TRATAMIENTO HORMONAL SISTÉMICO EN LA MENOPAUSIA. INDICACIONES. Jesús C. Presa Lorite, Antonio Carballo García, Jesús Joaquín Hijona Elosegui, Julia Gómez Fernández INTRODUCCIÓN El climaterio (término de origen griego que significa escalón) es un amplio periodo de la vida de la mujer que se extiende desde la época de madurez y plena capacidad reproductiva hasta la senectud (se enmarca, pues, entre dos épocas bien diferentes: la madurez sexual y reproductiva por un lado, y la senectud por otro). La menopausia es el periodo en que tiene lugar el cese permanente de la menstruación tras la desaparición

de la actividad ovárica. Menopausia

deriva de los términos griegos men (mes) y pausis (cese). Para considerar una menstruación como la última deben transcurrir al menos 12 meses sin la misma Es un término pues, retrospectivo y no sinónimo de climaterio, aunque en ocasiones,

incluso

en

la

literatura

médica

especializada

se

utilicen

indistintamente. Dicho evento divide la vida de la mujer en premenopausia (incluyendo la totalidad de la vida reproductiva, desde la menarquía hasta el último periodo menstrual) y postmenopausia (periodo que abarca desde la última menstruación hasta el final de la vida de la paciente). El término perimenopausia o transición menopáusica incluye el periodo inmediatamente anterior a la menopausia (cuando se inician los cambios biológicos, endocrinológicos y clínicos) hasta el año después de la última menstruación.1 Cuando las mujeres se encuentran en el quinto decenio de vida, la anovulación se torna más habitual y, antes de la anovulación, aumenta la duración del ciclo menstrual, lo que se inicia dos a ocho años antes de la menopausia. Este periodo de ciclos más prolongados precede de forma uniforme a la menopausia con independencia de la edad en que cesa la menstruación, ya sea la menopausia precoz o tardía. La transición perimenopáusica: -

Edad media de inicio: 46

-

Edad de inicio en el 95% de las mujeres: 39 a 51

-

Duración media: 5 años

-

Duración en el 95% de las mujeres: 2 a 8 años2

CONCEPTO DE TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA (THS)

El primer tratamiento conocido con terapia hormonal sustitutiva data de 1896, año en el que una mujer con ooforectomía y síntomas de climaterio fue eficazmente tratada mediante la administración oral de extracto de tejido ovárico bovino. En 1923, Allen y Doisy descubrieron los estrógenos en el líquido folicular ovárico. Al poco tiempo, se aislaron las diversas hormonas ováricas y, en 1935, comenzaron ensayos clínicos en Alemania y Estados Unidos. Ese mismo año, en Gran Bretaña se sintetizó el estilbestrol, y en las décadas de 1940 y 1950 se extendió de forma notable la hormonoterapia experimental y de tratamiento, incluida la del climaterio. En 1943 se comercializaron por primera vez los estrógenos equinos conjugados y desde entonces se han desarrollado y comercializado multitud de fármacos a base de estrógenos tanto naturales como sintéticos. La THS es la prescripción que tiene por objeto restablecer el ambiente hormonal que ha descendido con la finalidad de disminuir o prevenir las consecuencias de la deficiencia estrogénica. Sabemos que existe una clara relación entre la dosis de estrógenos y efectos secundarios, por lo que la tendencia es analizar la eficacia, tolerabilidad y efectos adversos de bajas y ultrabajas dosis de estrógenos3, además este último tipo de dosis (0,5 mg de estradiol) ha demostrado tener similares beneficios que las dosis habituales4. Por todo ello ante la indicación de uso de THS, es recomendable utilizar la dosis mínima eficaz, que deberá individualizarse en función de la respuesta y control de los síntomas de cada paciente. Figura 1 Figura 1: Terminología para la dosificación de diferentes estrógenos en las formulaciones de reemplazo hormonal5.

En general, se acepta que la hormona que produce la remisión de los síntomas es el estrógeno. Sin embargo, dado el riesgo potencial de hiperplasia y adenocarcinoma endometrial si se administra prolongadamente terapia estrogénica

en

mujeres

no

histerectomizadas

es

obligatorio

emplear

6

combinaciones de estrógenos-gestágenos . Diferentes progestágenos pueden actuar de distintas maneras y ejercer diferentes efectos biológicos, dependiendo de los receptores a los que se unan. Existe evidencia de que la elección de un tipo de gestágeno u otro puede resultar sumamente importante en la práctica clínica diaria, ya que el tipo de gestágeno empleado va acondicionar el efecto final que cada combinación de terapia hormonal ejerza en cada localización del organismo7. El tipo de gestágeno empleado es diferente según la región, así en EE.UU. el uso de acetato medroxiprogesterona es más común. En este sentido hay que señalar que en el polémico estudio WHI (Womens´s Health Initiative)8, que alarmó sobre el aumento del riesgo cardiovascular y de tumores mamarios en mujeres usuaria de THS, se realizó administrando una combinación de estrógenos conjugados equinos por vía oral asociado a acetato de medroxiprogesterona. En cambio a nivel europeo es más común el empleo de otro tipo de gestágenos, siendo más frecuente el uso progesterona natural, que ha demostrado los siguientes beneficios: -

