TRABAJO ORIGINAL Timolol Tópico en el Tratamiento de Rosácea Eritematotelangiectásica. Ensayo clínico Randomizado Doble Ciego. Alejandra Jaque S1, Dr. Cristián Vera K1. Departamento de Dermatología, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Resumen

Summary

Introducción: La rosácea es un síndrome inflamatorio crónico frecuente que afecta principalmente la zona centrofacial. El subtipo más común, la rosácea eritematotelangiectásica (RET), no cuenta con un tratamiento efectivo demostrado. Estudios in vitro han propuesto que el factor de crecimiento endotelial (VEGF) podría tener un rol clave en la génesis de la rosácea al inducir angiogénesis. El uso exitoso de betabloqueadores orales (propanolol) y tópicos (timolol) en el hemangioma de la infancia abrió las puertas al estudio de la inhibición de la angiogénesis como principal objetivo terapéutico de las patologías vasculares benignas. Debido a que este subtipo de rosácea y los hemangiomas podrían presentar una etiopatogenia similar, se propone el estudio del efecto del timolol en este subtipo de rosácea. Metodología: Ensayo clínico randomizado doble ciego. Se reclutaron 67 pacientes con RET desde septiembre a diciembre de 2011. Se asignó un grupo con timolol tópico al 1% en base oil free y otro sólo con base oil free. Todos los pacientes recibieron instrucción y tratamiento estándar consistente en un limpiador, hidratante y protector solar. Nuestro outcome primario fue la diferencia de reducción del grado de eritema a las 12 semanas con colorímetro CR 200 de Minolta, y fue analizado según intención de tratar. Se evaluaron además las diferencias en las características clínicas, demográficas, el tamaño de las telangiectasias, la calidad de vida, evaluación subjetiva del tratamiento por el paciente, la adherencia a tratamiento y las reacciones adversas. Resultados: No hubo diferencia significativa en el grado de eritema a las 12 semanas de tratamiento entre los grupos, lo que permite rechazar la hipótesis diagnóstica. Tampoco se encontró diferencia alguna en los otros parámetros estudiados.

Introduction: Rosacea is a common chronic inflammatory syndrome that mainly affects the midface area. The most common subtype, Erythematotelangiectatic rosacea (ETR) has no proven effective treatment. Studies in vitro have suggested that vascular endothelial growth factor (VEGF) may have a key role in the pathogenesis of rosacea inducing angiogenesis. The successful use of oral (propanolol) and topical (timolol) betablockers in the childhood hemangioma conducted to the study of inhibition of angiogenesis as a main therapeutic target of benign vascular pathologies. Because this subtype of rosacea and hemangiomas share a similar pathogenesis, we proposed to study the effect of timolol in this subtype of rosacea. Methodology: Double blind randomized clinical trial. We recruited 67 patients with ETR from September to December of 2011. Two groups were assigned one with 1% topical timolol oil free based and the other group used only the vehicle. All patients also received education and standard treatment consisting of a cleanser, moisturizer and sunscreen. The primary outcome was the difference in reducing the degree of erythema at week 12, and was evaluated through the Minolta CR 200 colorimeter and analyzed by intention to treat. Secondary outcomes were differences in clinical and demographic characteristics of the patients, the size of telangiectasias, quality of life, subjective evaluation from the patient, adherence to treatment and adverse reactions. Results: No significant difference was seen in the reduction of erythema degree at week 12 allowing us to reject the hypothesis. There were also no difference in all the other parameters. Conclusion: The present study shows that the use of topical timolol its not superior to placebo in reducing the degree of erythema or any of the variables analyzed. This study shows that topical timolol not constitute a possible treatment in ETR.

Conclusión: El uso de timolol tópico no sería superior a placebo en disminuir el grado de eritema ni ninguna de las variables analizadas. Dada la potencia del estudio, el timolol asociado a tratamiento estándar no constituiría una línea de tratamiento en RET. Palabras clave: Rosácea eritematotelangiectásica, timolol, factor de crecimiento endotelial vascular. Correspondencia: Cristián Vera K. Correo electrónico: [email protected]

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Key words: Erythematotelangiectatic rosacea, timolol, vascular endothelial growth factor.

Timolol Tópico en el Tratamiento de Rosácea Eritematotelangiectásica. Ensayo clínico Randomizado Doble Ciego.

