede predominar el elemento mucoso.

2.- Glándulas bucales menores Son la continuidad de las glándulas labiales en la mejilla. Las que drenan en la región del tercer molar, se denominan glándulas molares.

3.- Glándulas palatinas y glosopalatinas Ambas son de tipo mucoso puro. Las glándulas glosopalatinas se localizan en el pilar anterior, aunque pueden extenderse hacia el paladar blando y fusionarse con las palatinas, que forman conglomerados glandulares a nivel del paladar blando, duro y úvula.

4.- Glándulas linguales anterior y posteriores La glándula lingual anterior, se localiza en el espesor de la cara inferior de la lengua, junto a la línea media, La porción anterior de la glándula es fundamentalmente de carácter mucoso, en cambio la porción posterior es mixta. Las glándulas linguales posteriores, se sitúan en la base de la lengua. Son mucosas puras, pero las situadas en las papilas circunvaladas son serosas puras.

20

2.2. BIOQUÍMICA: LA SALIVA 2.2.1. FISIOLOGÍA La saliva es un líquido incoloro, transparente, filante, algo viscoso y espumoso, insípido, inodoro y muy acuoso. Se produce en las glándulas salivales mayores y menores, aunque también puede contener, microrganismos, células de descamación de la mucosa oral, partículas alimentarias y en escasa cantidad, fluido del surco gingival (8, 9). El volumen de saliva secretada varía de unos individuos a otros, pero se acepta como normal un volumen de 500 a 1.500 cc en 24 horas (2-6, 10). De la secreción promedio en reposo, aproximadamente el 65% proviene de las glándulas submaxilares, el 25% de las parótidas y el 5% de las sublinguales. Menos del 10% proviene de las glándulas salivares menores (3-5, 7, 10). El estudio de la saliva presenta dificultades, ya que su contenido varía considerablemente, no solo entre individuos, sino también en un mismo sujeto. Parece existir un patrón individual para la secreción basal pero en cambio es menos característica la secretada bajo estímulo (7). Además, como veremos, la secreción entre las distintas glándulas salivales es distinta en situación de reposo o bajo estimulación.

La saliva parece ser el único jugo digestivo en que la secreción está controlada exclusivamente por el sistema nervioso (9). No se ha descubierto una hormona que controle de forma específica su ritmo de flujo, si bien hay hormonas que pueden alterar su composición (3, 6). La secreción de la saliva se produce gracias a un reflejo nervioso denominado reflejo salival. Se inicia con la estimulación de una serie de receptores bucales, de tipo mucoso, dental y periodontal, así como de los propiorreceptores de los músculos masticatorios. El reflejo también puede estimularse por receptores situados a nivel retiniano u olfatorio. Estos impulsos de origen periférico son transmitidos por diversas vías nerviosas hasta neuronas situadas en la zona bulbo-protuberencial, en los denominados centros salivales, a los cuales también llegan impulsos centrales. Una vez integrados, se crea una respuesta que a través del sistema nervioso vegetativo, estimula las glándulas salivales para la producción de saliva (5, 8). La inervación parasimpática es secretora - aumenta el flujo salival- y vasodilatadora. Los 21

nervios simpáticos son tróficos -aumentan la concentración de los constituyentes orgánicos, ej: amilasa- y vasoconstrictores. Inervan además del acino a los conductos, vasos sanguíneos y células mioepiteliales (3, 8).

2.2.2. COMPOSICIÓN DE LA SALIVA En el 99% la saliva es agua. El 1% restante se compone de sustancias orgánicas e inorgánicas en disolución. Los valores normales son amplios, con gran variación a nivel glandular, individual y entre diferentes sujetos (5, 6, 7, 9, 10).

A.- CONPONENTES ORGÁNICOS 1.- Proteínas Con una concentración de 300 mg por 100 ml, son los principales componentes de la saliva. Su contenido es mayor en la saliva parotídea que en la submaxilar. Incluyen a distintos tipos (6, 10, 11). 

AMILASA: es una glucoproteína, con seis isoenzimas y un peso molecular de 62-67.000 daltons. Es la enzima salival digestiva por excelencia, inicia la degradación del almidón de los alimentos en la boca inactivándose en el estómago. La concentración aumenta a medida que se incrementa el flujo salival (5, 7, 10, 11). En la saliva submaxilar es de 25 mg/100 ml, siendo más variable a nivel parotídeo, 60-120 mg/100 ml.



INMUNOGLOBULINAS: predomina la IgA, que se secreta junto a una proteína adicional, también producida por la glándula, denominada pieza secretora. Su concentración, 20 mg/100 ml, disminuye al incrementarse los flujos (10, 11). Esta disminución es más profunda en los pacientes con síndrome de Sjögren, aunque parten de niveles más altos, por sobreproducción local (12). La presencia de IgG (1.5 mg/100 ml) y de IgM (0.2 mg/100 ml) es escasa. Se cree que la IgM podría provenir del flujo gingival (9).

 PROTEÍNAS ANTIBACTERIANAS: 22

a) Lisozima: es una enzima que actúa sobre componentes de la pared de ciertas bacterias. Su concentración es mayor en la saliva submaxilar. Con la estimulación disminuye (5, 7, 11). b) Lactoferrina: es una proteína que une al hierro libre de la saliva, disminuyendo el disponible para el crecimiento bacteriano (9, 11). c)

Sialoperoxidasa: su acción consiste en su capacidad para oxidar el tiocianato salival a hipotiocianato, que es un potente antioxidante con gran poder antibacteriano.

 GLICOPROTEÍNAS: también denominadas mucinas, son las responsables principales de la viscosidad de la saliva. Son resistentes a las enzimas proteolíticas y por tanto protectoras de la pared del tubo digestivo (5). Se describen dos grupos; 1) MG1 y MG2, de carácter mucoso, presentes en la saliva submaxilar y sublingual; 2) PRPs, rica en prolina, presente en la saliva parotídea (9, 11). Tienen un papel mecánico, facilitando el deslizamiento de los alimentos durante la masticación. Además desempeñan un papel importante en la limpieza bucal, debido a que por su propiedad de precipitar en medio ácido, arrastran a numerosos microorganismos englobados (3).  OTROS POLIPÉPTIDOS: a) Estaterina o proteína B: es una pequeña fosfoproteína, que tiene la propiedad de inhibir el crecimiento de los cristales de hidroxiapatita y previene la precipitación de fosfato cálcico, por lo que puede ser un importante inhibidor de la formación de cálculos en las glándulas salivares. (9, 13)

b) Sialina o factor elevador del pH: es un tetrapéptido que junto con el amoníaco resultante de la acción de las ureasas bacterianas limitaría la acidificación salival.(9, 13).

2.- Otros Otros constituyentes orgánicos como aminoácidos, urea, ácido úrico o glucosa, están 23

presentes en cantidades pequeas y son transferidos desde la sangre (9, 10). Normalmente la albúmina no se detecta en la saliva, su presencia indica de inflamación glandular (14).

B.- COMPONENTES INORGÁNICOS Los iones de sodio, potasio, cloro y bicarbonato, intervienen en el control de la osmolaridad de la saliva, que normalmente es la mitad de la del plasma (hipotónica). El bicarbonato es el tampón más importante. El contenido de flúor es similar al del plasma, pero es mayor en los sujetos que beben agua fluorada o utilizan pasta dentrífica con flúor. En sujetos normales, la saliva secretada bajo estimulación, se caracteriza por discretos cambios en la concentración del potasio y en cambio un gran aumento de la concentración de sodio. Sin embargo, en la saliva estimulada de los pacientes con síndrome de Sjögren, se encuentra una disminución marcada de la concentración de potasio y sobre todo de sodio (12). La composición normal de la saliva en reposo y tras estimulación se describe en la tabla 1 (9, 10). Tabla 1. Componentes inorgánicos de la saliva basal y estimulada (mg/100 ml). Reposo Estimulada • Sodio

15

60

• Potasio

80

80

• Calcio

6

6

• Cloro

50

100

• Fósforo

17

12

0.003

0.001

• Flúor • Tiocianato fumadores/nofumadores • Bicarbonato

9/2 6

36

24

2.2.3. FUNCIONES DE LA SALIVA La saliva desempeña un papel vital en la integridad y mantenimiento de los tejidos de la boca, la ingesta y preparación de los alimentos para la digestión y en la comunicación oral. Las funciones relacionadas con el mantenimiento de los tejidos depende de la secreción basal, mientras que las relacionadas con la alimentación dependen de la secreción estimulada (1, 5, 7, 9, 10).

A.- DIGESTIVA La amilasa salival inicia la digestión del almidón, pero se inactiva rápidamente en el estómago por la acción del pH ácido y los enzimas proteolíticos. Sin embargo puede retardarse en comidas copiosas. Se ha relacionado la acidez producida por la fermentación bacteriana de la maltosa liberada de la acción de la amilasa salival, como un factor importante para la formación de caries. No obstante, el papel del almidón como causa de la caries en el hombre parece ser limitado (5, 7, 9, 10).

B.- LUBRICACIÓN Es debido a la presencia de agua y glicoproteinas de la saliva. De gran importancia para hablar, masticación, deglución, comfort/bienestar oral y salud bucal (5, 7, 9, 10).

C.- ANTIBACTERIANA La saliva realiza esta función por diversos mecanismos: 1.- Inmunoglobulinas Predomina la secreción de IgA, que actúa sobre las bacterias evitando su adhesión a los tejidos de la mucosa oral. También puede producirse lisis bacteriana mediante la acción de IgG y activación del complemento. Otro mecanismo es mediante interacciones entre adhesinas bacterianas y las glicoproteínas de la saliva y así ser más fácilmente reconocibles por el sistema inmune. (9, 10)

2.- Proteínas no específicas 25

Por la acción de la lisozima, lactoferrina y peroxidasas, ya comentadas (9, 10).

3.- Competición bacteriana Simplemente la gran cantidad de microrganismos presentes en la boca, provocará una clara competencia para la supervivencia. Ciertas especies son capaces de adaptarse y aprovechar las glicoproteínas salivares como fuente de energía. Otros mecanismos pueden ser importantes: producción de ciertas sustancias (bacteriocinas) inhibidoras o la aparición de productos de degradación de algunas especies tóxicas para otra. (5, 7, 9).

D.- TAMPÓN Aunque la saliva es un fluido alcalino, esta acción es importante para proteger a los tejidos de la boca de la acidez durante la digestión de los alimentos. El más importante es el bicarbonato sobre todo en la saliva estimulada, pero también, aunque de menos potencia, el fosfato y las proteínas pueden ser importantes en la saliva no estimulada (5, 9, 10).

E.- DISOLUCIÓN Y LIMPIEZA MECÁNICA La mayoría de las sustancias están en solución en la saliva, transportándose posteriormente bien al tubo digestivo, donde podrán sufrir transformación, o al exterior al escupir.

2.2.4. EL FLUJO SALIVAR El flujo salival se refiere a la secreción salival de las glándulas salivales. Como veremos a continuación no es constante y depende de numerosos factores. A.- FLUJO SALIVAR NO ESTIMULADO O BASAL El flujo salival no estimulado o basal se produce en condiciones de ausencia de estímulo externo. Aunque la producción en estas circunstancias es escasa y variable, proviene sobre todo de la glándula submaxilar ya que la glándula parótida aporta solo el 10%. Mantiene la boca humedecida y junto con otros factores se considera de gran importancia para la adecuada salud bucal. (9, 10, 13, 15). El flujo salival basal, varía a lo 26

largo del día, influenciado por los siguientes factores (tabla 2).

Tabla 2. Factores que pueden alterar el flujo salival no estimulado en sujetos sanos. Alteran No alteran 

Grado de hidratación



Sexo



Posición corporal



Edad (> 15 años)



Exposición a la luz



Peso corporal



Olfato/olfación



Tamaño glandular



Fumar



Efectos psicógenos:



Estímulación previa

-

Pensar o visualizar comida



Ritmo circadiano

-

Sentir apetito



Ritmo circanual

-

Estrés



Fármacos

-

Grado de estimulación

Modificado de Dawes (16)

1.- Grado de hidratación corporal La pérdida del 8% de hidratación corporal, provoca el cese del flujo salival. Aunque ésta situación inducirá la aparición de sed, depende de control hipotalámico (9, 16). También cierto grado de disminución de la hidratación puede ser la causa del llamado ritmo circanual, con disminución del flujo salival en verano (9). 2.- Ritmo circadiano. Aunque con gran amplitud, presenta un máximo alrededor de las 17 horas y un mínimo durante el sueño nocturno, que puede llegar a cero (9, 10), pero se acepta un flujo de alrededor de 20 ml (7). 3.- Fármacos Numerosos fármacos son capaces de influir en la secreción salival (10, 11, 15, 17). El grupo más frecuente son los antihistamínicos junto a los sedantes y antidepresivos, por acción anticolinérgica. Es el uso de fármacos con capacidad xerogénica una de las causas más frecuentes de xerostomía y siempre se debe de investigar su presencia (tabla 3). 27

Tabla 3. Fármacos que producen xerostomía. 

Antihistamínicos



Anorexígenos



Antidepresivos



Diuréticos



Antiparkinsonianos



Clonidina



Antisicóticos



Descongestivos



Ansiolíticos



Didanosina (DDI)

4.- Otros Otros factores que se sabe que incrementan el flujo salival son; fumar, estímulos olfatorios y gustativos. En cambio, la oscuridad o el decúbito la disminuyen (7, 9).

Aunque el flujo salival no estimulado se incrementa durante la infancia hasta alrededor de los 15 años (18), posteriormente parece independiente de la edad en personas sanas que no reciben medicación (19, 20). Sin embargo, hay estudios que demuestran disminución del flujo salival con la edad (21). Tampoco parece influir en el flujo no estimulado, el sexo, peso corporal o el tamaño glandular. Respecto al llamado efecto psicógeno, o sensación de saliva en la boca en relación con el pensamiento o la visualización de comida, sensación de hambre o el estrés, produce un estímulo de secreción escaso en seres humanos, a diferencia de los animales (Efecto Pavlov). Esta sensación de boca llena, dada su rapidez de aparición se debería más al efecto de hacerse consciente la saliva presente en nuestra boca (el propio flujo basal), que a una verdadera producción instantánea, que es poco probable. Si bien, algo podría contribuir la contracción de las células mioepiteliales de los conductos glandulares (9).

B.- FLUJO SALIVAR ESTIMULADO En la saliva obtenida tras estímulo aunque el ritmo de flujo aumenta en todas las glándulas, predomina la secreción salivar que proviene de la glándula parótida y por tanto se 28

produce una saliva más acuosa (7, 10). Sin embargo, son factores determinantes la naturaleza y la duración del estímulo. A partir de los 15 años, la edad no se considera un factor importante. Los estímulos más relevantes que aumentan el flujo salival, están relacionados con la alimentación: (7, 9, 16). 1.- Estímulo gustativo Es el más intenso, provocando incrementos del flujo salival hasta diez veces, siendo el sabor ácido el más intenso seguido de dulce, salado y amargo. También puede ayudar el estímulo olfatorio de muchos alimentos. 2.- Masticación: Se provoca por el efecto mecánico, llegándose a incrementos del flujo salival de hasta tres veces, influyendo el tamao del bolo alimenticio.

2.3. SINTOMATOLOGÍA: XEROSTOMÍA La xerostomía es la sensación subjetiva de sequedad en la boca debido a la disminución de saliva en la cavidad bucal. En la mayoría de ocasiones, se debe a una disminución de la producción de saliva o a un aumento de su consumo. Aunque en sí misma no es una enfermedad, puede alterar la calidad de vida de las personas, especialmente en la población anciana. Sin embargo, puede ser el síntoma que oriente de la presencia de enfermedad sistémica, como el síndrome de Sjögren. Suele recibir escasa atención, incluso por los propios médicos y muchas veces el mismo paciente no lo refiere hasta que se le pregunta directamente por su existencia. En ocasiones no se manifiesta hasta que se ha perdido un 50% del volumen de saliva inicial (6, 16). Por tanto, en un paciente puede haber dismunido su producción y sufrir síntomas a pesar de mantener un volumen teórico normal (6). Para que aparezca debe de ser multiglandular, ya que la pérdida de una glándula por un tumor no causa xerostomía. (1). No existen cifras definitivas pero la prevalencia de xerostomía en la población general alcanza el 30% (22-25), con predominio en mujeres, aumentando con la edad (23), aunque no siempre se demuestran diferencias en el flujo salival dependiendo de la edad (6, 20, 2629). 29

Tabla 4. Causas comunes de xerostomía. 