No antagoniza el efecto cardioprotector de los estrógenos en la reducción del tamaño de la placa de ateroma, ni afecta a la tensión ni otros parámetros de la función vascular.9

-

La Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia reconoció en 2011 que, en el tratamiento de las pacientes menopáusicas con antecedentes familiares o personales de tromboembolismo venoso en las que el cuadro sintomático sea intenso, deben preferirse asociaciones con la progesterona natural o la dihidroprogesterona.

-

Grandes estudios observacionales europeos sugieren que la diferencia en el riesgo de desarrollar cáncer de mama entre la terapia hormonal estrogénica y la combinada se observaría exclusivamente en determinadas categorías de gestágenos pero no con la progesterona natural.10

Los modernos gestágenos más parecidos a la progesterona natural y no derivados de la 19 nor-testosterona pueden tener efectos beneficiosos añadidos, sobre todo a nivel cardiovascular. El perfil farmacocinético de la drospirenona se asemeja más al de la progesterona natural. Al igual que la progesterona natural, la drospirenona posee actividad antimineralocorticoide y antiandrogénica,

pero

no

presenta

efectos

androgénicos

ni

actividad

glucocorticoide.11 Existen diferentes pautas de administración de la THS, como se refleja en la Figura 2. Los estrógenos pueden administrarse de modo continuo o cícliclo (con intervalos libres de tratamiento). A su vez, los gestágenos, en caso de ser necesarios, han de emplearse en combinación continua o secuencial. Figura 1. Pautas de tratamiento estroprogestagénico

La pauta de THS debe indicarse en mujeres por debajo de los 60 años y que no hayan transcurrido más de 10 de años desde la menopausia. La relación riesgo-beneficio para THS es favorable cerca de la menopausia, pero disminuye con la edad y con el tiempo desde la menopausia en mujeres no tratadas previamente. Respecto a la duración de la THS, para las mujeres postmenopáusicas con síntomas vasomotores moderados a severos, se sugiere una terapia estrogénica a corto plazo, que se considera que es de dos a tres años y, en general no más de cinco años. Se recomienda reevaluar anualmente la indicación apropiada, la dosis y el tiempo de THS. La tibolona es un esteroide sintético que se describe como un profármaco con actividad progestogénica, androgénica y estrogénica. Alivia los síntomas de la menopausia, tiene baja estimulación endometrial por lo que no precisa añadir un gestágeno. La tibolona parece relacionarse con un pequeño

aumento en el riesgo de enfermedad vascular cerebral cuando se utiliza en mujeres de más de 60 años de edad. Se ha asociado con un incremento de riesgo de tromboembolismo venoso inferior a la terapia hormonal convencional. No se recomienda en mujeres con historia de cáncer de mama, por el mayor riesgo de presentar recidivas12. INDICACIONES ACTUALES DE LA TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA

La disminución en los niveles de las hormonas femeninas hasta su desaparición total, provoca que aparezcan una serie de signos y síntomas relacionados, así como un aumento del riesgo de que se presenten algunos trastornos y patologías. La aparición de cada uno de ellos, así como su gravedad e importancia con respecto al empeoramiento de la calidad de vida, depende de cada mujer. Estos síntomas y/o trastornos asociados a la menopausia son: -

Ciclos menstruales irregulares

-

Sofocos e insomnio

-

Cambios en la figura corporal y obesidad

-

Osteoporosis

-

Alteraciones del ánimo

-

Sequedad vaginal

-

Cambios en la vida sexual

-

Riesgo cardiovascular

Para determinar si se debe recomendar algún tratamiento para alguno/ s de los síntomas de la menopausia en una mujer, se debe establecer en qué etapa se encuentra la mujer y cuál es la sintomatología específica que está padeciendo. Además, es fundamental tener en cuenta la percepción de la calidad de vida de la propia mujer, así como sus preferencias. En cuanto a los síntomas vasomotores, el nuevo consenso elaborado por el panel de expertos de la North American Menopause Society (NAMS) concluye que la THS sigue siendo la primera y más efectiva opción para aliviar la sintomatología de moderada a severa (sofocos y sudoraciones nocturnas).13 No existe una indicación en cuanto a su uso como prevención primaria en: la osteoporosis postmenopáusica y/o de la enfermedad cardiovascular.