Introducción Estudios in vitro han demostrado que en pacientes con RET existiría una mayor expresión de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), favoreciendo un aumento de la proliferación y de la permeabilidad de los vasos sanguíneos1. Se ha demostrado que el propanolol tendría un efecto antiproliferativo en los hemangiomas de la infancia actuando en la inhibición del VEGF2. El timolol, un beta bloqueador no selectivo tópico y en gel disponible para el tratamiento del glaucoma, ha comenzado a utilizarse en el tratamiento de hemangiomas de la infancia debido a las potenciales reacciones adversas del propanolol. Se utiliza en hemangiomas superficiales en concentraciones entre 0,1% y 0,5%, en gel o solución oftálmica, con resultados satisfactorios y sin presentar reacciones adversas ni absorción sistémica3-6. Si bien el mecanismo de acción del timolol en esta patología vascular benigna no se encuentra del todo aclarado, se cree que sus efectos son mediados por sus cualidades intrínsecas de beta bloqueo. Dado que en la RET participarían factores fisiopatológicos comunes con los hemangiomas (como el aumento de VEFG y de radicales libres) y que los betabloqueadores no selectivos tópicos como el timolol han demostrado ser útiles y seguros, se propone el estudio de timolol tópico en pacientes con rosácea eritematotelangiectásica. A pesar de que aún no se cuenta con evidencia objetiva de los efectos de los betabloqueadores en los vasos sanguíneos durante los episodios de flushing, se han reportado casos de pacientes en los que se ha logrado alivio sintomático7-9. Otros estudios, como el de Wilkin que comparaba la utilización de nadolol versus placebo en la reducción del flushing de 15 pacientes con RET, no obtuvieron mayores resultados10. Recientemente se publicó un estudio acerca del uso de carvedilol en dosis bajas (6,25 mg dos veces al día) en una paciente con RET refractaria a tratamientos habituales. El estudio no sólo evidenció una disminución del flushing, sino que también se objetivó la disminución de eritema y telangiectasias de manera fotográfica y con medición de la temperatura de las mejillas11.

Hipótesis diagnóstica La adición de timolol tópico al 1% al tratamiento estándar para la RET reduce el eritema en mayor grado que el placebo.

Metodología Se realiza un ensayo clínico doble ciego randomizado. Se reclutaron pacientes con RET entre septiembre y octubre del año 2011 en el Departamento de Dermatología de la Pontificia Uni-

versidad Católica de Chile. Se incluyeron pacientes mayores de 18 años con RET, definida como la presencia simultánea de eritema centrofacial transitorio (flushing) mayor a 10 minutos y/o eritema centrofacial persistente. Se excluyeron pacientes con embarazo y lactancia, rosácea con más de cinco lesiones inflamatorias y/o presencia de al menos un nódulo, pacientes con tratamiento tópico u oral para rosácea o acné durante las 12 semanas previas de ingresar al estudio, uso de láser vascular los seis meses previos, uso de corticoides sistémicos o beta bloqueadores las 12 semanas previas. Los pacientes fueron asignados a dos grupos, uno con timolol tópico 1% en crema base oil free y otro grupo sólo con crema base oil free, que debieron aplicar 0,5 g de alguno de estos productos en cada mejilla sobre el tratamiento estándar dos veces al día por 12 semanas. Todos los pacientes tuvieron una charla educativa acerca de los factores agravantes de rosácea. Además recibieron un tratamiento estándar para la RET que debía ser usado una vez al día por 12 semanas y que consistió en un limpiador (Aqua Ruboril ®), un hidratante con bisabolol (Ruboril crema ®) y un protector solar (Ruboril FPS 50 ®). Los pacientes fueron evaluados a las semanas 0, 6 y 12 de tratamiento. Aquellos pacientes que no acudieron a control en la fecha estimada fueron considerados pérdidas en el seguimiento. Nuestro outcome primario fue la diferencia de reducción del grado de eritema a las 12 semanas con colorímetro CR 200 de Minolta, y fue analizado según intención de tratar. Se evaluaron además las diferencias en las características clínicas, demográficas, el tamaño de las telangiectasias, la calidad de vida, evaluación subjetiva del tratamiento por el paciente, la adherencia a tratamiento y las reacciones adversas. El grado de eritema se midió objetivamente con el colorímetro triestímulo CR 200 de Minolta a las semanas 0, 6 y 12 (Figura 1). Al iluminar un área seleccionada con una luz blanca del colorímetro y medir la intensidad de la luz reflejada a través de tres filtros de ondas o un fotodiodo, se puede obtener el contenido de colores rojos en el eje a* 12. Las medidas fueron tomadas bajo ciertas condiciones con reposo de 10 minutos en ambiente climatizado a temperatura 20°C, sin utilización de protector solar o cosméticos el día de la medición. Antes de comenzar las mediciones se calibró el instrumento con un calibrador de colores blancos. El punto de medición fue el punto de intersección entre la línea medio pupilar y la línea que une el ala nasal con el trago. Se aplicó el colorímetro sobre la piel con una presión estimada de 52 mg/cm2 que se obtiene con participante y evaluador sentados, probeta del colorímetro de 4 cm de diámetro, apoyado con presión mínima en 90° con respecto a la piel de cada mejilla. Se tomó una medida por mejilla que consistió en el promedio de tres lecturas. La medida de Rev. Chilena Dermatol. 2012; 28 (4) : 418 - 430