Fármacos



Radioterapia cervical



Envejecimiento



Síndrome de Sjögren



Miscelánea: - Deshidratación

- Amiloidosis

- Respiración bucal

- Diabetes mellitus

- Obstrucción nasal

- Hiperlipoproteinemia V

- Enfermedades psiquiátricas

- Gastritis atrófica

- Sarcoidosis

- SIDA

2.3.1. EDAD Y XEROSTOMIA En la población mayor, la xerostomía es frecuente, pero no se considera simplemente como expresión del envejecimiento. En el estudio de Screebny (23), la prevalencia fue mayor en el grupo de edad de más de 55 años (40%), pero presentaban xerostomía el 20% del grupo de edad entre los 18 a 34 años y en el 26% en el grupo entre 35 a 54 años. En este estudio, solo el 54% de los que tenían xerostomía subjetiva, se demostraba un flujo basal no estimulado disminuido (< 1.5 ml). En esta edad la hiposecreción salival predomina en las glándulas submaxilares y, en cambio, existe una buena respuesta a la estimulación gracias a las parótidas (8). Las causas son múltiples y pueden intervenir mecanismos propios del envejecimiento. Se ha señalado a la disminución del estímulo de los receptores periféricos como uno de los mecanismos principales de la xerostomía. Sin embargo, lo primero es descartar que el sujeto siga algún tratamiento con fármacos con acción xerogénica (30), como lo demuestran algunos datos; 

En un estudio realizado en mujeres mayores de 65 años de una residencia de ancianos, se encontó que el 25% referían síntomas de xerostomía, pero el 60% de ellas seguían tratamientos con fármacos con capacidad xerogénica (22), aunque no se realizaron pruebas de flujo salival.



En un estudio entre 4.163 ancianos realizado en Estados Unidos, el 56% seguían 30

tratamiento con fármacos xerogénicos (31). 

En 1992, de los 50 fármacos más dispensados en Estados Unidos, en los ancianos el 62% podían provocar xerostomía, frente al 32% de los fármacos en la población general (32).

2.3.2. CAUSAS DE XEROSTOMÍA Las causas más importantes de xerostomía se señalan en la Tabla 4. Destacan por su frecuencia el uso de fármacos (Tabla 3), síndrome de Sjögren y la radioterapia cervical. Otros factores extraglandulares influyen para mantener la humedad bucal; la inervación neurológica que interviene en los mecanismos de secreción salivar, los propios componentes de la saliva que dan la adecuada viscosidad; receptores sensitivos; y la normal función del sistema nervioso central como elemento integrador (14). Tabla 5. Síntomas de xerostomía.

Tabla 6. Signos de xerostomía.

• Molestia bucal y lingual inespecífica,

• Disminución objetiva de saliva (mucosa,

• Alteración del gusto . • Dificultad para masticar y tragar alimentos

remanso lingual) • Caries dental • Enfermedad periodontal, estomatitis

• Dificultad para la fonación

• Fisuras linguales, mucosa oral

• Necesidad de beber frecuente

• Candidiasis, muguet

• Molestias con prótesis dentales

• Halitosis

2.3.3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La xerostomía se presenta justo con la sensación consciente de la falta de saliva o de humedad bucal, bien de forma basal o cuando se precisa un aumento de la producción de saliva, por ejemplo al hablar. Según el grado de afección podemos encontrar signos y síntomas característicos (Tabla 5, 6), como aparición de un enantema difuso de la mucosa bucal, pérdida de su brillo característico o una notable depapilación lingual, disgeusia, disestesias descamación labial, caries y enfermedad periodontal, trastornos en deglución y 31

fonación y dificultades en el uso de las prótesis dentales. El paciente refiere sed y ademas existe una predisposición al desarrollo de candidiasis (1, 11).

2.3.4. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA La xerostomía es un síntoma frecuente en la población general, sobre todo de edad avanzada, que no necesariamente refleja secreción disminuida (33). La sospecha aparece ante la necesidad de beber más líquidos, incluso por la noche, en situaciones cotidianas. El diagnóstico de xerostomía se basa en la demostración objetiva de la hiposecreción salival, mediante sialometría. Se dispone de varios métodos, dependiendo de que valoremos el flujo salival basal o estimulado, del tipo de glándula salival en particular o de forma global. Para el diagnóstico diferencial de la xerostomía nos apoyaremos en pruebas que analizan tanto la función como la estructura de las glándulas salivales. A continuación se describen las pruebas diagnósticas utilizadas

A.- SIALOMETRÍA La demostración objetiva de la xerostomía mediante la medición del flujo salival (sialometría), debería ser el primer paso en el estudio de pacientes con xerostomía subjetiva. Para la medición del flujo salival tanto basal como estimulado, se utilizan diversos procedimientos, dependiendo que se trate de la saliva procedente de una glándula o de saliva completa pluriglandular, procedente de todas las glándulas.

1.- Estudio de flujo salival basal o no estimulado El flujo salival basal o no estimulado, es el volumen de saliva obtenido sin presencia de estímulo exógeno o farmacológico. En la población general varía ampliamente, aunque factores como la edad, sexo o el tamaño glandular no parecen ser relevantes (5, 6, 11, 16, 19) Se realiza por la mañana entre las 9 y las 11 horas, durante 5 a 15 minutos según las técnicas y siempre al menos, tras 1 hora sin estímulo; comer, beber, fumar o cepillado dental. 

GLÁNDULA PARÓTIDA

Para 32

recoger el flujo salival parotídeo, se coloca un tubo colector adaptado al orificio del conducto de Stenon (situado en frente del primer molar superior) y conectado a un recipiente graduado (4, 14). En reposo la secreción normal varía entre 0.3-2.5 ml/15 min y tras estimulación con ácido cítrico entre 0.5 –10 ml/15 min (1, 5 ,9, 16). 

GLÁNDULAS SUBMANDIBULAR-SUBLINGUAL La cateterización del conducto de Warthon presenta más dificultades técnicas: el orificio del conducto es móbil y contiene un esfínter potente que puede impedir la cateterización. De forma alternativa, se puede recoger el flujo salival mediante la aplicación en el suelo de la boca de un dispositivo adaptado de goma de silicona o mediante la utilización de una pipeta, bloqueando previamente la salida de las glándulas parótidas. La secreción normal en reposo varía entre 0.02-0.20 ml/min y tras estimulación con ácido cítrico entre 0.4-1.3 ml/min (5, 9, 16).



SALIVA COMPLETA O PLURIGLANDULAR Recoge el flujo salival procedente de las glándulas salivales mayores y menores. Sin embargo, también contiene en distinto grado células epiteliales de descamación, bacterias, leucocitos, fluido gingival y en ocasiones hasta restos alimentarios. El paciente debe permanecer sentado y realizar una deglución previo al inicio de la recogida del flujo salival según uno de los métodos siguientes: a) Succión. Mediante una pipeta situada en el suelo de la boca, se succiona de forma contínua la saliva depositada, durante el tiempo determinado. b) Absorción. Utilizando un tapón absorbente, de peso conocido, se determina la diferencia de peso al finalizar la prueba. Tanto en éste método como en el anterior existe un cierto grado de estimulación. c) Salivación. En este caso, el paciente va depositando en un recipiente graduado, la saliva que de forma espontánea le llega a la boca. Destaca por su sencillez y tiende a ser el método más utilizado en la actualidad. Se considera normal un volumen de total de saliva > 1.5 ml en 15 minutos (23, 34).

d) Prueba de saliva global. Se trata de una variante de la prueba de Schirmer ocular pero 33

dirigida a la boca. Consiste en una tira de papel milimetrado (1 cm de ancho por 17 cm de largo, con 1 cm no milimetrado), introducida en una bolsa de polietileno. Para la realización de la prueba se extrae de la bolsa la porción de la tira no milimetrada, que se inserta debajo de la lengua, tras doblarla 90 grados. Al cerrar los labios éstos quedan ligeramente en contacto con la bolsa. La prueba se realiza durante 5 minutos y tras éste tiempo se extrae y se leen los milímetros humedecidos (5). Se considera normal si se hunedece más de 10 mm. 2. Estudio de flujo salival estimulado El flujo salival estimulado nos aporta información acerca de la capacidad de secreción de las glándulas salivales ante diversos estímulos, es decir, de la “reserva glandular”, que tiene interés no sólo para el diagnóstico, sino también para valorar el tratamiento. Los métodos de recogida son los mismos que los utilizados para el flujo salival no estimulado, tanto para la saliva de una glándula como para saliva completa o pluriglandular. Se pueden utilizar distintos tipos de estímulos: 

GUSTATIVOS. El ácido es el estímulo gustativo más potente, aunque se diluye de forma rápida con la saliva, por lo que se debe de administrar de forma frecuente. En la práctica se suele utilizar zumo de limón (0.1 ml/ácido cítrico), aplicándolo sobre la lengua a intervalos regulares de 60 segundos, durante 2 a 5 minutos (16).



MECÁNICOS. Se suele utilizar goma de parafina y masticarla de forma regular, durante 2 a 5 minutos. Por la variabilidad personal para la aparición de la saliva estimulada, se suele despreciar la saliva obtenida el primer minuto tras el estímulo. En pacientes con prótesis dentales o con escasas piezas dentarias, es difícil realizarlo. Se considera un volumen normal de saliva > 3.5 ml en 5 minutos (16,34).

B.- GAMMAGRAFÍA SALIVAL La gammagrafía de glándulas salivales con Tecnecio 99m (99mTc) en forma de ión pertecnetato es un procedimiento de uso habitual, muy sensible, para el estudio de la función fisiológica de las glándulas salivales (35-38). La información dinámica, aportada por esta técnica ha demostrado ser mayor que la anatómica (38). Las células de los conductos intralobulares de las glándulas salivales, tienen la capacidad de 34

concentrar los aniones del tipo 131I y 99mTc, permitiendo la visualización de la glándula. Al principio del desarrollo de esta técnica, se utilizó al

131

I, pero la relación saliva/plasma

obtenida es mayor que con el ión pertecnetato y se obtenía peor imagen. Solamente las glándulas parótida y submandibular, son capaces de concentrar el

99m

Tc

pertecnetato de forma suficiente, con niveles superiores a los del plasma, que permita su visualización. Las glándulas sublinguales y las glándulas salivales menores no concentran el 99m

Tc lo suficiente y por tanto, no serán visibles en la gammagrafía. Por otra parte, durante

la prueba se obtendrán imágenes “calientes”, correspondiente a actividad en las glándulas salivales, la glándula tiroides y también a nivel de mucosas bucal y nasal (14, 38-41). 1. Técnica La gammagrafía de glándulas salivales debe de realizarse en ayunas, ya que además de evitar la potente estimulación de la masticación, existen diferencias en la captación del isótopo antes y después del estímulo con alimentos. No es necesario suprimir la captación tiroidea con iodo oral, ya que se suele comparar con la captación de las glándulas salivales y nos puede informar de patología propiamente tiroidea acompañante. Se administra una dosis intravenosa de 99mTc pertecnetato, habitualemente de 10 milicurios (mCi). Desde el inicio de la prueba se obtienen imágenes, que permite valorar la vascularización y la capacidad para concentrar el trazador. Posteriormente se obtienen imágenes a los 5, 10.15, 30, 45 y 60 minutos postinyección, que evalúan tanto la captación como la eliminación del trazador. Para valorar la fase excretora glandular se suele administrar zumo de limón, cuando se supone que ya se ha acumulado suficiente cantidad en las glándulas salivales, hacia los minutos 30 a 45. La realización de un registro contínuo mediante ordenador permite la obtención de curvas de actividad/tiempo salival, que aportan mayor información sobre la dinámica salival (36-38).

Figura 1. Identificación de la anatomía en una gammagarafía salival normal, con detalles de captación de; (1) mucosa nasal, (2) glándulas parótidas, (3) glándulas submaxilares, (4) captación correspondiente a mucosa bucal y (5) glándula tiroides.

35

1

2. Estudio normal Se acepta que el estudio normal se desarrolla en tres fases (38): 

FASE DE AFLUJO VASCULAR: revela un flujo bilateral y simétrico a las glándulas salivales.



FASE DE CONCENTRACIÓN: se caracteriza por un marcado, gradual y simétrico incremento de actividad a nivel de glándulas parotídeas y submandibulares durante los primeros 5-15 minutos.



FASE SECRETORA: tiene lugar desde los minutos 15 al 30 postinyección. La actividad intraglandular disminuye tanto a nivel parotídeo como submandibular y el

99m

Tc

pertecnetato es transportado a la saliva, apareciendo y aumentando la actividad en boca. A los 60 minutos, la actividad en la boca es mayor que en las glándulas. Las curvas de actividad/tiempo salival normalmente se caracterizan por una curva ascendente, que representa la captación, seguida de una pendiente horizontal o ligeramente descendente. Tras el estímulo con limón, debe presentarse una caída brusca de la curva. Habitualmente el vaciamiento de la glándula parótida es mucho más rápido que en las glándulas submandibulares. La dosis absorbida por la glándula parótida durante esta prueba 36

es de 0.06 rad por mCi de 99mTc.

3. Estudio patológico La alteración de la gammagrafía salival por hipofunción glandular quedó definida en 1971 por Schall, que fue el primero en investigar su uso en la evaluación de 20 pacientes con SS (39), y observó que existía asociación entre el resultado de la gammagafía salival y el flujo salival parotídeo no estimulado. Lo dividió en cuatro grados: 

GRADO I (NORMAL): se comprueba rápida captación del trazador por las glándulas salivales en los primeros 10 minutos, con concentración progresiva y excreción a la cavidad oral a los 20-30 minutos. Al final de la prueba la actividad en boca es mayor que en las glándulas salivales (Figura 2).



GRADO II (LEVE): la dinámica puede ser normal, pero con disminución en la concentración del trazador; o una captación normal con enlentecimiento en la secuencia de la prueba. Al final, la actividad en boca es inferior al normal e igual que en las glándulas salivales (Figura 3).



GRADO III (MODERADO): existe marcado enlentecemiento con disminución tanto de la concentración como de la excreción del trazador. No se observa actividad en boca al final de la prueba (Figura 4).

 GRADO IV (GRAVE): se comprueba ausencia de actividad glandular a lo largo de la prueba (Fig. 5).

Figura 2. Gammagrafía normal, grado I. Se aprecia una dinámica normal tanto en la captación como en la excreción.

37

Figura 3. Gammagrafía salival con afección leve o grado II. Se observa una adecuada captación glandular con enlentecimiento de la excreción.

Figura 4. Gammagrafía salival con afección moderada o grado III. Existe marcado enlentecemiento tanto de la concentración como de la excreción del trazador. No se observa actividad en boca al final de la prueba. 38

Figura 5. Gammagrafía con afección o grado IV. No se aprecia actividad glandular a lo largo del estudio.

39

4. Indicaciones de la gammagrafía salival. Aunque la mayor parte de las tumefacciones de las glándulas salivales, no son de carácter neoplásico, la utilidad de la gammagrafía salival es escasa para la detección y caracterización de masas intra y periglandulares (Tabla 7), pues ha sido superada por técnicas de imagen como la ecografía, TAC o RM (38) Las indicaciones principales son (42): 

ESTUDIO DE PACIENTES CON XEROSTOMÍA. Entre otras, es de especial interés en pacientes con SS, en los que el resultado patológico de esta prueba es uno de los criterios diagnósticos, con un patrón consistente en la disminución tanto de la captación como de la excreción. Podría también ser de gran utilidad en casos en los que al realizar la prueba de flujo salival no estimulado, sospechemos que el paciente no colabora o no ha realizado correctamente la prueba.



DIFICULTADES TÉCNICAS PARA LA CANALIZACIÓN DE LOS CONDUCTOS GLANDULARES. Esto ocurre más frecuentemente en la glándula submandibular hasta en el 20% de los casos.



ANOMALÍAS DEL DESARROLLO GLANDULAR. Se trata de los casos de agenesia o aplasia glandular, con la ventaja añadida de que es la única técnica que valora todas las glándulas a la vez.



PROCESOS GLANDULARES OBSTRUCTIVOS. Presenta un patrón característico, con captación normal y retraso o incluso ausencia de la eliminación.



FÍSTULAS Y LESIONES TRAUMÁTICAS. Evitaría el riesgo de la realización de sialografías en estos casos.



COMPROBACIÓN POSTCIRUGÍA. Entre otros, sería útil en la comprobación de la extirpación total glandular en el manejo terapéutico tumoral.

Se presenta con una alta sensibilidad, pero con esasa especificidad y aporta en menor grado respecto a la morfología y topografía de lesiones glandulares que otras técnicas. No obstante, la ventaja principal de esta técnica es la visualización dinámica (captación, 40

excreción) de la función glandular que junto con las pruebas de flujo salival, especialmente el estimulado, podría ser de importancia para la evaluación de la reserva funcional de las glándulas salivales. De hecho, éste es un punto importante en el desarrollo de esta tesis.