La International Menopause Society (IMS) publicó en el año 2011 unas nuevas recomendaciones14: • La THS debería formar parte de una estrategia general que incluya recomendaciones en el estilo de vida • Los riesgos y beneficios difieren en las mujeres que están cerca de la menopausia respecto de las más mayores • No todos los productos y las vías de administración tienen el mismo perfil de riesgo/beneficio • Las mujeres que experimentan la menopausia antes de los 45 años, y sobre todo antes de los 40, deberían recibir THS por lo menos hasta la edad de la menopausia natural • La THS no debería ser recomendada sin una clara indicación

Según la IMS, los beneficios claros de la THS son: • Generales (s. vasomotor, s. urogenital, calidad de vida) • Osteoporosis postmenopáusica • Enfermedad cardiovascular: hay evidencia de que la THS puede ser cardioprotectora si se inicia pronto después de la menopausia (ventana de oportunidad) • Otros: tejido conectivo, piel, articulaciones, cáncer de colon, enfermedad de Alzheimer (cuando se inicie en el momento oportuno)

Los grandes grupos de contraindicaciones para el uso de la THS son: • Tromboembolismo actual o reciente (no sería contraindicación total o absoluta haber tenido un tromboembolismo anterior, o si se hubiera producido por haber estado encamado mucho tiempo o haber tenido un traumatismo en un accidente etc.) • Presencia de sangrado vaginal anormal de origen desconocido • •

Enfermedad hepática activa. Cualquier tipo de tumor hormono-dependiente15.

BALANCE DEL RIESGO/ BENEFICIO

Durante los últimos 40 años, los estrógenos, solos o en combinación con progestágenos, han sido el tratamiento de elección para la mejoría de los

síntomas climatéricos. Los resultados de dos importantes estudios con THS, el estudio Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS)16 y el Women´s Health Iniciative (WHI), modificaron la percepción del binomio beneficio/riesgo de la THS. Los investigadores del estudio WHI encontraron que la terapia con estrógenos más gestágenos (E+P) aumentó la incidencia de cáncer de mama invasivo en un grado mayor que el placebo [385 casos (0,42% por año) frente a 293 casos (0,34% por año), respectivamente]; Hazard Ratio (HR), 1.25, 95% intervalo de confianza [IC]: 1.07-1.46,p = 0,004). Aunque el incremento del riesgo de cáncer de mama declinó poco después de la interrupción de las hormonas, el seguimiento de una media total de 11 años todavía encuentra un aumento en la incidencia de cáncer de mama para las mujeres que habían sido asignadas a TH combinada. Pero hay que tener muy presente que la edad media de las pacientes participantes en estudio era de 63 años y el tipo de preparado estrógeno-gestágeno empleado. La prescripción de THS en nuestro país no ha seguido los protocolos americanos en cuanto al momento (aquí se emplea para la menopausia temprana), en cuanto a los preparados (usamos THS más naturales y por otras vías), ni en cuanto a la dosis (se suelen prescribir dosis inferiores a las del estudio WHI). Pero la principal diferente es en su indicación: usamos la THS para el alivio de los síntomas. Lo que sí se ha trasladado a nuestro medio es que cualquier tipo de THS, a cualquier dosis y en cualquier mujer que lo solicite, incrementa el riesgo de cáncer de mama y el de infarto En estudios posteriores que analizaron lo ocurrido con las mujeres a las que retiraron su THS después de suspenderse el estudio WHI, se puede determinar que el uso de estrógenos sin oposición gestagénica se acompaña de un menor riesgo de cánceres de mama a cualquier edad, y su protección se mantiene años después de haberlos retirado. Si se administra a mujeres menores de 60 años, los datos son mucho más favorables y se observa también una reducción del riesgo de padecer enfermedad cardiovascular17. La incidencia de cáncer de mama varía en los diferentes países. Por ello, los datos disponibles pueden no ser aplicables a todas partes. El grado de asociación entre cáncer de mama y THS sigue siendo controvertido, así hay estudios que no detectan una aumento del riesgo de cáncer de mama para

tratamientos inferiores a 5 años, y en estudios más recientes sí se detectan cierto aumento dentro de ese mismo periodo18. Aún así, hay que tener presente que el posible aumento del riesgo de cáncer de mama asociado a ciertas pautas de combinación estrógeno-gestágeno (hay combinaciones que han demostrado un riesgo todavía menor) es bajo, siendo de: • Un riesgo relativo= 1,26, • una incidencia < 1,0 cada 1000 mujeres por año de uso, •

o lo que es lo mismo, se producirían 4 casos de cáncer de mama por cada 1000 mujeres que recibieran THS durante 5 años19.