419

Alejandra Jaque S. y cols.

Figura 1

Colorímetro CR 200 Minolta

cada mejilla se promedió con la del lado contrario, obteniendo un valor a* por cada paciente. Las mediciones fueron tomadas siempre por el mismo investigador. Se consideró el tratamiento con timolol efectivo si éste redujo el eritema basal en un 20% más que el placebo. Para el tamaño de las telangiectasias se tomaron fotografías basales de las mismas a través de una cámara conectada a un dermatoscopio bajo condiciones estándares (en un mismo lugar, bajo las mismas condiciones de iluminación y posición del paciente). El punto de referencia para ubicar el dermatoscopio fue la intersección entre la línea medio pupilar y la línea que une el ala nasal con el trago. Se tomaron nuevas fotografías a la semana 12. Las fotografías basales y de las 12 semanas fueron comparadas por dos investigadores ciegos entrenados. Se definió como reducción del tamaño de las telangiectasias si éstas disminuían un grado en la escala de severidad (1: leve, 2: moderado, 3: severo) con respecto al basal. Para evaluar la calidad de vida se utilizó el Índice de Calidad de Vida Dermatológico (DLQI), validado para su uso en Chile con autorización de los autores. Se pidió a los pacientes contestar la encuesta a las semanas 0 y 12. Para la evaluación subjetiva de la severidad de la rosácea en los pacientes se utilizó una escala visual análoga horizontal numerada del 0 al 10 (donde 10 es lo más severo) a las semanas 0 y 12. La sintomatología se evaluó al finalizar el estudio, en donde se les preguntó acerca de la disminución del número de episodios de flushing con respecto a la semana 0. Respuesta dicotómica: sí-no. Se les preguntó además por los siguientes síntomas al inicio y término del estudio: prurito, ardor, eritema, edema facial. Se consideró que el tratamiento disminuía los síntomas iniciales si el cien por ciento de estos se redujeron en intensidad al finalizar el estudio.

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Tolerabilidad: a aquellos pacientes que finalizaron el estudio y presentaron algún tipo de reacción adversa local se les preguntó: “Si supiera que el tratamiento resultó, ¿lo volvería a usar a pesar de las molestias?”. Respuesta dicotómica: sí-no. Opinión global de mejoría: mediante la pregunta: “¿Usted cree que el tratamiento sirvió?” Respuesta dicotómica: sí-no. Si la respuesta fue afirmativa se midió la mejoría con una escala visual análoga horizontal del uno al cien por ciento. Se consideraron reacciones adversas atribuibles a cualquiera de los tratamientos (tanto del tratamiento estándar como de la intervención): prurito, ardor, resequedad, eritema u otros síntomas tras la aplicación de alguno de los productos. Fueron clasificadas como leves (no produjo mayores molestias), moderadas (requirió la suspensión de tratamiento durante tres días) y severas (abandono del estudio).