Tabla 7. Diagnóstico diferencial de la patología de la glándulas salivales mediante el resultado de la gammagrafía salival. Semiología gammagrafía Etiología • Defectos focales (fríos)

Carcinoma, metástasis, linfosarcoma Abscesos, quistes

• Captación aumentada unilateral

Tumor de Warthin, oncocitoma Sialoadenitis aguda bacteriana

• Captación disminuida unilateral

Parotiditis vírica Postirradiación Trauma Aplasia congénita

• Captación disminuida bilateral

Síndrome de Sjögren Sarcoidosis Envejecimiento

• Retraso unilateral del vaciado glandular Sialolitiasis

C.- BIOPSIA LABIAL En el estudio de pacientes con xerostomía, la biopsia de mucosa labial se considera de gran importancia para el diagnóstico, ya que es capaz de diferenciar lo que es la propia involución glandular por la edad, de patologías que infiltran las glándulas salivales como el S. de Sjögren (34, 43-46), sarcoidosis (47), e incluso tumores como el linfoma. Hoy en día, la biopsia de las glándulas salivales mayores, en especial la parótida, no se contempla para el estudio de pacientes con xerostomía, por la morbilidad asociada especialmente en relación con lesión del nervio facial. Sólo está indicada ante la presencia de patología propiamente local, como masas o tumores. Su rentabilidad diagnóstica depende en gran parte de la adecuada extracción y análisis de la muestra. Se debe obtener de mucosa clínicamente intacta y contener al menos cuatro 41

lóbulos. Se realiza de forma ambulatoria: primero se infiltra la zona con un anestésico local, se realiza una incisión horizontal de 1.5 a 2 cm, en el labio inferior, entre la línea media y la comisura. Se diseccionan las glándulas con precaución de separar los nervios sensoriales (5). Aunque es una técnica invasiva, con escasos efectos secundarios, algunos pacientes se quejan de molestias en la zona de la biopsia y hasta alteraciones sensitivas locales. En la actualidad, algunos autores sólo la aconsejan si existen dudas diagnósticas (11, 48-51).

D.- OTROS MÉTODOS La sialografía, ecografía, TAC y RM de las glándulas salivales, aunque son los métodos de elección para el estudio de masas glandulares, se han evaluado en los pacientes con xerostomía. 1. Sialografía parotídea Es una técnica radiológica en la que tras la cateterización del conducto de Stenon y con el uso de contraste hidrosoluble, podemos visualizar el sistema de ductos de la glándula salival. De forma indirecta aporta información sobre el parénquima glandular (52). En la sialografía normal, los conductos aparecen tanto en calibre y como en contorno regular. Es de gran utilidad para el diagnóstico de patología obstructiva de la glándula y de los conductos, pero su valor en los pacientes con xerostomía es escaso (11, 39) Aunque se ha utilizado para el diagnóstico del SS, (53-55), hoy en día ha decaído su interés, hasta el punto de que en muchas series actuales no se contempla su realización (51, 56, 57), probablemente por la incomodidad para el paciente y para evitar posibles complicaciones.

2. Ecografía parotídea. Puede ser una buena técnica en la evaluación inicial de pacientes con sospecha de lesiones glandulares, como orientación acerca de la benignidad o no del proceso. En pacientes con xerostomía, el estudio ecográfico puede orientar el diagnóstico; la presencia de un patrón no homogéneo glandular bilateral es concordante con el SS, que lo diferencia de otras patologías, como la sarcoidosis que aunque también afecta a las glándulas parótidas, se caracteriza por un patrón de tipo nodular. Esta técnica ofrece las ventajas de su reproducibilidad, bajo coste, carácter no invasivo y ausencia de complicaciones (58-60), 42

pero con escasa especificidad.

3. TAC de glándulas salivales. Su utilidad se centra en el estudio de masas glandulares pero no ofrece ventajas para el estudio de pacientes con xerostomía (5, 38, 58).

4. Resonancia magnética de glándulas salivales. Aunque se ha descrito el patrón heterogéneo como característico del SS, en muy escasas ocasiones será necesaria su realización para la evaluación diagnóstica de pacientes con xerostomía. En todo caso y como la TAC tendría su papel ante la aparición o sospecha, en estos pacientes, de degeneración neoplásica de la glándula (61, 62).

5. Cristalización salival. Por su sencillez se ha estudiado el patrón de cristalización al microscopio óptico, de saliva recién emitida desecada (63). En los sujetos normales la saliva cristaliza en forma de helecho. Sin embargo, en los pacientes con xerostomía esta apariencia se pierde.

E.- DIFICULTADES EN LA EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Si tenemos en cuenta la frecuencia de la xerostomía como síntoma, es preciso contar con una prueba sencilla y útil para la evaluación de un paciente con xerostomía, al menos de forma inicial. A pesar de disponer de las técnicas expuestas anteriormente, podemos encontrarnos con dificultades para su realización;

-

La biopsia labial, es importante para el diagnóstico, pero es una técnica invasiva y per se no demuestra la presencia de xerostomía. Además se han encontrado focos de infiltración linfocitaria en glándulas salivales de ancianos sanos (64)

-

La sialografía, también es invasiva con efectos secundarios potenciales, aunque habitualmente leves.

-

La gammagrafía salival, precisa de un Servicio especializado de Medicina Nuclear, del que no dispone la mayoría de los centros. 43

-

El flujo salival obtenido por canulización de la glándula parótida y/o submandibular, puede ser molesto para el paciente y pueden darse dificultades técnicas que impidan la recogida de la muestra de forma sadecuada. Además para dar información global precisaría de su realización en la glándula

-

El flujo salival con saliva pluriglandular, precisa de la colaboración del paciente para su realización. Como prueba diagnóstica de xerostomía, podría ser de gran interes por su facilidad para su realización y será motivo de estudio amplio en esta tesis.

Por otra parte, un flujo salival basal bajo, puede no estar siempre relacionado con los síntomas de xerostomía en población normal (19,65), ya que en circunstancias normales y en sujetos sanos, aún con escasa saliva puede ser suficiente para mantener una boca sana (5).

2.3.5. MANEJO TERAPÉUTICO El manejo terapéutico de la xerostomía empieza por el propio paciente, que debe mantener la hidratación adecuada y evitar factores de riesgo o agravantes. El alivio sintomático depende de factores diversos: tipo de enfermedad de base; grado de afección glandular; y en gran medida de la existencia de reserva glandular. (1,66). Este último apartado es de interés, puesto que los pacientes en los que se demuestre que el uso de sialogogos incrementa el flujo salival, es decir, los pacientes con reserva funcional, se podrán beneficiar del tratamiento con dichas sustancias. Este aspecto tambien será un apartado que se analizará en profundidad en esta tesis:

1.- Factores locales Independientemente de la causa de la xerostomía; el paciente debe beber al menos dos litros de agua diarios para mantener una hidratación adecuada; El uso de humidificadores en su domicilio y lugar de trabajo puede ser de ayuda; Otro aspecto es valorar la presencia de patología nasofaríngea acompañante, que pueda inducir domir con boca abierta y por tanto aumentar la sequedad nocturna. El uso de esprays nasales con acción hidratante, con suero fisiológico o los de reciente comercialización de agua de mar esterilizada, pueden ayudar en estas circustancias antes de acostarse. 44

2.- Enfermedad de base Si la causa es reversible, como la xerostomía producida por fármacos, será fácil de tratar simplemente cambiando a otro fármaco sin acción xerogénica. Sin embargo, el resto de las causas de xerostomía suelen ser enfermedades crónicas en las que solo cabe un tratamiento sintomático o paliativo.

3.- Prevenir y tratar las complicaciones De especial importancia son las posibles complicaciones bucales tipo caries, pérdida de piezas dentarias (9). La higiene bucal y el asesoramiento regular por Odontólogos (67) será esencial. Sin embargo, el uso de tabletas o agua fluorada en la edad adulta es ineficaz. Por otra parte, el aumento de frecuencia de infecciones bucales, en general por Candida albicans (68), puede provocar lesiones crónicas y ser un problema muy molesto, con sensación constante de ardor o quemazón bucal y llegar a alterar la ingesta de alimentos (69-74). El tratamiento se basa en el uso de antifúngicos a dosis adecuadas. Se puede utilizar nistatina en suspensión, pero para aumentar el tiempo de permanencia en la boca del fármaco es muy efectivo utilizar la presentación en óvulos vaginales de nistatina y disolverlos en la boca en 30 minutos, de una a tres veces al día. Para evitar las frecuentes recurrencias el tratamiento debe ser prolongado (72). También el fluconazol en dosis única de 400 mg puede ser eficaz. En los pacientes con prótesis dentales no se debe descuidar su limpieza y se deben de extraer mientras se disuelve la nistatina en la boca. 4.- Tratamiento sintomático Es la pieza clave del tratamiento, en relación a dos principios: 

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO Se basa en el uso de saliva artificial (75-78). Hasta su comercialización en nuestro país hace 3 años, sólo se podía conseguir como formulación magistral en las farmacias (Tabla 8). Se presenta como solución acuosa salina, en forma de espray, con distintas concentraciones de flúor y sustancias lubricantes que aumentan su viscosidad así como conservantes y mucinas. Se incluye mentol para mejorar el sabor. Actúan como lubricantes orales, sin apenas efectos secundarios, pero carecen en su composición tanto de proteinas como de anticuerpos, esenciales para la protección de la boca. Para obtener el máximo beneficio, es esencial su uso de forma correcta: se debe aplicar las veces 45

necesarias, de forma abundante por toda la boca y lengua, para a continuación tragar el contenido. Bien realizado, se puede obtener adecuada lubrificación al menos durante 30 minutos. Los pacientes con xerostomía grave y en los que usan prótesis dental, se aconseja utilizar gel lubricante por la noche, que aumenta su duración. Se debe evitar el uso contínuo de lubricantes con sabor ácido (limón) pues pueden afectar al esmalte dental (79). Por otra parte se han desarrollado distintos reservorios para depositar saliva artificial en dentaduras y paladar artificial, con resultados dispares (80). Tabla 8. Composición de la saliva artificial (81). • Carboximetilcelulosa sódica

10 g

• PO4H2K

325 mg

• Cloruro potásico (ClK)

625 mg

• Nipagin

2.300 mg

• Cloruro sódico (ClNa)

865 mg

(Metilpazaben)

4.420 mcg

• Cloruro magnésico (Cl2Mg)

59 mg

• FNa (fluoruro sódico)

33 ml

• Cloruro cálcico (Cl2Ca)

166 mg

• Solución sorbitol 70%

1.000 ml

• PO4K3

800 mg

• Agua destilada • Mentol c.s

 TRATAMIENTO ESTIMULANTE DE LA PRODUCCIÓN SALIVAL (75-77, 79): Los pacientes que mantengan cierta función o reserva glandular, podrán beneficiarse del uso de sialogogos y de esta forma obtener secreción de sustancias protectoras de la mucosa oral, como enzimas y anticuerpos presentes sólo en nuestra propia saliva (82). Dependiendo del mecanismo los podemos dividir en mecánicos y sistémicos: a) Mecánico: se refiere al estímulo local de la masticación y también gustativo, con el uso de semillas/huesos de frutas, chicles o caramelos sin azúcar. La utilización contínua de éstos últimos pueden alterar el sabor de los alimentos y provocar aumento de caries por su contenido en carbohidratos. b) Fármacos sialogogos: se pueden utilizar en los pacientes que encuentren mejoría, al menos subjetiva (83). Los utilización de compuestos con yodo (yoduro potásico), se deben evitar a pesar de que pueden estimular la secreción salival, ya que pueden provocar inflamación de las parótidas. Varios fármacos han sido valorados en estudios controlados: 46

1) Mucolíticos: en estudios realizados tanto la Acetilcisteína (84), como la Bromexina (65, 78, 85) han sido mejores que placebo, pero no han demostrado que aumenten la secreción salivar de forma objetiva, aunque algunos pacientes refieren mejoría subjetiva con su utilización. Tampoco en estudios con ratones NOD (non-obese diabetic), considerados como modelo experimental del sialoadenitis autoinmune, el uso de bromexina altera el curso de la enfermedad o la secreción salival (86).

2) Anetholetrithione (ANTT): se desconoce su mecanismo de acción (Figura 6), pero hay algunos estudios que demuestran que puede estimular la producción salival en pacientes con xerostomía postradiación (87), o en los pacientes que utilizan fármacos sicotropos (88). Su utilidad en pacientes con S. Sjögren es controvertida (78, 89, 90). De la dosis administrada, se absorbe sólo el 30 % y de éste, el 80% se excreta por la orina y el resto se metaboliza en el hígado, excretándose en la bilis como un conjugado sulfato o glucurónido. Por tanto, se debe evitar su uso en pacientes con cirrosis hepática o ictericia obstructiva. Aunque con escasos efectos secundarios, destacan los gastrointestinales; nauseas y dolorimiento abdominal. Figura 6. Fórmula del Anetholetrithione. S H3CO

S

S S

3) Pilocarpina: es un agente parasimpáticomimetico con moderada acción betaadrenérgica, que estimula la secreción glandular exocrina (Figura 7). Provoca aumento de la producción de todas las glándulas salivales. Su acción sialogoga se descubrió en Sudamérica por los primeros misioneros, al conocer que Indios Brasileños, que trabajaban al sol, masticaban las hojas de un arbusto llamado “jaborandi”, que producía aumento de la salivación y sudoración profusa. Posteriormente fue Coutinho, médico brasileño, el que lo introdujo en Francia en 1873, como antitérmico por su efecto diaforético (91,92). Al alcaloide que se extrajo del jaborandi se le denominó pilocarpina. Diversos estudios apoyan su uso en el 47

tratamiento de la xerostomía de diferentes etiologías; radioterapia cervical (93), antidepresivos (94) y en los últimos años en el SS (78, 95-97). Aunque existe gran variabilidad individual en la respuesta, la dosis utilizada habitualmente es de 5 mg, de 3 a 4 veces al día. Los efectos secundarios, relacionados con su acción colinérgica, suelen ser, entre otros, sudoración, escalofrios y nauseas, que desaparecen al disminuir la dosis.

Figura 7. Fórmula de la pilocarpina. H5C2

CH2

N

CH3

O O

N

2.4. PATOLOGÍA: SÍNDROME DE SJÖGREN Sin duda el síndrome de Sjögren (SS) ocupa una parte importante de ésta tesis, no sólo porque su inicio surgió para dar respuesta en cuanto al manejo de la xerostomía en estos pacientes, sino que además es un diagnóstico siempre a tener en cuenta por su frecuencia en 48

la consulta de Reumatología. Por ello nos parece relevante revisar los aspectos más importantes de esta enfermedad. El síndrome de Sjögren es una enfermedad sistémica autoinmune crónica, que se caracteriza por la activación de los linfocitos B y la infiltración predominante de linfocitos T CD4 de las glándulas exocrinas. Puede afectar a cualquier tejido con glándulas exocrinas. pero con mayor frecuencia a las glándulas lacrimales y salivales, provocando las manifestaciones típicas de sequedad ocular (xeroftalmia) y sequedad bucal (xerostomía) (98103).

Tabla 9. Clasificación del síndrome de Sjögren. I. SS primario. II. SS secundario. • Artritis reumatoide • Lupus eritematoso sistémico • Esclerosis sistémica • Enf. mixta del tejido conectivo • Polimiositis-dermatomiositis • Cirrosis biliar primaria III. Pueden simular SS. • Sarcoidosis • Amiloidosis • Enfermedad injerto contra huésped • Síndromes linfoproliferativos/linfoma • Infección por VIH • Infección por el virus de la hepatitis C Enfermedades infiltrativas y algunas infecciones por virus pueden afectar las glándulas salivales y simular un SSp, pero en la mayoría además de las diferencias anatomopatológicas, destaca la ausencia de anticuerpos del tipo Anti-Ro/SSA o antiLa/SSB. La diferenciación entre SSp y SSs no suele ser problema. En ocasiones las mayores 49

dificultades son diferenciarlo del LES ya que pueden compartir manifestaciones. En la AR, la incidencia de SS sintomático es del 5%. Se presenta de forma insidiosa y posterior a la detección de la propia AR (104, 105). En esta enfermedad es infrecuente la presencia de parotidomegalia, las manifestacione extraglandulares y de anti-Ro/SSA y anti-La/SSB.

2.4.1. EPIDEMIOLOGÍA El SS puede aparecer a cualquier edad (55, 106-109) y predomina en mujeres de edad media (30 a 65 años), con una relación mujer-hombre de 9:1. En el varón se ha relacionado con mayor detección de manifestaciones extraglandulares (110-112). Como en otras colagenopatías (113, 114, cuando el SS aparece en edad geriátrica, suele ser menos agresivo (115). Según los criterios diagnósticos utilizados, la incidencia del SSp en la población general oscila entre el 0.1-1%. La prevalencia en la edad adulta se halla entre el 0.5-3% (98), llegando en la población geriátrica hasta el 5% (99, 116, 117). Alrededor del 20% de los pacientes con LES (118), 20% con escleroderma (119) y el 30% de los pacientes con AR (104), tienen evidencia histológica de SS. Si tenemos en cuenta que la AR afecta al 1-3% de la población (120) y que, sólo se suelen diagnosticar los pacientes con sintomatología, probablemente el SS se trate de la colagenopatía más frecuente en nuestro medio.

2.4.2. ETIOPATOGENIA Se desconoce la causa del SS, sin embargo es probable que la interacción de factores de predisposición inmuno-genéticos junto con factores externos, probablemente virales, influyen en su aparición y desarrollo (Figura 8).

A.- FACTORES GENÉTICOS En los pacientes con SS, además de diversas asociaciones étnicas (121, 122), se observa con mayor frecuencia la presencia de HLA-B8, HLA-Dw3 y HLA-DR3 (123, 124), ademas de mayor incidencia de alteraciones serológicas autoinmunes en familiares (125, 126). 50

B.- VIRUS Hay datos que demuestran que algunos virus sialotropos, pueden intervenir en la aparición y desarrollo del SS (127-130). En una fase inicial, el virus podría alteranr la regulación del sistema inmune, quedar de forma latente con capacidad para poder reactivarse y posteriormente conducir a una fase de cronicidad de la alteración inmune. Los virus implicados en la patogenia del SS son: 1. Herpesvirus: virus Epstein-Barr (131-133), citomegalovirus (134-136), virus herpes humano (137-140). 2. Retrovirus: HTLV-I (141-143), virus de la inmunodeficiencia humana (144, 145). 3. Virus de la Hepatitis C (146-149).

C.- FACTORES INMUNOLÓGICOS El SS se caracteriza por la infiltración en las glándulas exocrinas de linfocitos T CD4, que liberan citocinas (128, 129). Sin embargo, es la expansión policlonal de los linfocitos B (128, 129), la causa del aumento de riesgo de aparición de linfomas (152, 153) y de las características serológicas del SS: hipergammaglobulinemia y detección de anticuerpos. Respecto a los anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB (129): 1) Existe similitud molecular entre virus y el antígeno La. 2) Mayor frecuencia de manifestaciones extraglandulares e inicio precoz del SS (77). 3) Evidencia de producción de IgA anti-La en la glándula salival (154). 4) Están implicados en la patogénesis del bloqueo cardiáco congénito (155). Recientemente se reconoce a las células epiteliales glandulares de los ductos como elementos productores de citocinas proinflamatorias que actúan en el reclutamiento de los linfocitos T (156, 157).

Figura 8. Esquema de la patogénesis del síndrome de Sjögren. FACTOR EXTRÍNSECO (virus, hormonas, otros)

FACTOR GENÉTICO (HLA)

51

Reacción linfocito-epitelio-endotelio + virus

ACTIVACIÓN RESPUESTA INMUNE

Cels epiteliales, Linf. T CD4: antígenos HLA-II, citocinas

Activación Linfocitos B

Afección Glandular

Autoanticuerpos Ro, La, AAN, FR

LINFOMA

MANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARES

XEROSTOMÍA XEROFTALMIA

D.- FACTORES HORMONALES El hecho de que el SS predomine en la mujer, podría indicar que diversos factores hormonales puedan influir en la patogenia del SS. De hecho se acepta que las hormonas sexuales

pueden

regular

algunas

respuestas

inmunes,

los

estrógenos

como

inmunoestimuladores y los andrógenos como inmunosupresores (129, 158).

2.4.3. MANIFESTACIONES CLINICAS En la mayoría de los pacientes las manifestaciones clínicas se localizan principalmente en las glándulas lacrimales y salivales. Dado que el SS es una enfermedad 52

sistémica puede dar manifestaciones en cualquier tejido (tabla 10). En el SS secundario, predominan las manifestaciones de la colagenopatía a la que se asocia. Tabla 10. Manifestaciones clínicas glandulares en el SS. AFECTACIÓN OCULAR • Xeroftalmia • Sensación de arenilla, cuerpo extrao • Escozor, visión borrosa • Fotosensibilidad, fotofobia • Inyección pericorneal • Intolerancia a lentes de contacto AFECTACIÓN DIGESTIVA • Irritación faríngea • Disfagia AFECTACIÓN GINECOLÓGICA • Sequedad vaginal • Dispareumia • Prurito vaginal

AFECTACIÓN ORAL • Xerostomía • Caries, enfermedad periodontal • Parotidomegalia

AFECTACIÓN RESPIRATORIA • Sequedad nasal • Epistaxis • Alteración del olfato • Tos seca AFECTACIÓN CUTÁNEA • Xerosis • Alopecia • Cabello frágil y seco

A.- MANIFESTACIONES GLANDULARES 1.- Xeroftalmia. La hiposecreción lacrimal o xeroftalmia alcanza al 90% de los pacientes con SS. La desecación de la córnea y conjuntiva es la causa de la típica queratoconjuntivitis seca. Aunque puede ser asintomática, se suele manifestar como escozor, sensación de arenilla o de cuerpo extraño. A diferencia de la blefaritis, empeora a lo largo del día, conforme aumenta la desecación. La afección corneal provoca visión borrosa, fotofobia y mayor sensibilidad a los irritantes ambientales.(98, 159). La mejoría de los síntomas con lágrimas artificiales puede ser de ayuda diagnóstica. La menor protección ocular puede predisponer a infecciones sobreañadidas. Tabla 11. Causas de aumento de tamaño de las glándulas salivales. 1. Bilateral 

Infección viral (paperas, Epstein-Barr,

 Diabetes mellitus

cosakie A, citomegalovirus, VIH

 Hiperlipoproteinemia 53



Síndrome Sjögren

 Pancreatitis crónica



Enf. granulomatosas (sarcoidosis,

 Acromegalia

TBC)

 Hipogonadismo



Cirrosis hepática

2. Unilateral 

Neoplasia glándula salival

 Sialadenitis crónica



Infección bacteriana

 Obstrución glandular

2.- Xerostomía. La sequedad bucal o xerostomía es el síntoma oral más frecuente. Puede aparecer con un amplio abanico de síntomas; dificultad para hablar, deglutir, comer, etc. El aumento del tamaño de las glándulas salivales mayores, que aparece hasta en el 60% de los pacientes con SSp, es poco frecuente en los pacientes con SSs. Aunque puede aparecer unilateral, lo habitual es que se haga bilateral, de consistencia firme, con escaso dolor (78, 98). Otras causas de parotidomegalia se enumeran en la tabla 11. 3.- Otras glándulas exocrinas. La afección de otras glándulas exocrinas provoca manifestaciones diversas (Tabla 10): sequedad de piel (xerosis) por afección de las glándulas sudoríparas, caída del cabello; disfagia y sequedad faríngea; dispareumia y prurito vaginal por sequedad vulvovaginal; sequedad nasal, epístaxis y tos irritativa por afección de la mucosa respiratoria (98).

B.- MANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARES Las manifestaciones extraglandulares del SS marcan el pronóstico de la enfermedad. Varían en frecuencia y abarcan desde dolores articulares inespecíficos hasta lesiones viscerales graves (98, 160). Suelen ser evidentes a lo largo de la evolución del SS, en fases avanzadas de la enfermedad. Puede afectar a cualquier tejido: pleuropulmonar (161-168), cardiovascular (169-175), gastrointestinal (161, 174-178) hepático (161, 179-181), renal (98, 182-184), sistema nervioso (160, 1855-188), tiroidea (189-191), aparato locomotor (192196), y cutáneo (197). 54

2.4.4. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS El 80% de los pacientes con SSp presentan hipergammaglobulinemia y elevación de la velocidad de sedimentación (VSG). En cambio, la proteina C reactiva (PCR) suele mantenerse en límites normales (151, 198), a diferencia del SSs. Anemia moderada en el 25% y menos frecuente leucopenia (10%). La presencia de trombocitopenia debe hacer pensar en el LES. Ante hematuria o proteinuria se debe descartar la existencia de crioglobulinemia. La frecuencia de autoanticuerpos característicos, varia según las series: AAN (80%), FR (80%), anti-Ro/SSA (70%) y anti-La/SSB (50%). Los anticuerpos antitiroideos se detectan en el 50% y los anticardiolipina en el 10% de los pacientes (199). La presencia de crioglobulinas (30%) suele estar en relación con la infección del virus de la hepatitis C.

2.4.5. DIAGNÓSTICO En la actualidad no se dispone de una prueba específica para el diagnóstico de SS. El diagnóstico se basa en la demostración de la afectación glandular ocular y bucal con presencia o no de anticuerpos. A.- GLÁNDULA LAGRIMAL La prueba de Schirmer y la tinción con Rosa de Bengala del epitelio corneal y conjuntival dañado, son la base de la demostración de la afección de la glándula lacrimal (34). La medición de algunas sustancias que contienen las lágrimas como lactoferrina, lisozima, IgA etc, no han aportado valor diagnóstico (200, 201).

1. Prueba de Schirmer Es una prueba cuantitativa que evalúa la secreción lacrimal. Se usa un papel filtro de 35 mm de longitud por 5 mm de ancho, que se adapta al canto externo del párpado inferior. Se mantiene 5 minutos con el paciente sentado y con los ojos cerrados, sin utilizar colirio anestésico. Se considera hiposecreción lagrimal si humedece menos de 5 mm del papel (34, 55

202). 2. Tinción con Rosa de Bengala Es un índice de la gravedad de la lesión ocular. Se aplica una gota en el fórnix conjuntival inferior y tiñe al epitelio corneal y conjuntival dañado o devitalizado, mostrando zonas de queratitis puntata o filamentosa característica. En ocasiones, por ser irritante, se utiliza colirio anestésico previamente. Utilizando lámpara de hendidura se evalúan las zonas externa-central-interna de cada ojo según la graduación (score) de Bijstelveld: (0) no se tiñe; (1) se aprecian algunos puntos dispersos; (2) se aprecian puntos agrupados; y (3) se observan manchas y no puntos. Se considera patológica si la suma de las tres zonas es igual o mayor a 4, en cada ojo (34, 203).

B.- GLÁNDULA SALIVAL La prueba más importante es la biopsia labial que valora la infiltración linfocitaria característica de la enfermedad. El resto de pruebas evalúan de forma cuantitativa y funcional las glándulas salivales. 1. Flujo salival no estimulado Como hemos descrito en el apartado de xerostomía, se han desarrollado numerosas técnicas para el estudio del flujo salival, según se obtenga el flujo de una glándula o la secreción salival global. Esta última técnica de recogida del flujo salival, sin necesidad de canalizar ninguna glándula salival, es la que se está imponiendo desde la publicación del estudio Europeo (204), ya que se le considera con la misma importancia que al resultado de la biopsia labial o la gammagrafía salival. Sin embargo, llama la atención la escasa difusión de esta prueba en nuestro país. Se considera normal un volumen total igual o mayor a 1.5 ml en 15 minutos (34). 2. Gammagrafía salival Como ya se ha descrito en el apartado de xerostomía, la gammagrafía salival evalúa de forma dinámica y objetiva la función de las glándulas salivares mayores. En los pacientes con SS se encuentra afectada tanto en la captación como en la excreción del trazador, mientras que ante un proceso obstructivo, solo la excreción estará alterada (34, 36-42). De manera aislada, es una prueba con alta sensibilidad pero baja especificidad. 56

3. Biopsia labial La característica histológica del SS es la presencia de infiltrados linfoplasmocitarios, al menos un foco o focus (se considera focus, al acúmulo de más de 50 células mononucleadas por 4 mm2 de tejido), en el tejido glandular según la gradación propuesta por Chisholm y Mason (43) (Tabla 12). El infiltrado linfocitario está compuesto principalmente por linfocitos T helper CD4 (45-55%), linfocitos T supresores/citotóxicos CD8 (10-20%) y linfocitos B (20-35%) (151). Los infiltrados se localizan principalmente en los ductos y se extienden a los acini. En fases avanzadas podemos observar atrofia acinar, fibrosis y sustitución adiposa del tejido glandular, que por otra parte, son cambios frecuentes de encontrar relacionados con la edad y por tanto no específicos de SS (64). A pesar de todo, algunos autores, por diversos factores no la consideran imprescindible para el diagnóstico de SS: a) Existen discrepancias entre el infiltrado y la función glandular (50, 205).

b) Según los criterios diagnósticos Europeos, se exigen 4 de los 6 criterios para el diagnóstico y por tanto se puede obviar la biopsia en los pacientes con clínica y presencia de anticuerpos (48-50, 206). c) Se han encontrado infiltrados inflamatorios en pacientes asintomáticos, e incluso en estudios de necropsias de personas sin síntomas de sequedad de mucosas. En el trabajo de De Wilde (64) con 68 personas sanas a los que se les realizó biopsia labial, encontraron que el 20% tenían infiltración linfocitaria, llegando a presentar el 9% más de un focus. También Takeda (207) en necropsias, encontó infiltrado focal linfocitario en el 26% de los sujetos estudiados. d) El grado de afección glandular no es estático y puede evolucionar con el tiempo, tanto en la aparición de nuevas lesiones o de aumento de las existentes, como en la mejoría de las mismas (205, 208).

La muestra se obtiene de las glándulas salivales labiales, en la región interna del labio inferior, por la facilidad para la obtención de la muestra con escasos efectos secundarios, y 57

la alta frecuencia de lesiones en los pacientes con SS. Sólo ante la sospecha de otras enfermedades infiltrativas (tumores, linfoma, sarcoidosis), estaría justificado realizar biopsia en las glándulas parótidas, por la mayor incidencia de efectos secundarios (parálisis facial) y no aporta ventajas para el diagnóstico de SS (44-46, 78).

4. Sialoquímica. Desde hace años, se ha intentado utilizar el análisis de la saliva (sialoquímica), como ayuda en el diagnóstico de pacientes con SS, con el propósito de evitar pruebas cruentas o molestas como la biopsia labial o la sialografía. Se han estudiado numerosos componentes salivales, encontrando niveles elevados, en algunos estudios (209): sodio, inmunoglobulinas (particularmente IgA), anticuerpos antiRo/SSA, anti-La/SSB, lactoferrina, lisozima, ß2-microglobulina, prostaglandina E2 , Tromboxano B2 e interleukina 6. Sin embargo, es dificil la evaluación por variar desde el tipo de saliva (basal/esttimulada) o la glándula estudiada (uniglandular/saliva completa pluriglandular). Ninguno ha demostrado suficiente sensibilidad o especificidad para el diagnóstico de SS, aunque algunos constituyentes se han encontrado elevados de forma repetida en los estudios realizados y por tanto podrían ser de utilidad en pacientes con xerostomía: sodio, IgA, lactoferrina y ß2-microglobulina (12, 209).

C.- CRITERIOS DIAGNÓSTICOS En la actualidad, no todos los autores aceptan el diagnóstico de SS, si se basa exclusivamente en manifestaciones clínicas glandulares de xeroftalmia y xerostomía, ya que otros procesos como la sarcoidosis, linfomas o el envejecimiento lo pueden producir (210). En otras colagenopatías, como el LES (211), AR (212) o la Esclerodermia (213), los criterios diagnósticos están aceptados universalmente. Sin embargo, esto no ha ocurrido en el SS, donde en la última década se han conocido varias escuelas con criterios diagnósticos propios: Copenague (214), Grecia (215), Japón (216), California (217). Sin embargo, desde la publicación en 1993 de los criterios propuestos y validados por el Grupo de Estudio de la Comunidad Europea para el SS (204), al menos en Europa y cada vez más en EEUU, se están utilizando en la mayoría de trabajos publicados. Aunque con 58

críticas (210), tienen la ventaja de que combina criterios subjetivos, objetivos e inmunológicos, no siendo imprescindible la realización de la biopsia labial (Tabla 13). Recientemente se han publicado los criterios diagnósticos propuestos para el SSp en la población infantil (218). En el apéndice se describen los criterios diagnósticos definidos por las escuelas: Copenhage (apéndice 1), griega (apéndice 2), japonesa (apéndice 3) y California (apéndice 4). En el apéndice 5 y 6, se comparan los criterios Europeos respecto a otras escuelas.

2.4.6. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO En la mayoría de los pacientes, el SSp se caracteriza por un curso insidioso, con frecuencia oscilante y con manifestaciones exclusivamente a nivel de las glándulas lacrimales y salivares (57, 98, 101). El pronóstico queda marcado por la presencia de manifestaciones extraglandulares (151, 160, 219) y la posibilidad de progresar a un proceso linfoproliferativo (152, 153, 220). Se estima el riesgo relativo de progresar el SS a linfoma un 30-44%, independientemente del carácter primario o secundario del SS, con una prevalencia menor del 10% (221). En el SSs el pronóstico y la evolución dependen de la enfermedad asociada.