Aleatorización Se utilizó una tabla de randomización del sistema Excel 2010 que asignó los pacientes a dos grupos según orden de llegada al estudio. Tanto el timolol en base oil free como el placebo (base oil free) fueron idénticos en tamaño (30 g), textura, color y olor. Fueron entregados en un mismo pote con una etiqueta que tenía escrito el número del participante (del 1 al 60) sin especificar a qué tratamiento correspondía (Figura 2). El enrolamiento estuvo a cargo de un investigador ciego a tratamiento. La asignación de los pacientes a la intervención fue hecha por la enfermera del Departamento de Dermatología siguiendo los códigos de la secuencia y de los frascos. Los participantes, los investigadores encargados de medir los outcomes y quien analizó los resultados se mantuvieron ciegos hasta el final del estudio (Figura 3).

Timolol Tópico en el Tratamiento de Rosácea Eritematotelangiectásica. Ensayo clínico Randomizado Doble Ciego.

Figura 2

Potes de tratamiento, (7) placebo y (8) timolol.

Tamaño muestral y análisis estadístico Para detectar una diferencia en el grado de reducción del eritema a las 12 semanas de un 20% entre los grupos, considerando una significación de 5% y una potencia del 80%, se hace necesario aleatorizar 60 pacientes considerando una pérdida del 20% de sujetos. Se tomó la media del parámetro a* del estudio de Vienne et al 13 en que se evaluó el eritema basal y post-tratamiento con retinaldehído en pacientes con RET con el colorímetro CR 200 de Minolta. El promedio basal de a* correspondió a 16. Dado que ese estudio no reporta desviación estándar (DS), se consideró una DS de 4. Considerando los

criterios anteriores, el cálculo de tamaño de la muestra fue 25 pacientes por grupo. Para todos los análisis estadísticos se consideraron los intervalos de confianza de un 95% y una diferencia significativa con un p1 vez/sem ·          Al menos 1 vez/sem ·          Al menos 1 vez/mes Síntomas subjetivos ·          Ardor ·          Resequedad ·          Edema ·          Síntomas oculares Gatillantes ·          Estrés ·          Cambios bruscos de temperatura ·          Alimentos y bebidas calientes ·          Ejercicio ·          Condimentos

n 25 39

%

11 44 12

·          Emociones ·          Alcohol

Timolol %

58,2

n 27 19

%

57,6

n 23 20

16,4 65,7 17,9

5 25 3

15,2 75,8 9,1

6 19 9

17,6 55,9 26,5

58,8

p 0,962 0,557 0,144

0,530 10 33 23 5 19 14 6 4

15,15 50 34,8

15,6 56,3 28,1

28,4 20,9 8,9 6,1

5 18 9 3 9 7 2 0

14,7 44,1 41,2

27,3 21,2 6,1 0,0

5 15 14 5 10 7 4 4

46 14 6 1 61 45 50 34 29 67 53 64 49 62 48

68,7 20,9 8,9 1,5 91 67,2 74,6 50,7 43,3 100 79,1 95,5 73,1 92,5 71,6

23 7 2 1 30 19 22 17 14 33 24 31 27 19 25

69,7 21,2 6,0 3,03 90,9 57,6 66,7 51,5 42,4 100,0 72,7 93,9 81,8 97,0 75,8

23 7 4 0 31 26 28 17 15 100 29 33 22 20 23

68,66 20,59 11,76 0 91,2 76,5 82,4 50,0 44,1 34,0 85,3 97,1 64,7 88,2 67,7

39 53

58,2 79,1

58 28

57,6 84,9

59 25

58,8 75,5

29,4 20,6 11,7 11,8

0,530 1,000 1,000 1,000 0,114 0,821

1,000 0,123 1,168 1,000 1,000 0,242 0,614 0,168 0,635 0,590 1,000 0,369

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Alejandra Jaque S. y cols.

Tabla 4

Tabla 5

Análisis por intención de tratar a las 12 semanas.

Análisis de eficacia por protocolo a las 12 semanas.

Intervalo de

Intervalo de

Grupo

n

Promedio a*

confianza 95%

Grupo

n

Promedio a*

confianza 95%

Placebo

30

15,4

14,7- 16,2

Placebo

33

15,5

14,8-16,3

Timolol

31

15,8

15,0- 16,6

Timolol

34

16,1

15,2- 17,0

*p=0,5334

para la diferencia del promedio de eritema a las 12 sem

*p=0,316

para la diferencia del promedio de eritema a las 12 semanas.