Tabla 13. Criterios diagnósticos Europeos para el SS (204). 1) SÍNTOMAS OCULARES Respuesta afirmativa a una de las tres preguntas: a) Sequedad en los ojos diaria más de tres meses b) Sensación de arenilla o tierra recurrente c) Utilizar lágrimas artificiales más de tres veces al día 59

2) SÍNTOMAS ORALES Respuesta afirmativa a una de las tres preguntas: a) Sequedad de boca diaria más de tres meses b) Aumento de tamao recurrente de glándulas salivales en la edad adulta c) Necesidad de beber líquidos para tragar los alimentos secos 3) SIGNOS OCULARES Una prueba positiva: a) Prueba de Schirmer < 5 mm en 5 minutos b) Puntuación en la tinción con Rosa de Bengala > 4 (escala Bijsterveld) 4) ALTERACIÓN DE LAS GLÁNDULAS SALIVALES Una prueba positiva: a) Gammagrafía de glándulas salivales con déficit difuso de captación b) Sialografía con alteraciones difusas ductales y acinares c) Flujo salivar no estimulado < 1.5 ml en 15 minutos 5) DATOS HISTOPATOLÓGICOS Presencia de uno o más focos de 50 células mononucleadas/4 mm2. 6) AUTOANTICUERPOS Una prueba positiva: a) ANA b) Anti-Ro/SSA c) Anti-La/SSB d) Factor reumatoide Para el diagnóstico de SS se requieren 4 de los 6 criterios.

2.4.7. TRATAMIENTO Como ocurre en otras enfermedades sistémicas, no disponemos de tratamiento curativo y por tanto, la estrategia se basa en medidas paliativas. Pero es en ésta enfermedad donde una frecuente visión negativa por parte de los propios médicos acerca del tratamiento de las manifestaciones glandulares, puede resultar dañina para los pacientes. Hoy en día, sí que es posible aliviar en gran parte los síntomas de muchos de nuestros pacientes, en primer 60

lugar realizando un diagnóstico temprano del proceso.

A.- MANIFESTACIONES GLANDULARES Dado que la mayoría de los pacientes se presentan con manifestaciones glandulares, es importante que el paciente conozca el tipo de enfermedad que padece, así se ayudará evitando las situaciones cotidianas que pueden incrementar la sintomatología y utilizando correctamente el arsenal terapéutico disponible. En general la estrategia terapéutica se basa en tres pilares: Proteger-Sustituir-Estimular.

1.- Xeroftalmia. El tratamiento del ojo seco es sintomático (76-78, 159, 222). Se aconseja incluso en pacientes que no refieren síntomas, sobre todo en situaciones ambientales adversas (fármacos xerogénicos, anestesia general, etc), para prevenir complicaciones. 

MEDIDAS PROTECTORAS GENERALES Es aconsejable el uso de gafas de sol, incluso con protectores laterales para disminuir la desecación y como protección frente al viento. Puede ser útil disponer de humificadores en el trabajo o en el domicilio y evitar ambientes secos o irritantes (humo, tabaco, etc).



TRATAMIENTO SUSTITUTIVO La base del tratamiento es el uso de lágrimas artificiales. Se trata de una solución acuosa, polímeros (metilcelulosa, alcohol polivinílico), y conservantes (benzalconio) para evitar una rápida evaporación. Se aconseja utilizarlas varias veces al día, incluso de forma preventiva si el paciente se va a exponer a situaciones ya conocidas que aumentan la sequedad ocular. En los pacientes con molestias nocturnas o con gran sequedad ocular se puede aplicar en forma de gel o pomada al acostarse. Si con el uso de distintas lágrimas artificiales se mantiene irritación ocular, es posible que se deba a afectación corneal por los propios conservantes y se debe probar con lágrimas sin conservantes. En pacientes con secreción lacrimal muy viscosa, gotas del acetilcisteína al 5% pueden ser de ayuda. En ocasiones, el preparado es eficaz pero se necesita utilizarlo 61

constantemente y en estos casos se puede usar lágrimas con mayor viscosidad (a veces provoca visión borrosa), o valorar la obturación parcial quirúrgica del conducto lacrimal para retrasar la evacuación de las lágrimas. 

ESTIMULANTES DE LA SECRECIÓN LAGRIMAL No se ha demostrado que el uso de eloidosina en colirio, bromexina, Acetilcisteína, ciclosporina A, interferón y pilocarpina vía oral, aumente la secreción lacrimal (223225). Sin embargo se han descrito casos de mejoría subjetiva.

2.- Xerostomía. La estrategia es similar a la de la xeroftalmia (45-49, 222), y se ha descrito ampliamente en el apartado de tratamiento de xerostomía. 3.- Otras mucosas Para la sequedad cutánea (76, 77) se aconseja utilizar, cremas o lociones hidratantes que contengan urea y jabones compuestos de avena, con pH 5.5.. Se debe evitar compuestos que contengan alcohol (perfume) que provocan mayor sequedad cutánea. Como protección de la desecación solar se debe utilizar factor solar superior a 15, e incluir los labios. Para el alivio de la sequedad nasal (4) se usan pomadas hidratantes y lavados nasales con frecuencia, utilizando suero fisiológico o esprays nasales de agua de mar, de reciente comercialización. Las pacientes con sequedad vaginal (76, 77, 158) y dispareumia pueden utilizar cremas hidratantes y lavados vaginales, pero siempre se deben descartar otras causas de dispareumia con adecuada evaluación ginecológica. En la menopausia se debe valorar el uso de tratamiento hormonal sustitutivo, ya que no hay restricciones en las pacientes con SS no asociado a LES y puede disminuir la sintomatología derivada de la atrofia vaginal.

B.- MANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARES

Los antinflamatorios no esteroideos y los antipalúdicos de síntesis, pueden ser eficaces en las manifestaciones articulares (226). El uso de corticoides e inmunosupresores en el SS, está sólo justificado en casos de afectación extraglandular sistémica grave, con la 62

misma orientación y dosis que en otras colagenopatías.

63

3. HIPÓTESIS DE TRABAJO

3. HIPÓTESIS DE TRABAJO. 64

La xerostomía es un síntoma común entre los pacientes que acuden a una consulta médica al que se suele prestar escasa atención, tanto por parte del médico como del propio paciente. Esto motiva que sea un síntoma infravalorado y que su orientación diagnóstica no esté bien establecida. El planteamiento principal del presente trabajo pretende demostrar las importantes implicaciones (clínicas, diagnósticas y terapéuticas) que pueden derivarse de un adecuado estudio de la secreción salival. Proponemos para tal fin la estandarización del estudio del flujo salival, tanto basal como estimulado con pilocarpina, capaz de estudiar de manera directa la función secretora salival. Utilizando dicha técnica diagnóstica pretendemos demostrar las siguiente hipótesis:

1. El estudio del flujo salival nos permitirá evaluar desde un punto de vista objetivo la sensación de sequedad oral que explica el paciente, demostrando mediante una técnica cuantitativa un flujo salival disminuido.

2. La objetivación y cuantificación de la xerostomía mediante el estudio del flujo salival probablemente es de apoyo en numerosos casos para el diagnóstico de enfermedades sistémicas subyacentes, principalmente síndrome de Sjögren.

3. Debe existir una buena correlación entre el estudio del flujo salival y otras pruebas diagnósticas utilizadas para la evaluación de la xerostomía, principalmente la gammagrafía salival.

4. El estudio del flujo salival estimulado por diversas substancias sialogogas nos va a permitir aconsejar la indicación terapéutica más adecuada y determinar la reserva glandular.

5. Finalmente, existe una relación directa entre flujo salival y colonización de la cavidad oral por microorganismos como Candida albicans.

65

4. OBJETIVOS

4. OBJETIVOS. 66

1. DETERMINAR LA PROPORCIÓN DE PACIENTES CON FLUJO SALIVAL BASAL DISMINUIDO, ENTRE LOS PACIENTES QUE REFIEREN XEROSTOMIA.

2. CONOCER LA PROPORCIÓN DE ENFERMEDAD AUTOINMUNE SISTÉMICA (ESENCIALMENTE SÍNDROME DE SJÖGREN) ENTRE LOS PACIENTES CON XEROSTOMIA Y FLUJO SALIVAL BASAL DISMINUIDO.

3. ESTUDIAR LA RESERVA SALIVAL MEDIANTE LOS CAMBIOS EN EL FLUJO SALIVAL TRAS ESTIMULO CON DIVERSOS SIALOGOGOS EN LOS PACIENTES CON FLUJO SALIVAL BASAL DISMINUIDO.

4. EVALUAR LA CORRELACIÓN EXISTENTE ENTRE EL FLUJO SALIVAL (BASAL Y ESTIMULADO CON PILOCARPINA), Y LOS RESULTADOS DE LA GAMMAGRAFÍA SALIVAL.

5.

ESTUDIAR LA RELACIÓN ENTRE EL FLUJO SALIVAL DISMINUIDO Y LA COLONIZACIÓN ORAL POR Candida albicans

67

5. PACIENTES Y MÉTODOS

5. PACIENTES Y MÉTODOS

68

5.1. PACIENTES. Durante el período comprendido enero-95 hasta diciembre-97, se estudiaron de forma consecutiva a 117 pacientes (106 mujeres, 11 varones) remitidos a la Consulta de Reumatología del Hospital de Villajoyosa, para evaluación por sospecha de síndrome seco. Del total de pacientes, 102 procedían de los distintos Servicios del Hospital de Villajoyosa y 15 de la Sección de Reumatología del Hospital de Alicante.

5.2. ESTUDIO GENERAL A todos los pacientes remitidos se les realizó como evaluación incial;

5.2.1. Anamnesis por aparatos Se llevó a cabo la anamnesis por aparatos, con especial interés en datos clínicos de enfermedad sistémica (síntomas constitucionales, aftas orales, fotosensibilidad, fenómeno de Raynaud, lesiones cutáneas, dolores articulares) y síntomas de sequedad ocular y bucal de acuerdo con los criterios utilizados por el Grupo de Estudio de la Comunidad Europea (204). Se anotaron los tratamientos farmacológicos seguidos durante el mes previo a la evaluación.

5.2.2. Exploración física completa 5.2.3. Evaluación de la sequedad ocular Se realizó la prueba de Schirmer en ambos ojos (34). Si el resultado obtenido era patológico (< 5 mm en 5 min.) se repetió en la siguiente semana. Un segundo resultado patológico, objetivaba la presencia de sequedad ocular en el paciente.

5.2.4. Evaluación de la sequedad bucal De forma inicial se realizó la prueba del flujo salival no estimulado o basal. Tras una deglución del contenido salival bucal, se recogía durante 15 minutos la saliva en una jeringa milimetrada, a la que se le adaptaba un tapón en la porción inferior para evitar 69

perder muestra. Para facilitar la recogida de la saliva en la jeringa, se realizaba un cono con material de plástico transparente, adaptando la porción pequeña en el orificicio grande de la jeringa, utilizando la porción grande para depositar la saliva, que va resbalando hacia la propia jeringa (Figura 9). La prueba se realizaba por la mañana entre las 10 y las 11 horas y siempre tras ayuno y abstinencia de tabaco de al menos una hora. El paciente debía recoger la saliva que afluye a la boca de forma natural, evitando forzar de forma consciente, sin exprimir las glándulas salivales mayores. Si el resultado obtenido era patológico (< 1.5 ml), se repetía en la siguiente semana. Un segundo resultado patológico objetivaba la existencia de xerostomía en el paciente.

5.2.5. Determinaciones analíticas Para la realización de los parámetros de la analítica general se utilizó un autoanalizador Hitachi 717 (Boehringer Mannheim. Philippsburg, Alemania), que incluía la determinación de los niveles séricos de urea, creatinina, glucemia, GOT, GPT, GGT, Fosfatasa alcalina, LDH, amilasa, creatinincinasa, proteinas totales, proteinograma. Además se realizó, hemograma, VSG, PCR, sedimento de orina y estudio de coagulación. Como datos inmunológicos iniciales se determinó:  

Factor reumatoide (FR), utilizando inmunoturbidimetría. Anticuerpos antinucleares (AAN) por inmunofluorescencia indirecta utilizando como sustrato la línea celular Hep-2.



Anti-Ro/SSA y anti-La/SSB por contrainmunoelectroforesis.

70

Figura 9. Jeringa de 5mL milimetrada con tapón en su porción inferior, a la que se le ha adaptado un cono de plástico transparente, para facilitar la recogida de la saliva en las pruebas de flujo salival.

71

5.3. ESTUDIO EN PACIENTES CON FLUJO SALIVAL BASAL DISMINUIDO A los pacientes que presentaban prueba del flujo salival basal patológico, se les realizó evaluación diagnóstica completa para el síndrome de Sjögren, que incluía;

5.3.1. Pruebas de flujo salival estimulado Se realizaron en el Hospital de Villajoyosa utilizando respectivamente, 5 mg de cloruro de pilocarpina (0.1 mL de Colircusi Pilocarpina 5%® , Laboratorios Cusí S.A., Barcelona), 50 mg de ANTT (1 comprimido de Sonicur®, Laboratorios Solvay Pharma, S.A., Barcelona) y la asociación de pilocarpina-ANTT. En todas ellas se realizó, previa a la administración del fármaco, la prueba de flujo salival basal, llevándose a cabo la prueba de estimulación si se obtenía un flujo salival < 1.5 ml en 15 minutos. Todas las pruebas se realizaron por la mañana, habitualmente con un intérvalo de una semana entre ellas. Durante el desarrollo de las pruebas y las 24 horas siguientes se recogieron los posibles efectos secundarios.

A.- PRUEBA DEL FLUJO SALIVAL ESTIMULADO CON PILOCARPINA Tras recoger el flujo salival basal y anotar las cifras basales de la tensión arterial (TA), pulso (FC) e intérvalo PR del electrocardiograma (ECG), se administró 5 mg de pilocarpina (0.1 mL de Colircusi pilocarpina 5%), disueltos en 0.9 cc de agua directamente en la boca. Al cabo de mantenerlo unos segundos en la boca se deglutía. A la hora, 2 y 3 horas, se recogían los flujos salivales durante 15 minutos respectivamente (flujos estimulados), de la misma manera que la señalada para la realización de la prueba de flujo salival no estimulado y se realizaba el control de TA, FC e intérvalo PR del ECG.

Como grupo control, se realizó a 18 voluntarios sanos la prueba del flujo salival con pilocarpina, tras comprobar una prueba del flujo salival basal normal y no presentar datos subjetivos de sequedad oral. B. PRUEBA DEL FLUJO SALIVAL ESTIMULADO CON ANETHOLETRITHIONE 72

(ANTT) Tras recoger el flujo salival basal, se administró un comprimido de 50 mg de ANTT vía oral. Una hora, 2 y 3 horas después se recogían los flujos salivales durante 15 minutos (flujos estimulados) respectivamente.

C.- PRUEBA DEL FLUJO SALIVAL ESTIMULADO CON PILOCARPINA Y ANTT Tras realizar una prueba de flujo salival basal y anotar las cifras de TA, FC y ECG, se administraba un comprimido de 50 mg de ANTT y 5 mg de pilocarpina vía oral. A la hora, 2 y 3 horas, se recogían los flujos salivales (flujos estimulados) durante 15 minutos respectivamente y se realizaba el control de TA, FC y del intérvalo PR del ECG.

5.3.2. Evaluación subjetiva del estímulo con sialogogos Para la evaluación subjetiva de la acción de los fármacos utilizados en cada prueba de estimulación salival, los pacientes utilizaron de forma autoaplicada una escala visual análoga (EVA), con una línea de 0 a 100 milímetros, al iniciar (EVA-1) y al finalizar (EVA2) cada prueba. Correspondiendo a 0 la ausencia de humedad o de saliva bucal y 100 como humedad o salivación bucal normal.

5.3.3. Gammagrafía salival Se realizaron en el Servicio de Medicina Nuclear del Hospital de San Juan, habitualmente durante el mes posterior a la realización de la prueba de estímulo con pilocarpina. Como única preparación previa, los pacientes se abstenían de comer, beber o fumar una hora antes del estudio. Se empleó una gammacámara modelo Orbiter (Siemens) de campo grande, dotada de un colimador de baja energía, con ventana energética centrada en 140  20 keV. Para la recogida de datos y posterior procesamiento de las imágenes, esta se encontraba conectada a un ordenador con el programa adecuado (ICON, versión 7.1). El paciente se situa en decúbito supino debajo del detector, incluyendo en el campo de detección las 4 glándulas salivales principales, tiroides y boca. El radiotrazador utilizado fue el

99m

Tc-pertecnetato, administrando una dosis intravenosa de 8 mCi a cada paciente.

Posteriormente se inició el estudio dinámico con las siguientes características: 73

-

Una imagen por minuto, con una duración total de 45 minutos.

-

Zoom: 2

-

Matriz: 64 x 64

-

Modo: word

En los casos en que se observó acúmulo glandular del radiotrazador al final del estudio, se administró zumo de limón, con el fín de diferenciar un tránsito lento de la posibilidad de patología obstructiva. Una vez finalizado el estudio, los pacientes fueron clasificados según los grados descritos por Schall y cols y validados por el grupo de estudio de la Comunidad Europea (34,204).

5.3.4. Biopsia labial Se realizaron en los servicios de ORL del Hospital de Alicante y Villajoyosa, según la técnica descritas por Daniels (44). Se considera diagnóstico la presencia de al menos un foco o focus de la graduación descrita por Chisholm (43)

Tabla 12. Graduación histológica (focus score) de la biopsia labial según Chisholm y Mason (43). Grado

Foco

0

Ausente

1

Discreto

2

Moderado (inferior a un foco)

3

Un foco

4

Más de un foco

Foco/Focus: agregado de > 50 células linfoplasmocitarias por 4 mm2 de tejido glandular.

5.3.5. Estudio inmunológico Se completó el estudio inmunológico inicial con la determinación de los sigientes 74

parámetros y anticuerpos: • Anti-DNA nativo por técnica de Farr. • Anti-Sm y anti-RNP por contrainmunoelectroforesis. • Crioglobulinas en suero por inmunoelectroforesis. • Niveles séricos de C3 y C4 por inmunodifusión radial. • Anti-tiroideos, utilizando técnica de ELISA. • AMA y ASMA por inmunofluorescencia indirecta. • Anticardiolipina, por técnica de ELISA.

5.3.6. Pruebas adicionales Cuando la anamnesis o el examen físico lo indicara o se tuviera la sospecha de la existencia de afectación orgánica extraglandular se practicaron pruebas complementarias adicionales para su estudio; pleuropulmonar (radiología de tórax, pruebas funcionales respiratorias, análisis líquido pleural), pericárdico (ecocardiografía), hepática (marcadores virus B y C, ecografía abdominal), renal (gasometría venosa, sedimento orina, ecografía renal), neurológico central (análisis líquido cefalorraquídeo, TAC/RNM cerebral, prueba mini-mental), neurológico periférico (EMG), muscular (EMG, biopsia muscular), articular (radiología, análisis líquido sinovial), cutánea-vasculitis (biopsia cutánea, biopsia nervio sural), tiroidea (hormonas tiroideas).

5.3.7. Evaluación diagnóstica para enfermedad autoinmune sistémica Tras el estudio y evaluación realizada, se intenta clasificar a los pacientes según los criterios de clasificación diagnóstica aceptados:

1. Para el diagnóstico de SS primario se han seguido los criterios del grupo de estudio de la Comunidad Europea, que exigen al menos 4 de los 6 criterios descritos (204).

2. Para el resto de enfermedades sistémicas que se asocian con mayor frecuencia con la presencia de xerostomía (LES, AR, Esclerodermia), se han seguido los criterios de clasificación diagnóstica aceptados por la Sociedad Americana de Reumatología y la 75

Sociedad Española de Reumatología (211-213).

5.4. ESTUDIO DE LA COLONIZACION ORAL POR Candida albicans. Para evaluar la relación entre el flujo salival y la colonización oral por Candida albicans, se estudiaron los siguientes grupos:

5.4.1. PACIENTES CON XEROSTOMÍA Se evaluaron 30 pacientes con xerostomía objetivada con al menos un flujo salival basal patológico: 22 pacientes diagnosticados de SSp, 3 pacientes diagnosticados de SSs a AR y 5 pacientes con xerostomía de causa no filiada.

5.4.2. GRUPO CONTROL SIN XEROSTOMÍA Como grupo control sin xerostomía se estudiaron dos grupos:

A.- GRUPO CONTROL-1 Consta de 22 pacientes diagnosticados de otras enfermedades del colágeno con poliartritis crónica (16 pacientes diagnosticados de AR, 2 de artritis psoriática y 4 pacientes con LES), en seguimiento regular en la consulta externa de Reumatología, en tratamiento con corticoides (Deflazacort entre 6 a 12 mg diarios, Prednisona a dosis de 7.5 a 10 mg diarios) y/o diversos fármacos inductores de remisión o inmunosupresores (Cloroquina a dosis de 250 mg diarios, Metotrexato en pauta semanal a dosis de 10 a 15 mg, Ciclofosfamida en bolus mensual), a dosis variables en tratamiento aislado o combinado.

B.-GRUPO CONTROL-2 Incluye a 24 voluntarios sanos. En todos los sujetos se anotó la presencia de diabetes mellitus y si seguían algún tratamiento con fármacos xerogénicos. 76

En los tres grupos, tras inspección de la cavidad oral para valorar la presencia de muguet y tras realización de la prueba del flujo salival no estimulado, se recogía mediante torunda muestra salival obtenida al pasarla por toda la cavidad bucal incluyendo: región lingual y sublingual, paladar, mucosa bucal lateral y posterior de los labios. Las muestras se sembraron en tubos con medio Sabouraud-Cloramfenicol (bioMérieux) y se incubaron a 35ºC, 48 horas. A los cultivos positivos se les realizó el test de filamentación, que consiste; se suspende un pequeño inóculo de las colonias aisladas de Candida en 0.5-1 ml de suero estéril; se incuba a 35º durante 3 horas y se examina una gota de la suspensión al microscopio para la presencia de pseudohifas (227).

5.5. ANÁLISIS ESTADÍSTICO. 5.5.1. Recogida de datos Para la recogida de datos se utilizó el formulario diseñado en nuestra Unidad para el estudio protocolizado del SS y en el que se anotaron los datos clínicos, inmunológicos y del flujo salival, de cada paciente. La mayoría de las variables se categorizaron para la realización posterior del análisis estadístico.

5.5.2. Análisis estadístico El análisis estadístico se ha realizado utilizando el programa DBASE III plus como base de datos y el programa SPSS para Windows como paquete estadístico. Todos los valores de p se han estimado para dos colas. Se han considerado significativos los valores de p inferiores a 0.05.

La comparación de variables continuas se realizó mediante el test de Wilcoxon. La comparación de variables categóricas se realizó mediante el test de la 2. El análisis estadístico de observaciones repetidas de flujo salivar (basal y estimulado) se realizó mediante test de Mann-Whitney y Friedman. Para evaluar la asociación entre el grado de 77

afectación de la gammagrafía salivar y el flujo salivar (basal y estimulado) se utilizó el test de Dunnet.

El rendimiento de las pruebas diagnósticas se ha definido según los parámetros clásicos de sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivo y negativo.

78

6. RESULTADOS

6.

RESULTADOS

6.1. CARACTERÍSTICAS DE LA MUESTRA 79

Se analizan los 117 pacientes estudiados de forma consecutiva en la consulta de Reumatología del Hospital de Villajoyosa, que durante la evaluación clínica presentaban sintomatología subjetiva de sequedad oral, al menos durante el mes anterior. En la tabla 14, se muestran los motivos de remisión a la consulta de Reumatología, de los pacientes incluidos en la muestra. En 62 pacientes (53%), la causa fue por xerostomía, bien de forma aislada en 30 pacientes o acompañada de xeroftalmia en 32 pacientes. En 43 de los pacientes (37%) el motivo de remisión fue la evaluación de dolor articular, acompañado o no, de la presencia de FR o AAN. En los 12 pacientes (10%) restantes los motivos fueron diversos

Tabla 14. Motivo de remisión de los 117 pacientes de la muestra. 

Artralgias con/sin anticuerpos

43 (37%)



Xerostomía y xeroftalmia

32 (27%)



Xerostomía

30 (26%)



Xeroftalmia

5 (4%)



Sequedad nasal

1 (0.8%)



Hepatopatía con ANA

3 (2.6%)



Sialoadenitis recidivante

1 (0.8%)



GN idiopática



Lesiones cutáneas

1 (0.8%) 1 (0.8%)

La media de edad fue de 59 años (rango: 18-84 años). En la Figura 10, se recoge la distribución de la edad al entrar al estudio. Ciento seis pacientes eran mujeres (91%) y 11 varones (9%). El tiempo medio de evolución de los síntomas de xerostomía referido por los pacientes hasta la inclusión en el estudio fue de 36 meses (rango: 0-360 meses).

Figura 10. Distribución por edad de los 117 pacientes con xerostomía. 80



35

nº 



23

23

 17 

13





3 2

1

 18- 20

21-30

31-40

41-50 51-60 Edad (años)

61-70

71-80

81-90

6.2. ESTUDIO DEL FLUJO SALIVAL EN PACIENTES CON XEROSTOMÍA De los 117 pacientes con xerostomía, en 77 (66%) se objetivó, en al menos dos 81

ocasiones la prueba de flujo salival basal disminuido, obteniéndose un flujo salival basal medio de 0.60 mL (rango: 0-1.50 mL, mediana: 0.40 mL). Según el resultado del flujo salival basal diferenciamos a los pacientes en dos grupos (Tabla 17) A.- Pacientes

con flujo salival basal disminuido (n = 77).

Tras evaluación clínica de los pacientes se distribuyeron según los siguientes diagnósticos: 1. Síndrome de Sjögren en 54 pacientes 2. Xerostomía de causa no filiada en 23 pacientes.

B.- Pacientes

con flujo salival basal normal, (n = 40)

6.2.1. Características generales A.- Pacientes con flujo salival basal disminuido Las características generales de los pacientes con flujo salival basal disminuido son las siguientes: 72 pacientes (93.5%) son mujeres y 5 varones (6.5%). La edad media en el momento del estudio era de 60 años (rango: 18-84 años, mediana: 63 años). El tiempo medio de evolución de la xerostomía fue de 41 meses (rango: 1-360 meses, mediana: 18 meses). Obtuvimos asociación (p < 0.05) entre el tiempo de evolución de la xerostomía y el resultado del flujo salival basal.

B.- Pacientes con flujo salival basal normal De los 40 pacientes con flujo salival basal normal: 34 (85%) pacientes son mujeres y 6 varones. La edad media en el momento del estudio era de 57 años (rango: 31-80 años, mediana: 60 años). El tiempo medio de xerostomía subjetiva era de 19 meses (rango: 0-48 meses, mediana 12 meses), inferior al del grupo de pacientes con xerostomía, aunque sin significación estadística. El flujo salival basal medio fue de 3.4 mL (rango: 1.6-7 mL, mediana: 3 mL).

82

6.2.2. Gammagrafía salival Se realizaron 85 gammagrafías salivales en el Servicio de Medicina Nuclear del Hospital de San Juan, con los siguientes resultados A.- Pacientes con flujo salival basal disminuido Se realizaron gammagrafías de las glándulas salivales en 62 pacientes (80.5%) con flujo salival basal disminuido, con los siguientes hallazgos; en 16 (26%) el resultado fue normal (grado I), en 23 (37%) la afectación fue leve (grado II), 12 (19%) resultaron con afectación moderada (grado III) y en 11 (18%) la afectación fue grave (grado IV). Cuatro pacientes rehusaron a realizarla y un paciente no toleró la prueba por síntomas de claustrofobia. B.- Pacientes con flujo salival basal normal De las 23 (57.5%) gammagrafías salivales realizadas, 13 (56.5%) fueron normales (grado I), en 10 (43.5%) la afectación fue de grado leve (grado II). A diferencia del grupo de pacientes con xerostomía no se obtuvo ninguna gammagrafía con afectación de grado moderado (III) o grave (IV). También en este grupo un paciente no completó la prueba por síntomas de claustrofobia.

6.2.3. Biopsia labial Se realizaron 72 biopsias labiales, con los resultados siguientes: A.- Pacientes con flujo salival basal disminuido Se realizó biopsia labial en 58 pacientes (75%) con el flujo salival basal disminuido, de las que 23 (40%) fueron positivas, 25 (43%) negativas y en 4 (7%) pacientes el resultado de la biopsia labial fue no concluyente. Ocho pacientes se negaron a su realización y en 6 (10%) pacientes no se obtuvo glándula salival. Como efectos secundarios, 7 (12%) de los pacientes presentaron molestias locales y alteración variable de la sensibilidad en la zona de la biopsia labial; 5 (9%) de ellos durante menos de tres meses y en 2 (3%) de ellos permanece más de un año después de la 83

realización de la biopsia labial.

B.- Pacientes con flujo salival basal normal En el grupo de pacientes con xerostomía y flujo salival basal normal se realizaron biopsia labiales en 14 (35%) pacientes, con resultado positivo en 3 (21%) pacientes y negativo en 6 (43%) pacientes. En 2 (14%) pacientes el estudio de la biopsia labial no fue concluyente para el diagnósticoy en 3 (21%) pacientes más no se obtuvo glándula. Como efectos secundarios, 2 (14%) de los pacientes presentaron molestias locales y alteración de la sensibilidad en la zona de la biopsia labial durante 3 meses.

6.2.4. Inmunología En 106 pacientes se realizó estudio de anticuerpos, con los siguientes resultados: A.- Pacientes con flujo salival basal disminuido Desde el punto de vista inmunológico, en 55 pacientes (71%) se detectaron anticuerpos. Los hallazgos mas frecuentes fueron: AAN en 55 pacientes (71%), FR positivo en 39 pacientes (51%), anti-Ro/SS-A en 19 pacientes (25%) y anti-La/SSB en 22 (29%).

B.- Pacientes con flujo salival basal normal En este grupo, 24 (60%) pacientes presentaron alguno de los anticuerpos positivos: el más frecuente fue la presencia de AAN en los 24 pacientes, el FR se obtuvo en 7 (17.5%) de los pacientes, anti-Ro/SS-A en 4 (10%) pacientes y anti-La/SS-B en 3 (7.5%) de los pacientes.

6.2.5. Diagnóstico de Síndrome de Sjögren Para el diagnóstico de Sjögren los pacientes han debido cumplir al menos 4 de los 6 criterios diagnósticos del grupo Europeo (CITA).

A.- Pacientes con flujo salival basal disminuido 84

De los 77 pacientes con flujo salival basal disminuido, 54 (70%) pacientes fueron diagnosticados de SS, con la siguiente distribución: 26 (48%) pacientes cumplían 4 criterios diagnósticos, 14 (26%) cumplían 5 criterios y los 14 (26%) pacientes restantes 6 criterios. En 7 (13%) de ellos el SS era secundario o asociado a otra enfermedad del colágeno (5 AR, 1 LES y 1 CBP), pero todos cumplían al menos 4 de los criterios diagnósticos.

B.- Pacientes con flujo salival basal normal De los 40 pacientes de este grupo, 10 (25%) pacientes fueron diagnosticados de SS primario: 8 pacientes cumplían 4 criterios diagnósticos y los 2 restantes 5 criterios. Ningún paciente cumplía los 6 criterios diagnósticos, probablemente como expresión de una menor gravedad de la enfermedad.. Por otra parte, en este grupo no existía ningún paciente con SS secundario a otra enfermedad del colágeno (Tabla 15).

6.2.6. Comparación entre los pacientes con flujo salival basal disminuido y flujo salival basal normal Los resultados del flujo salival basal (mL) en ambos grupos (p < 0.001) fueron los siguientes:

Media ± DE Rango Mediana

Flujo salival basal disminuido (n = 77)

Flujo salival basal normal (n = 40)

0.60 ± 0.54 0 – 1.50 0.40

3.42 ± 1.58 1.60 1.70 3.0

En la tabla 15, se resumen las características clínicas e inmunológicas de los pacientes con flujo salival basal disminuido, comparadas con los pacientes con flujo salival basal normal. No hemos encontrado diferencias entre ambos grupos en cuanto a la edad, predominio del sexo femenino, ni en cuanto al tiempo de evolución la xerostomía. Tampoco detectamos diferencias en cuanto al resultado de la prueba de Schirmer ocular ni respecto del resultado de la biopsia labial. 85

Sin embargo sí hemos encontrado diferencias entre ambos grupos en el resultado de la gammagrafía salival (p = 0.01), positividad para el FR (p = 0.02) y en el diagnóstico de SS entre los pacientes con flujo salival basal disminnuido. Cabe resaltar que en el grupo de pacientes con flujo salival basal normal no hemos obtenido ningún caso con afectación moderada o grave (grados III y IV) de la gammagrafía salival, probablemente indicando una menor gravedad de la xerostomía. Por otra parte, llama la atención la alta frecuencia de positividad para los AAN que hemos obtenido en el grupo de pacientes con flujo salival basal normal, aunque habitualmente a títulos bajos (1/80, 1/160).

6.2.7. Comparación de los pacientes con flujo salival basal disminuido. Al comparar los dos grupos de pacientes con flujo salival basal disminuido (Tabla 16), los pacientes con SS mostraron: mayor tiempo de evolución de la xerostomía, un grado mayor de afectación en el resultado de la gammagrafía salival y peor resultado de la prueba de Schirmer ocular y mayor frecuencia de autoanticuerpos.

Aunque no hay diferencias entre ambos grupos, respecto al flujo basal, en el grupo de pacientes con SS se obtuvo un flujo salival menor de 0.5 mL en 29 (54%) pacientes, como expresión de xerostomía grave, de los cuales en 15 (28%) de los pacientes el flujo salival obtenido fue de 0 mL,.