Figura 4

Fotografías estandarizadas del paciente N°62 (placebo) y N°26 (timolol) a las semanas 0, 6 y 12. Paciente N° 62 Sem 0: a*21,31

Sem 6: a*17,54

Sem 12: a*16,63

Paciente N° 26 Sem 0: a*16,59

424 Rev. Chilena Dermatol. 2012; 28 (4) : 418 - 430

Sem 6: a*15,62

Sem 12: a*14,34

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II. Evolución del eritema en ambos grupos de tratamiento a lo largo del estudio Gráfico 1 Evolución de a* en las semanas 0, 6 y 12 del estudio en el grupo placebo y en el grupo con timolol.

Tabla 6 Análisis de eficacia evaluado a través de la evolución de a* en ambos grupos de tratamiento. Coef.

Intervalo de Confianza

No hay diferencia significativa en la evolución del eritema (a*) a lo largo del estudio por grupo de tratamiento (p=0.6449). Los grupos reducen el a* a razón de 0,17 unidades/sem (Gráfico 1. Tabla 6).

p-value

Semana

-0,17

-0,21

-0,15

0,000

III. Resultados de objetivos secundarios

Grupo

0,23

-0,76

1,22

0,649

Cons

1,74

1,67

1,82

0,000

III.a. Diferencia de tamaño de telangiectasias a la semana 12 No se evidenció disminución en el tamaño de las telangiectasias en ninguno de los pacientes que finalizó el estudio (Figura 5).

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III c) Escala análoga visual de severidad

Figura 5 Fotografías de telangiectasias en paciente N° 6 (timolol) a las semanas 0 y 12.

Tabla 9 Escala análoga visual de severidad de la rosácea basal en ambos grupos. Grupo Placebo Timolol Total *p=0,5687

III b) Evaluación DQLI

n Min p25 p50 p75 Max 33 1 5 8 10 10 34 1 7 8 10 10 67 1 6 8 10 10 para la diferencia de puntaje en la escala de severidad basal.

Tabla 10

Tabla 7

Escala análoga visual de severidad de la rosácea a las 12 semanas en ambos grupos.

DQLI a la semana 0 en ambos grupos de tratamiento. Grupo

n

min

p25

p50

p75

Max

Placebo

33

1

3

6

11

Timolol

34

0

3

6

Total

67

0

3

6

*p=0,8850

para la diferencia de puntaje en el DQLI basal.

Grupo

N

Min

p25

p50

p75

max

20

Placebo

30

1

3

4

5

10

10

18

Timolol

31

1

3

6

7

10

10

20

Total

61

1

3

5

7

10

*p=0,0615

para la diferencia de puntaje en la escala de severidad a las 12 semanas de tratamiento.

No hay diferencia de puntaje entre los grupos (*p=0,0615) a las 12 semanas de tratamiento.

Tabla 8 DLQI a la semana 12 en ambos grupos de tratamiento.

III d) Disminución sintomatología inicial

Grupo

n

min

p25

p50

p75

Max

Placebo

30

0

0

1

2

8

Tabla 11

Timolol

31

0

0

1

3

9

Total

61

0

0

1

2

9

Disminución de los síntomas iniciales a la semana 12 en los dos grupos de tratamiento.

*p=0,9466

para la diferencia de puntaje en el DQLI a las 12 semanas.

No hay diferencia entre la diferencia de puntaje del DQLI entre la semana 0 y 12 (*p=0,9466).

Disminución sintomatología

Total

%

Placebo

%

Timolol

Sí

52

91,2

27

93,1

25

No

5

8,8

2

6,9

3

Total

57

100

29

100

28

*p= 0,670

para la diferencia de percepción en la disminución de la sintomatología.

No hay diferencia significativa en la disminución de los síntomas iniciales a las 12 semanas (*p= 0,670).

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Timolol Tópico en el Tratamiento de Rosácea Eritematotelangiectásica. Ensayo clínico Randomizado Doble Ciego.

III e) Percepción subjetiva de la disminución del flushing

III g) Tolerabilidad del producto Tabla 14

Tabla 12

Proporción de pacientes que considera mejoría al finalizar el tratamiento.