En el grupo de pacientes con xerostomía de causa no filiada, el flujo salival basal menor de 0.5 mL se obtuvo en 8 ( 35%) pacientes y sólo en 1 (4%) de ellos el flujo salival fue de 0 mL.

Tabla 15. Características de los pacientes con flujo salival basal disminuido y con flujo salival basal normal.

Flujo salival basal

Flujo salival basal

DISMINUIDO

NORMAL

n: 77

n: 40

P

86

60  15 18 – 84 63

57  14 31 – 80 60

NS

93%

85%

NS

41.4  60.3 1 – 360 18

19.2  16.8 1 – 48 12

NS

• Prueba de Schirmer

54 (71%)

20 (59%)

NS

• Gammagrafía salivar Grado I (normal) Grado II (leve) Grado III (moderado) Grado IV (grave)

16 (26%) 23 (37%) 12 (19%) 11 (18%)

13 (57%) 10 (43%) 0 (0%) 0 (0%)

• Biopsia labial Positiva Negativa

23 (48%) 25 (52%)

3 (33%) 6 (67%)

NS

• Inmunología AAN FR Anti-Ro/SSA Anti-La/SSB

55 (72%) 39 (51%) 19 (26%) 22 (29%)

24 (80%) 7 (24%) 4 (15%) 3 (13%)

NS 0.02 NS NS

54 (70%)

10 (25%)

0.000

26 (48%) 14 (26%) 14 (26%)

8 (80%) 2 (20%) 0 (0%)

• Edad (años): media + DE Rango Mediana • Sexo: mujer (%) • Tiempo evolución (meses) de xerostomía Media  DE Rango Mediana

0.01

• Síndrome Sjögren Criterios diagnósticos 4 criterios 5 criterios 6 criterios

Tabla 16. Características de los pacientes con flujo salival basal disminuido diagnosticados de síndrome de Sjögren y con xerostomía no filiada.

FLUJO SALIVAL BASAL DISMINUIDO

87

S. Sjögren n: 54 • Edad (años): media  DE Rango Mediana • Sexo: mujer • Flujo Salival Basal (mL) Media  DE Rango Mediana • Tiempo evolución (meses) de xerostomía Media  DE Rango Mediana • Prueba de Schirmer Ojo dcho / Ojo izqdo Media  DE Rango Mediana

P

Etiología no filiada n: 23

62  14 18 – 84 64.5

56  16 19 – 83 55

NS

51 (94%)

21 (91%)

NS

0.58  0.56 0 – 1.50 0.40

0.68  0.51 0 – 1.50 0.60

NS

39  49 3 - 240 24

47  86 1 – 360 12

NS

4.046.49 / 4.552.00 0 – 30 / 0 – 30 1/2

8.248.08 / 7.907.58 0 – 30 / 0 –30 6/7

0.02 / 0.01

0.01

• Gammagrafía salivar Grado I (normal) Grado II (leve) Grado III (moderado) Grado IV (grave)

8 (17%) 16 (35%) 12 (26%) 10 (22%)

7 (47%) 7 (47%) 0 (0%) 1(6%)

• Biopsia labial Positiva Negativa

23 (62%) 14 (38%)

0 (0%) 10 (100%)

• Inmunología (+) / (-) AAN FR Anti-Ro/SSA Anti-La/SSB

43 (80%) 34 (63%) 20 (37%) 21 (39%)

11 (52%) 3 (14%) 0 (0%) 1 (5%)

NS

0.024 0.000 0.000 0.004

6.3. DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD AUTOINMUNE EN LOS PACIENTES CON FLUJO SALIVAL BASAL DISMINUIDO. Tras completar el estudio general de enfermedad autoinmune en los 77 pacientes con flujo salival disminuido, se llegó al diagnóstico final de las siguientes enfermedades: 88

1. Síndrome de Sjögren en 54 (70%) pacientes distribuidos de la siguiente forma: 

SS Primario en 47 pacientes (61%).



SS Secundario en 7 pacientes (9%), de los que 5 pacientes correspondían a AR y los dos restantes a LES y CBP respectivamente. En todos ellos se cumplían al menos 4 criterios diagnósticos para SS.

Sin embargo, en el grupo de pacientes sin xerostomía objetivada, los 10 pacientes diagnosticados de SS corresponden a SS primarios. 2.

Xerostomía no filiada en los 23 (30%) pacientes restantes, si bien parece interesante destacar: 

En 11 de ellos se cumplen al menos 3 de los criterios diagnósticos para SS. La evolución y el seguimiento de este grupo de pacientes es de particular interés, ya que nos puede dar datos en el futuro, si algunos de ellos evolucionan a un cuadro definido de SS u otra enfermedad sistémica, así como sus características tanto de tipo clínico como inmunológico.



En 3 de los pacientes se demostró que existía consumo habitual de fármacos con acción xerogénica; 2 de ellos con anorexígenos y el paciente restante con benzodiacepinas.



En los 9 pacientes restantes no se llegó a ningún diagnóstico concreto.

En la tabla 17, se describen las características clínicas extranglandulares, hematológicas e inmunológicas de los 47 pacientes con flujo salival basal disminuido asociada a SSp. En la figura 11, se representa el esquema del diagnóstico final en los 117 pacientes estudiados. . Tabla 17. Manifestaciones clínicas extraglandulares, hematológicas e inmunológicas de los 47 pacientes con síndrome de Sjögren primario y flujo salival basal disminuido. Número de pacientes (%) Manifestaciones clínicas extraglandulares Artritis no erosiva

6 (13) 89

Fenómeno de Raynaud

7 (15)

Hipotiroidismo

9 (19)

Fibrosis pulmonar

3 (6)

Polineuropatía

5 (11)

Acidosis tubular renal

8 (17)

Vasculitis cutánea

3

(6)

Hepatitis por virus C

3

(6)

Hematología Leucopenia (< 4.000 mil/µL) Linfopenia (< 1.500 mil/µL) Anemia (hematocrito < 37%) Trombopenia (< 150.000 mil/µL) VSG elevada (> 40 mm) VSG elevada/PCR normal Hipergammaglobulinemia (> 1.6 g/dL)

10 (21) 26 (55) 16 (34) 5 (11) 15 (32) 15 (32) 20 (43)

Inmunología Anticuerpos antinucleares Factor reumatoide Anti-Ro/SSA Anti-La-SSB Crioglobulinas Anticuerpos anti-tiroideos Anticuerpos anti-cardiolipina Hipocomplementemia

40 (85) 29 (62) 20 (42) 21 (45) 5 (11) 7 (15) 2 (4) 3 (6)

Figura 11. Representación esquemática del diagnóstico final en los 117 pacientes estudiados con la prueba del flujo salival no estimulado.

90

Xerostomía subjetiva N: 117 pacientes

PRUEBA DEL FLUJO SALIVAL NO ESTIMULADO

Flujo salival DISMINUIDO N: 77

Flujo salival NORMAL N: 40

No filiada N: 23

Otros N: 30

S. SJÖGREN N: 54

S. SJÖGREN N: 10

6.4. Estudio del flujo salival estimulado con sialogogos en los pacientes con flujo salival basal disminuido 6.4.1. Estimulación con pilocarpina (PLC).

El estudio del flujo salival estimulado (FSE) mediante pilocarpina, realizado en 69 pacientes (90%) con flujo salival basal disminuido (50 diagnosticados de SS y 19 con 91

xerostomía de causa no filiada), muestra diferencias estadísticamente significativas cuando se compara el flujo salival basal con el flujo salival obtenido después de una hora de haber administrado 5 mg de pilocarpina (0.60 mL vs 4.31 mL, p < 0.001), a las dos horas (1.90 mL, p < 0.001) y a las tres horas (1.14, p < 0.001). La administración de pilocarpina produjo un estímulo de similar magnitud (p: NS) entre los pacientes con flujo salival basal disminuido diagnosticados de SS y los pacientes con flujo salival normal, que se representa en la figura 12. En la tabla 18 se muestran los flujos salivales basal y estimulado obtenidos tras la administración de pilocarpina, en los grupos de pacientes con flujo salival basal disminuido. En 41 (59%) de los pacientes se alcanzaron flujos salivales normales (flujo salival > 1.5 mL) una hora después del estímulo con pilocarpina. Entre los 28 (41%) pacientes con prueba negativa o que no se alcanzó 1.5 mL, encontramos que en 13 (19%) de los pacientes obtuvimos el FSE de 0 mL, en 7 (10%) pacientes obtuvimos el FSE entre 0.1 a 0.5 mL, en 5 (7%) pacientes obtuvimos el FSE entre 0.6 y 1 mL y en 3 (4%) de los pacientes el FSE se encontraba entre 1.1 y 1.5 mL.

En una fase preliminar, con objeto de conocer el efecto de la administración oral de 5 mg de pilocarpina, se estudiaron 18 sujetos sanos (14 mujeres, 4 varones; entre 26 y 69 años de edad), representando el grupo control (233). Obtuvimos incrementos significativos (p < 0.01) en la prueba del flujo salival a los 60 minutos del estímulo con pilocarpina (flujo salival basal: 6.3 mL, flujo salival tras pilocarpina, a la hora: 21.5 mL, dos oras: 11.1 mL y tres horas. 7.0 mL) (Figura 17).

Ocho de los pacientes (11.5%) y 5 sujetos del grupo control (28%) presentaron efectos secundarios, exclusivamente durante la primera hora tras la administración oral de pilocarpina. En todos los casos los síntomas fueron de intensidad leve y del tipo de escalofrios, sudoración, nauseas o nerviosismo. En ningún caso fue causa de abandono de la prueba. Por otra parte, no hemos encontrado diferencias significativas en los resultados de TA, FC y ECG basal y los obtenidos una, dos y tres horas tras la administración de pilocarpina. Tabla 18. Comparación del flujo salival (FS) tras estímulo con PILOCARPINA, en pacientes con flujo salival basal (FSB) disminuido. Se produjo incremento significativo, 92

en el FS tras administración de pilocarpina a la hora, 2 y 3 horas, en el grupo de pacientes completo y los sugbgrupos de pacientes con SS y pacientes con xerostomía de causa no filiada No se observan diferencias entre ambos grupos (P = NS).

FLUJO SALIVAL ESTIMULADO CON PILOCARPINA BASAL

1 HORA

2 HORAS

3 HORAS

Grupo completo

(n : 69)

(n: 69)

(n: 68)

(n: 65)

Media ± DE (mL)

0.60 ± 0.54

4.31 ± 4.60*

1.90 ± 2.43*

1.14 ± 1.39*

0 - 1.50

0 – 16.5

0 – 12.5

0–7

0.4

2.4

1.2

0.6

(n: 50)

(n: 50)

(n: 50)

(n: 47)

0.58 ± 0.57

3.64 ± 4.25*

1.38 ± 1.71*

0.86 ± 1.03**

0 – 1.50

0 – 14

0–7

0 – 3.2

0.4

2.0

0.65

0.4

(n: 19)

(n: 19)

(n: 18)

(n: 18)

0.67 ± 0.51

5.69 ± 4.81*

2.66 ± 2.68*

1.49 ± 1.47***

0 – 1.50

0 – 16.5

0 – 10

0 – 5.1

0.6

5.0

2.0

1.05

FSB disminuido

Rango Mediana S. Sjögren

(1)

Media ± DE (mL) Rango Mediana

Xerostomía de causa no filiada

(1)

Media ± DE (mL) Rango Mediana *

P < 0.001 (comparado con flujo salival basal) P = 0.025 (comparado con flujo salival basal) *** P = 0.005 (comparado con flujo salival basal) (1) P = NS (al comparar los pacientes diagnosticados de SS y xerostomía no filiada) **

93

S. Sjögren Xerostomía no filiada

6

5

NS

mL saliva

4

3

NS 2

NS NS 1

0

Basal

1 hora 2 horas Flujo salival estimulado

3 horas

6.4.2. Estimulación con Anetholetrithione (ANTT). El estudio del flujo salival estimulado mediante ANTT, realizado en 56 pacientes (73%) con flujo salival basal disminuido (42 pacientes diagnosticados de SS y 14 con xerostomía de causa no filiada), no muestra diferencias estadísticamente significativas cuando se compara el flujo salival basal con el obtenido después de una hora de haber administrado ANTT (0.51mL vs 0.59 mL), a las dos horas (0.60 mL) y a las tres horas (0.56 94

mL) (Tabla 19). Sólo en el grupo de pacientes con xerostomía no filiada se obtiene significación al comparar el flujo salival basal y el obtenido a las 3 horas del estímulo con ANTT (P < 0.01). Por otra parte, tampoco hemos obtenido diferencias al comparar el flujo salival estimulado con ANTT en los pacientes con flujo salival basal disminuido diagnosticados de SS y los pacientes con xerostomía de causa no filiada, que se representa en la figura 13. Tras el estímulo con ANTT, en sólo 3 (5.4%) de los pacientes se alcanzaron flujos salivales normales (>1.5 mL en 15 min). Entre los 53 (94.6%) pacientes con prueba negativa o que no se alcanzó 1.5 mL tras estímulo con ANTT, encontramos que en 16 (28%) de los pacientes obtuvimos el flujo salival estimulado de 0 mL, en 17 (30%) pacientes obtuvimos el FSE entre 0.1 a 0.5 mL, en 12 (21%) pacientes obtuvimos el FSE entre 0.6 y 1 mL y en 9 (12%) pacientes el FSE se encontraba entre 1.1 y 1.5 mL. Dos de los pacientes (3.5%) presentaron nauseas, de intensidad leve, como único efecto secundario, durante la primera hora, tras la administración oral de ANTT. En ningún caso fue causa de abandono de la prueba.

Tabla 19. Comparación del flujo salival (FS) tras estímulo con ANTT, en los pacientes con flujo salival basal (FSB) disminuido. No se obtuvieron incrementos significativos del FS a lo largo del estímulo con ANTT, en ninguno de los grupos estudiados. (P = NS). Tampoco se obtuvo diferencias al comparar los resultados entre los pacientes con SS y los pacientes con xerostomía de causa no filiada (P = NS).

95

FLUJO SALIVAL ESTIMULADO CON ANTT BASAL

1 HORA

(n : 56)

(n: 56)

2 HORAS

3 HORAS

FSB disminuido Grupo completo Media ± DE (mL) Rango Mediana S. Sjögren

(1)

Media ± DE (mL) Rango Mediana

(n: 48)

(n: 53) *

*

0.56 ± 0.66*

0.51 ± 0.48

0.59 ± 0.62

0 - 1.50

0 – 2.8

0 – 2.4

0 – 2.1

0.3

0.4

0.5

0.3

(n: 42)

(n: 42)

(n: 40)

(n: 35)

0.45 ± 0.46

0.52 ± 0.54*

0.50 ± 0.55*

0.37 ± 0.51*

0 – 1.4

0 – 2.0

0 – 1.9

0 – 1.6

0.2

0.4

0.3

0.1

(n: 14)

(n: 14)

(n: 13)

(n: 13)

0.69 ± 0.51

0.79 ± 0.80*

0.89 ± 0..75*

1.06 ± 0.76*

0 – 1.50

0 – 2.8

0 – 2.4

0 – 2.1

0.8

0.6

0.7

1.0

0.60 ± 0.63

Xerostomía de causa no filiada

(1)

Media ± DE (mL) Rango Mediana *

P = NS (comparado con flujo salival basal) P = NS (al comparar los resultados del grupo de SS y de xerostomía de causa no filiada)

(1)

96

Figura 13. Comparación del resultado de la prueba del flujo salival estimulado (mL saliva) con ANTT entre los pacientes con xerostomía y flujo salival basal disminuido, diagnosticados de Síndrome de Sjögren y los pacientes con xerostomía de causa no filiada. No se detectaron diferencias entre ambos grupos (P: NS).

S.Sjögren Xerostomíanofiliada

7

6

mL saliva

5

4

3

2 NS

NS

NS

NS

1

0 Basal

1hora 2horas Flujosalivalestimulado

3horas

6.4.3. Estimulación con pilocarpina y ANTT. El estudio del flujo salival estimulado mediante la administración vía oral de 5 mg de pilocarpina y 50 mg de ANTT, realizado en 53 pacientes (69%) con xerostomía objetivada (39 pacientes diagnosticados de SS y 13 con xerostomía de causa no filiada), muestra 97

diferencias estadísticamente significativas cuando se compara el flujo salival basal con el obtenido después de una hora de haber administrado conjuntamente 5 mg de pilocarpina y 50 mg de ANTT (0.52 mL vs 4.58 mL, p < 0.001), a las dos horas (1.97 mL, p < 0.001) y a las tres horas (1.12 mL, p < 0.001). La combinación de pilocarpina y ANTT produjo un estímulo similar (p: NS) entre los pacientes con SS y los pacientes con xerostomía no filiada, que se representa en la figura

14. En la tabla 20 se muestra el flujo salival basal y estimulado tras administración conjunta de pilocarpina y de ANTT, en los grupos de pacientes con flujo salival basal disminuido.