Percepción subjetiva de la disminución del número de episodios de flushing con respecto al inicio del estudio. Dismi-

Total

%

Placebo

%

Timolol

%

Sí

48

78,69

25

83,33

23

74,19

No

13

21,31

5

16,67

8

25,81

Total

61

100

30

100

31

100

* p = 0,534

para la diferencia de pacientes que considera disminución de flushing.

nución flushing

Total

%

Placebo

%

Timolol

%

Si

57

93,44

29

96,67

28

90,32

No

4

6,56

1

3,33

3

9,68

Total

61

100

30

100

31

100

Mejoría

No hay diferencia en la percepción de disminución de flushing. (*p= 0,534).

III f) Cosmética del producto

* p = 0,612

para la diferencia de pacientes que considera tolerable el tratamiento.

Sin diferencias en cuanto a la tolerabilidad del producto utilizado en ambos grupos (*p= 0,612).

III h) Porcentaje de mejoría subjetivo medido a través de escala visual análoga Tabla 15

Tabla 13 Porcentaje de pacientes que considera la crema de tratamiento cosméticamente aceptable.

Escala visual análoga para evaluar el porcentaje de mejoría (0-100%) al finalizar el estudio.

Cosmética

Total

%

Placebo

%

Timolol

%

Grupo

n

min

p25

p50

p75

Max

Sí

53

86,89

26

86,67

27

87,1

Placebo

30

0

60

80

90

100

No

8

13,11

4

13,33

4

12,9

Timolol

31

0

60

70

80

100

Total

61

100

30

100

31

100

Total

61

0

60

80

90

100

*p= 1

para la diferencia de pacientes que considera la crema cosméticamente aceptable.

Sin diferencia en opinión acerca de cosmética de los productos utilizados (*p= 1)

*p=0,3689

para la escala visual análoga de porcentaje de mejoría.

Sin diferencia para la escala visual análoga de porcentaje de mejoría (*p=0,3689).

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III i) Grado de adherencia al tratamiento

Sin diferencia para el porcentaje de adherencia en ambos grupos (*p=0,671) a todos los tratamientos a las 12 semanas.

Tabla 16 Grado de adherencia al tratamiento con placebo o timolol en ambos grupos. Adherencia al tratamiento

Tabla 19

Total

%

Placebo

%

Timolol

No

5

8,19

3

10

2

6,45

Sí

56

91,81

27

90

29

93,55

Total

61

100

30

100

31

100

*p=0,671

%

para el porcentaje de adherencia.

Grado de adherencia al tratamiento estándar. cia a tratamiento

Total

%

No

3

Sí

Timolol

%

Placebo

%

4,92

1

3,33

2

6,45

58

95,08

29

96,97

29

93,55

Total

61

100

30

100

31

100

*p=1,000

para el porcentaje de adherencia al tratamiento estándar.

estándar

Tabla 18

Total

No

Placebo

Total n

%

n

Timolol %

n

%

p 0,353

Sin RAM

34

50,8

14

42,4

20

58,8

Alguna RAM

33

49,2

19

57,6

16

41,2

·1

14

20,9

9

27,3

5

14,7

·2

12

17,9

7

21,2

5

14,7

· 3

4

5,9

2

6,1

2

5,9

· 4

2

2,9

1

3,0

2

2,9

·5

1

1,5

0

0

2

2,9

Severidad

0,067

· leve

30

90,9

19

90,9

11

90,9

· Moderado

2

6,1

0

6,1

2

6,1

· Severo

1

3,0

0

3,0

1

3,0

· < 6 sem

29

87,9

16

84,2

13

92,8

0,577

· > 6 sem

4

12,1

3

15,8

1

7,2

0,622

Duración

Grado de adherencia a medidas generales. Adherencia a medidas generales

Tabla resumen del número, severidad y duración de las RAM entre grupos.

Número RAM

Tabla 17

Adheren-

III j) Reacciones adversas

%

Placebo

%

Timolol

%

Sin diferencias en el número (p=0,353), severidad (p=0,067) y duración de las RAM (p=0,577 6sem).

54

88,52

27

90

27

87,1

Discusión

Sí

7

11,48

3

10

4

12,9

Total

61

100

30

100

31

100

*p=1,000

para el porcentaje de adherencia a medidas generales

Las características demográficas y clínicas de la RET descritas en la literatura se correlacionan con la población estudiada. No hubo diferencias significativas en ninguna de las características demográficas o clínicas entre los dos grupos de tratamiento.

428 Rev. Chilena Dermatol. 2012; 28 (4) : 418 - 430

El outcome primario de este estudio fue evaluar la diferencia en el grado de reducción del eritema a las 12 semanas en

Timolol Tópico en el Tratamiento de Rosácea Eritematotelangiectásica. Ensayo clínico Randomizado Doble Ciego.

ambos grupos de tratamiento evaluado a través del parámetro a* del colorímetro CR 200 de Minolta. Una de las principales críticas a los ensayos clínicos de tratamientos para rosácea es la falta de estandarización en las definiciones y en la metodología para medir los resultados primarios, lo que no hace comparable las distintas intervenciones. Además, los estudios suelen utilizar evaluaciones subjetivas de tratamiento, en una enfermedad que es naturalmente susceptible a variaciones espontáneas 14, 15. Finalmente, se ha criticado la falta de consideración de la influencia de regímenes de cuidados básicos de la piel y de educación acerca de medidas generales de rosácea al momento de realizar las intervenciones2, 3. A raíz de esto, en este estudio se utilizaron las definiciones y gradaciones de severidad de la rosácea, propuestas por el comité de expertos de la Sociedad Nacional de Rosácea y se decidió utilizar un tratamiento estándar para la rosácea eritematotelangectásica (hidratante, limpiador y protector solar) en ambos grupos. Para objetivar el resultado, se utilizó el parámetro a* del colorímetro triestímulo CR 200 de minolta, instrumento que representa uno de los sistemas más populares para medir los colores, puesto que ha demostrado proveer resultados confiables y reproducibles16-8. Este instrumento ha sido utilizado por otros autores para objetivar el grado de eritema a* como respuesta al tratamiento en rosácea 19-21. Sin embargo, sólo Vienne et al, publicaron los valores de a* basales medidos con el minolta CR 200 en la población de estudio, con un promedio de a* de 16. El promedio de a* en nuestra población fue de 17,81 + 2,26. No hubo diferencia significativa en el a* basal entre los grupos de tratamiento (Tabla 3). Al evaluar por protocolo y por intención de tratar los valores de a* a las 12 semanas, no se encontró diferencia significativa entre los grupos de tratamiento (p=0,533 y p=0,316, respectivamente) (Tablas 4 y 5), lo que permite rechazar la hipótesis diagnóstica. Luego, al analizar la evolución de a* entre los grupos a lo largo del estudio (semanas 0, 6, 12), tampoco se encontró diferencia significativa en la razón de reducción de a* por semana (p=0,649) (Gráfico 1). Los resultados indican que, a pesar de actuar en los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la génesis de las alteraciones vasculares de la rosácea, el timolol no es superior al placebo en reducir el eritema en pacientes con un tratamiento estándar a lo largo de tres meses. Como se mencionó en la primera parte del estudio, a pesar de los grandes avances en el entendimiento de la fisiopatología de la rosácea, aún queda mucho por conocer y la implicancia del factor de crecimiento endotelial en la patogenia, hasta el momento, se basa en resultados de estudios in vitro. Quizás los efectos de los betabloqueadores en los vasos sanguíneos dependen de la fase del ciclo de proliferación en la que se encuentre el endotelio.

Además, son muchos otros los factores que pudieran estar involucrados y probablemente la rosácea es el resultado de distintos mecanismos que actúan sobre un trasfondo genético. No sólo importarían los factores vasculares, sino también la radiación ultravioleta, radicales libres, trastornos gastrointestinales, degeneración de la matriz dérmica, anormalidades en la unidad pilósebácea, microorganismos y alteraciones del sistema inmune innato, como las catelicidinas.