En 32 (60%) de los pacientes se alcanzaron flujos salivales normales (flujo salival > 1.5 ml) una hora después del estímulo. Entre los 21 (40%) pacientes con prueba negativa o que no se alcanzó 1.5 mL tras estímulo con pilocarpina y ANTT, encontramos que en 11 (21%) de los pacientes obtuvimos el FSE de 0 mL, en 4 (8%) pacientes obtuvimos el FSE entre 0.1 a 0.5 mL, en 4 (8%) pacientes obtuvimos el FSE entre 0.6 y 1 mL y en un paciente (2%) obtuvimos el FSE entre 1.1 y 1.5 mL..

Seis de los pacientes (11%) presentaron efectos secundarios, exclusivamente durante la primera hora, tras la administración oral simultánea de pilocarpina y ANTT. Consistieron en síntomas de intensidad leve y del tipo de escalofrios, sudoración o nauseas. En ningún caso fue causa de abandono de la prueba.

Tabla 20. Comparación del flujo salival (FS) tras estímulo combinado con PILOCARPINA y ANTT, en pacientes con flujo salival basal (FSB) disminuido. Se obtuvo incremento significativo del FS tras administración conjunta de Pilocarpina y ANTT, a la hora, 2 y 3 horas, tanto en el grupo de pacientes completo y los sugbgrupos de pacientes con SS y pacientes con xerostomía de causa no filiada. No encontramos diferencias al comparar los resultados entre ambos grupo (P = NS). 98

FLUJO SALIVAL ESTIMULADO CON PILOCARPINA Y ANTT BASAL

1 HORA

2 HORAS

3 HORAS

Grupo completo

(n : 53)

(n: 53)

(n: 50)

(n: 47)

Media ± DE (mL)

0.52 ± 0.58

4.58 ± 5.35*

1.97 ± 3.01*

1.12 ± 1.48**

0 - 1.5

0 – 21

0 – 18

0–7

0.3

2.8

1.3

0.5

(n: 39)

(n: 39)

FSB disminuido

Rango Mediana S. Sjögren(1) Media ± DE (mL) Rango Mediana

(n: 36) *

(n: 34) *

0.99 ± 1.47**

0.45 ± 0.60

4.05 ± 5.34

0 – 1.5

0 – 21

0 – 18

0–7

0.1

1.8

1.0

0.35

(n: 14)

(n: 14)

(n: 14)

(n: 13)

0.71 ± 0.48

6.04 ± 5.31*

2.49 ± 2.35*

1.46 ± 1.5***

0 – 1.5

0 – 18

0 – 8.9

0 – 5.3

0.6

5.15

1.85

0.9

1.77 ± 3.24

Xerostomía de causa no filiada(1) Media ± DE (mL) Rango Mediana *

P < 0.001 (comparado con flujo salival basal) P = 0.002 (comparado con flujo salival basal) *** P = 0.025 (comparado con flujo salival basal) (1) P = NS (al comparar pacientes con SS con los pacientes xerostomía de causa no filiada) **

99

Figura 14. Comparación del resultado de la prueba del flujo salival estimulado (mL saliva) con la combinación de PILOCARPINA y ANTT entre los pacientes con xerostomía y Síndrome de Sjögren y los pacientes con xerostomía de causa no filiada. No se obtuvo diferencias significativas entre ambos grupos (P: NS).

S. Sjögren Xerostomíanofiliada

7 NS

6

mL saliva

5 4 3

NS

2

NS NS

1 0 Basal

1hora

2horas

3horas

Flujosalivalestimulado

6.4.4. Comparación entre sialogogos. Al comparar el flujo salival estimulado, hemos obtenido diferencias significativas, a la hora, 2 y 3 horas, con pilocarpina aislada o combinada con ANTT frente a ANTT aislada, 100

en los pacientes con flujo salival basal disminuido (tabla 21), incluyendo el grupo de pacientes con SS (tabla 22) y el grupo de pacientes con xerostomía no filiada (tabla 23). Sin embargo, no hemos obtenido diferencias en el flujo salival estimulado, al comparar pilocarpina frente a la combinación de pilocarpina y ANTT en todos los grupos estudiados. Esto indica que la pilocarpina es un sialogogo claramente más potente que el ANTT y que la asociación de ANTT a pilocarpina no aporta ventajas objetivas. Aunque sólo en el grupo de pacientes con xerostomía no filiada, en el flujo salival a las 3 horas obtuvimos diferencias al comparar pilocarpina frente a ANTT.

En la figura 15, se representa el flujo salival estimulado con pilocarpina y ANTT, administrados de forma aislada y en la figura 16, se representa con pilocarpina y pilocarpina asociado a ANTT, en el grupo de pacientes con flujo salival basal disminuido, en el que destaca el mayor flujo salival obtenido a la hora estímulo con pilocarpina, con escasa diferencia del obtenido al asociar pilocarpina con ANTT.

En la figura 17, se ha incluido el resultado de la estimulación con pilocarpina en el grupo control de 18 sujetos sanos y se compara con los resultados de la estimulación con pilocarpina y ANTT solos o combinados en el grupo de pacientes con flujo salival basal disminuido.

Tabla 21.A. Comparación del flujo salival (FS), en el grupo completo de pacientes con flujo salival basal (FSB) disminuido, tras el estímulo con pilocarpina y ANTT. P ANTT PILOCARPINA

FS basal (mL)

Media ± DE (n)

Media ± DE (n)

0.60 ± 0.54

0.51 ± 0.48

NS

101

(n: 69)

(n: 56)

FS 1 hora (mL)

4.31 ± 4.60 (n: 69)

0.59 ± 0.62 ( n: 56)

< 0.001

FS 2 horas (mL)

1.90 ± 2.43 (n: 68)

0.60 ± 0.63 (n: 53)

< 0.001

FS 3 horas (mL)

1.14 ± 1.39 (n: 65)

0.56 ± 0.66 (n: 48)

0.003

Tabla 21.B. Comparación del flujo salival (FS), en el grupo completo de pacientes con FSB disminuido, tras el estímulo con pilocarpina y la asociación de pilocarpina (PLC) con ANTT. P PLC + ANTT PILOCARPINA

Media ± DE (n)

Media ± DE (n)

FS basal (mL)

0.60 ± 0.54 (n: 73)

0.52 ± 0.58 (n: 53)

NS

FS 1 hora (mL)

4.31 ± 4.60 (n: 69)

4.58 ± 5.35 (n: 53)

NS

FS 2 horas (mL)

1.90 ± 2.43 (n: 68)

1.97 ± 3.01 (n: 50)

NS

1.14 ± 1.39 (n: 65)

1.12 ± 1.48 (n: 48)

NS

FS 3 horas (mL)

Tabla 22C. Comparación del flujo salival (FS), en el grupo de pacientes con FSB disminuido, tras el estímulo con ANTT y la asociación de pilocarpina (PLC) asociado a ANTT. P PLC + ANTT ANTT

Media ± DE (n)

Media ± DE (n)

FS basal (mL)

0.51 0.48 (n: 56)

0.52 ± 0.58 (n: 53)

NS

FS 1 hora (mL)

0.59 ± 0.62 (n: 56)

4.58 ± 5.35 (n: 53)

< 0.001

FS 2 horas (mL)

0.60 ± 0.63 (n: 53)

1.97 ± 3.01 (n: 50)

< 0.001

FS 3 horas (mL)

0.56 ± 0.66 (n: 48)

1.12 ± 1.48 (n: 48)

0.006

Tabla 22.A. Comparación del flujo salival (FS), en el grupo de pacientes con el flujo salival basal disminuido, diagnosticados de Síndrome de Sjögren, tras estímulo con pilocarpina y ANTT. p ANTT PILOCARPINA Media ± DE Media ± DE

(n)

(n) 102

FS basal (mL)

0.58 0.57 (n: 59)

0.45 ± 0.46 (n: 42)

NS

FS 1 hora (mL)

3.64 ± 4.24 (n: 50)

0.52 ± 0.54 ( n: 42)

< 0.001

FS 2 horas (mL)

1.39 ± 1.71 (n: 50)

0.50 ± 0.55 (n: 40)

< 0.001

FS 3 horas (mL)

0.86 ± 1.03 (n: 47)

0.37 ± 0.51 (n: 35)

0.001

Tabla 22.B. Comparación del flujo salival (FS), en el grupo de pacientes con el FSB disminuido, con S. Sjögren, tras estímulo con pilocarpina y la asociación de pilocarpina (PLC) con ANTT. p PLC + ANTT PILOCARPINA

Media ± DE (n)

Media ± DE (n)

FS basal (mL)

0.58 0.57 (n: 59)

0.45 0.60 (n: 39)

NS

FS 1 hora (mL)

3.64 ± 4.24 (n: 50)

4.05 ± 5.33 ( n: 39)

NS

FS 2 horas (mL)

1.39 ± 1.71 (n: 50)

1.78 ± 3.23 (n: 36)

NS

FS 3 horas (mL)

0.86 ± 1.03 (n: 47)

0.99 ± 1.47 (n: 34)

NS

Tabla 22.C. Comparación del flujo salival (FS), en pacientes con el FSB disminuido, con S. de Sjögren, tras estímulo con ANTT y la asociación de pilocarpina (PLC) y ANTT. P ANTT PLC + ANTT Media ± DE Media ± DE (n) (n) FS basal (mL) 0.45 ± 0.46 0.45 ± 0.60 NS (n: 42) (n: 39) FS 1 hora (mL)

0.52 ± 0.54 (n: 42)

4.05 ± 5.33 ( n: 39)

< 0.001

FS 2 horas (mL)

0.50 ± 0.55 (n: 40)

1.78 ± 3.23 (n: 36)

< 0.001

FS 3 horas (mL)

0.37 ± 0.51 (n: 35)

0.99 ± 1.47 (n: 34)

0.003

Tabla 23.A. Comparación del flujo salival (FS), en el grupo de pacientes con xerostomía de causa no filiada, tras el estímulo con pilocarpina y ANTT. p PILOCARPINA ANTT Media ± DE Media ± DE (n) (n)

103

FS basal (mL)

0.68 ± 0.51 (n: 19)

0.69 ± 0.51 (n: 14)

NS

FS 1 hora (mL)

5.69 ± 4.81 (n: 19)

0.79 ± 0.80 ( n: 14)

0.002

FS 2 horas (mL)

2.66 ± 2.68 (n: 18)

0.89 ± 0.75 (n: 13)

0.003

FS 3 horas (mL)

1.49 ± 1.47 (n: 18)

1.06 ± 0.76 (n: 13)

NS

Tabla 23.B. Comparación del flujo salival (FS), en pacientes con xerostomía de causa no filiada, tras estímulo con pilocarpina y asociación de pilocarpina (PLC) con ANTT. P PILOCARPINA PLC + ANTT Media ± DE Media ± DE (n) (n) FS basal (mL) 0.69 ± 0.51 0.71 ± 0.48 NS (n: 19) (n: 14) FS 1 hora (mL)

5.69 ± 4.81 (n: 19)

6.04 ± 5.31 ( n: 14)

NS

FS 2 horas (mL)

2.66 ± 2.68 (n: 18)

2.49 ± 2.35 (n: 14)

NS

FS 3 horas (mL)

1.49 ± 1.47 (n: 18)

1.46 ± 1.50 (n: 13)

NS

Tabla 23.C. Comparación del flujo salival (FS), en los pacientes con xerostomía de causa no filiada, tras el estímulo sialogogos: ANTT y la asociación de pilocarpina (PLC) y ANTT. p PLC + ANTT ANTT Media ± DE Media + DE (rango) (n) (n) FS basal (mL) 0.69 ± 0.51 0.71 ± 0.48 NS (n: 14) (n: 14) FS 1 hora (mL)

0.79 ± 0.80 (n: 14)

6.04 ± 5.31 ( n: 14)

0.002

FS 2 horas (mL)

0.89 + 0.75 (0-2.4) (n: 13)

2.49 ± 2.35 (n: 14)

0.006

FS 3 horas (mL)

1.06 ± 0.76 (n: 13)

1.46 ± 1.50 (n: 13)

NS

Figura 15. Comparación del flujo salival (mL saliva) tras estímulo con ANTT y PILOCARPINA (PLC), en el grupo de 77 pacientes con xerostomía objetivada. Encontramos diferencias en el Flujo salival tras estímulo, a la hora, 2 y 3 horas.

104

mL saliva

4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0

ANTT

p 1/160 o • AAN positivo, título > 1/160 o • Anti-Ro/SSA o anti-La/SSB positivos

Exclusiones • Linfoma pre-existente • Enfermedad injerto contra huésped • Enfermedad de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) • Sarcoidosis

Apéndice 5. Características diferenciales entre distintos criterios para el diagnóstico de SS.

Síntomas subjetivos • Xeroftalmia • Xerostomía • Parotidomegalia

Copenhague

Grecia

Japón

EEUU

Europeos

-

+ + +

+

+ -

+ + + 158

Prueba ocular • P. Schirmer • Rosa Bengala

+ +

+ +

+ +

+ +

+ +

Prueba bucal • Flujo salival basal • Gammagrafía salival • Sialografía

+ + +

+ -

+

+ -

+ + +

Biopsia labial

+

+

+

+

+

Autoanticuerpos

-

-

-

+

+

Apéndice 6. Criterios diagnósticos para el SS; sensibilidad y especificidad. Sensibilidad Especificidad (%) (%) • Copenague

66.4

97.9

• Grecia

57.8

98.5

• Japón

72.2

100

• EEUU

22.9

100

• Europeos

93.5

94

Apéndice 7. Manifestaciones clínicas extraglandulares en el SS. APARATO RESPIRATORIO 1. Sequedad árbol bronquial - Xerotráquea - Infecciones respiratorias recurrentes - Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

CARDIOVASCULAR - Pericarditis - Fenómeno de Raynaud - Vasculitis

2. Infiltración linfocitaria pulmonar - Alveolitis linfocitaria - Neumonitis intersticial linfocitaria - Fibrosis pulmonar

APARATO DIGESTIVO 1. Esófago - Disfagia 159

- Seudolinfoma pulmonar - Linfoma pulmonar 3. Manifestaciones poco frecuentes - Afectación pleural - Hipertensión pulmonar - Vasculitis pulmonar - Seudolinfoma endobronquial - Síndrome del lóbulo medio - Bullas múltiples - Amiloidosis

RENAL - Acidosis tubular renal tipo I - Glomerulonefritis TIROIDEA Tiroiditis de Hashimoto - Alteración niveles hormonas tiroideas - Bocio eutiroideo

- Atrofia mucosa 2. Estómago - Náusea, Dolor epigástrico - Dispepsia - Gastritis atrófica crónica 3. Intestino delgado - ¿Malabsorción? 4. Páncreas - Pancreatitis subclínica - Pancreatitis aguda, crónica 5. Hígado - Alteración biología hepática - Hepatomegalia -Alteración histológica (HCA, CBP, fibrosis portal) 6. Vía biliar - Colangitis esclerosante

ARTICULAR CUTÁNEA - Fibromialgia - Artralgias - Oligo/poliartritis no erosiva

MUSCULAR

- Eritema anular - Síndrome de Sweet - Eritema nodoso - Vasculitis leucocitoclástica - Vasculitis linfocitaria

- Miositis - Miopatía por cuerpos de inclusión

Apéndice 7 (cont.) NEURO-PSIQUIÁTRICA 1. ENCÉFALO 1.1 Afectación focal: - Déficit motor y/o sensitivo - Afasia/disartria - Convulsiones - Trastornos del movimiento

2. MËDULA - Mielitis transversa - Mielitis crónica progresiva - Síndrome de Brown-Sequard - Vejiga neurógena 3. SIST. NERVIOSO PERIFÉRICO 160

- Síndrome cerebeloso 1.2 Afectación difusa - Encefalopatía aguda o subaguda - Meningitis aséptica - Alteración cognitiva - Demencia - Alteraciones psiquiátricas

- Polineuropatía sensitivo-motora - Polineuropatía sensitiva pura - Neuralgia del trigémino - Mononeuritis múltiple 4. AFECTACIÓN PSIQUIÁTRICA

- Somatización - Síndrome bipolar - Síndrome depresivo __________________________________________________________________________

161

Apéndice 8. Comunicaciones a Congresos de resultados de la presente tesis.

J Rosas, J Ena, L Capdevila, S Bou, F Pasquau, T Aznar, I Ruiz, A Vilar. Estudio preliminar de secreción salivar tras estímulo con pilocarpina en sujetos sanos. V Congreso de la Sociedad Valenciana de Reumatología, Castellón, Febrero 1995. Libro de resúmenes, pag. 11.

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163

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