Limitaciones del estudio Una de las principales complicaciones durante el estudio fue intentar hacer objetiva la medición del eritema en una enfermedad que por definición es inestable. Para revertir esta situación se intentó controlar lo mejor posible las variables ambientales. El estudio fue realizado casi en su totalidad durante la época de primavera (principios de septiembre a fines de diciembre). Sin embargo, los cambios climáticos a lo largo de la estación son importantes, por lo que se pidió a los pacientes esperar, previo las mediciones, durante 10 minutos en un ambiente controlado de temperatura de 20° C. A pesar de ser un método reconocido para objetivar el eritema, la reproducibilidad in vivo de las mediciones a nivel inter e intraindividual del parámetro a* del colorímetro CR 200 muestra alta variabilidad. La variabilidad interindividual del parámetro a* presenta un coeficiente máximo del 11%. Del mismo modo, la variabilidad intra individual del parámetro a* del colorímetro varía entre 4% y 12%16. Para intentar disminuir esta variabilidad, se tomaron tres medidas simultáneas de cada área a evaluar y se utilizó el promedio para reportar la medición final. A pesar de estas limitaciones, la aleatorización permite que esta variabilidad en la medición de los resultados quede equiparada entre los dos grupos y no se encontró diferencia significativa en los valores de a* basal (p=0,889).

Implicancias en la clínica y nuevos estudios Del presente estudio se desprende que el uso de timolol a la concentración, formulación y el tiempo de período utilizado no sería superior a placebo en disminuir el grado de eritema ni ninguna de las variables analizadas. Dada la potencia del estudio y que la magnitud del efecto no difirió entre los grupos, el timolol no constituiría una línea de tratamiento en pacientes que utilizan un tratamiento estándar. En lo que respecta a estudios futuros, se podría plantear evaluar el efecto del timolol tópico no asociado a tratamiento estándar, timolol utilizado en concentraciones mayores o en otra formulación, como gotas (utilizadas en los estudios de hemangiomas de la infancia). Rev. Chilena Dermatol. 2012; 28 (4) : 418 - 430

429

Alejandra Jaque S. y cols.

Si se considera que un tratamiento estándar ya consigue resultados visibles, esperaríamos que el uso de timolol contribuyera en cierto grado a mejorar esos resultados. Al no observar ese fenómeno en este estudio, se podría pensar que quizás ese porcentaje de mejoría esperado podría ser mejor observado si se evaluara el uso de timolol solo versus placebo. Sin embargo, creemos que el uso de un tratamiento estándar no puede ser obviado al momento de manejar una rosácea eritematotelangectásica, por lo que clínicamente este resultado, aun siendo positivo, no tendría tanta implicancia en la práctica diaria. Finalmente, se sabe poco acerca de la biodisponibilidad y el metabolismo del timolol de uso tópico. Se ha demostrado que el 80% del timolol en gotas aplicado en el ojo se absorbe sistémicamente y es metabolizado por el sistema CYP2D6 hepático22. No se cuenta con información acerca del metabolismo local o sistémico del timolol en crema en la piel. Aunque se piensa que la capacidad metabólica del timolol aplicado en gotas en los tejidos oculares es mínima (y por ende quizás también la cutánea), ésta no ha sido extensamente estudiada. Si bien no se encontró diferencia significativa en la disminución del eritema a lo largo del estudio, se pudo observar una mayo-

ría casi absoluta de satisfacción con el tratamiento en los dos grupos al final del estudio. Esto es concordante con otros autores que muestran que no siempre se comparten los objetivos de tratamiento entre los clínicos y los pacientes. Pensamos que quizá la tendencia global a la disminución del eritema a lo largo del estudio y la satisfacción global del paciente pudieran deberse a los efectos en la sintomatología (ardor, resequedad, eritema) mediados por los cuidados básicos de la piel y educación acerca de la etiopatogenia, factores agravantes, gatillantes y pronóstico. A pesar de ser una patología frecuente la RET aún no cuenta con un tratamiento apropiado. La fisiopatología de esta enfermedad es compleja y son múltiples los factores involucrados. Las distintas hipótesis acerca de los trastornos vasculares en la rosácea están cobrando cada vez más importancia. Reportes de casos acerca de tratamientos que apuntan a este objetivo (oximetazolina, epigalocatequina 3 galato, carvedilol, propanolol) sugieren que los trastornos vasculares podrían ser utilizados como posibles objetivos terapéuticos. Sin embargo, se necesitan de manera urgente estudios de calidad que estandaricen las clasificaciones, los métodos para objetivar los resultados y tomen en cuenta la opinión del paciente. Solo así se podrá contar con evidencias firmes que permitan guiar al clínico en sus intervenciones.

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