De cualquier manera, hay que tener presente que dicho riesgo es menor que el riesgo aumentado asociado a factores habituales del estilo de vida, como obesidad y consumo de alcohol. A pesar de todo, no hay información suficiente para evaluar las diferencias posibles en la incidencia de cáncer de mama utilizando diferentes tipos, dosis y vías de administración de estrógenos, de progesterona natural, de progestágenos y de andrógenos. Un reanálisis de los resultados del estudio WHI respecto al riesgo cardiovascular, estratificó a las mujeres por: •

grupos de edad de 50 a 60 años, de 60-70 años y >70 años

•

tiempo desde la menopausia 20 años

Dicho estudio mostró entre sus que la mortalidad total del grupo de edad de 50-59 años es un 30% menor en las mujeres tratadas con THS que en las mujeres del grupo placebo. Cuanto más joven son las mujeres, menor riesgo de enfermedad coronaria y de mortalidad y este riesgo va aumentando a medida que pasan los años20. Los estudios han demostrado efectos diferenciales de los estrógenos sobre el sistema vascular de individuos sanos en comparación con aquellos con aterosclerosis existente. Mientras que la THS no ha mostrado efectos protectores en la presencia de la enfermedad aterosclerótica establecida, puede tener efectos beneficiosos o neutros sobre las arterias sanas o aterosclerosis temprana.21 El balance riesgo beneficio de la THS, para mujeres sin una clara contraindicación, se puede resumir según la edad de la menopausia en:

• Normalmente para mujeres con menopausia por debajo de los 50 años, los beneficios superan claramente los riesgos y

por tanto, la THS

debería ser ofrecida • En mujeres con edades entre los 50 – 60 años y con síntomas menopáusicos, los beneficios de la THS superan los riesgos. • En mujeres mayores de 60 años, los beneficios igualan a los riesgos y el tratamiento debería individualizarse. • En mujeres mayores de 70 años los riesgos superan claramente a los beneficios.22 CONCLUSIONES

La THS postmenopáusica no se trata de un régimen único ofrecido a una mujer estándar. Los beneficios y riesgos varían significativamente según las circunstancias individuales, además la investigación en la última década nos ha mostrado que los riesgos pueden ser minimizados y los beneficios maximizados con la selección de un régimen óptimo en el momento óptimo. La seguridad de la THS depende en gran parte de la edad. Las mujeres sanas y menores de 60 años de edad no debieran preocuparse indebidamente en cuanto al perfil de seguridad de la THS. El conservadurismo excesivo gestado por la presentación a los medios de comunicación de los primeros resultados del estudio WHI el año 2002, ha desfavorecido durante una década a mujeres que pueden haber sufrido importantes síntomas menopáusicos en forma innecesaria, y que pueden haber perdido la potencial ventana terapéutica para reducir futuros riesgos cardiovasculares, de fractura y de demencia.

BIBLIOGRAFÍA 1

Leon Speroff MD, Marc A. Fritz MD. Endocrinología ginecológica clínica y

esterilidad. Lippincott Williams & Wilkins. 2006, 2ª edición en español: 621-688 2

Cancelo MJ et al. Menoguía: perimenopausia. Asociación Española para el

Estudio de la Menopausia 2012. Disponible en: www.aeem.es 3

Crandall C. Low dose estrogen therapy for menopausal women: a review of

eficcacy and safety. L Womens Health (Larchmt). 2003; 12(8):723-47.

4

Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B, Pepe A, VAcca F, Genazzani AR.

Ultra low-dose hormone replacement

therapy and bone portection in

postmenopausal women. Maturitas. 2008; 59 (1):2-6. 5

Birkhäuser MH, Panay N, Archer DF, Barlow D, et al. Updated practical

recommendations for

hormone replacement therapy in the peri- and

postmenopause. Climacteric 2008;11:108-23. 6

Furness S, Roberts H, Marjoribanks J et al. Hormone Therapy in

postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia.Cochrane Database os Systematic Reviews 2009, Issue 2. Art. Nº: CD000402. DOI: 10.1002/14651858. CD000402.pub3. 7

Campagnoli C, Clavel-Chapeton F, Kaas R. Progestins and porgesterone in

hormone replacement therapy and the risk of breast cáncer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005 July; 96 (2):95-108 8

Writing Group for the Women´s Health Initiative Investigators. Risks and

benefits of estrogen plus progestin in ealthy postmenopausal women, principle results from de Women´s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288:321-33. 9

Mueck

AO.

Postmenopausal

hormone

replacement

therapy

and

cardiovascular disease: the value of transdermal estradiol and micronized progesterone. Climateric 2012; 15(suppl I):11-17. 10

Fournier A, Mesrine S, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F. Estrogen-

progestogen menopausal hormone therapy an breast cancer:does delay from menopause onset to treatment initiation influence risks? J Clin Oncol 2009;27:5138-5143. 11

Rübig A. Drospirenone: a new cardiovascular-active progestin with

antialdosterone and antiandrogenic properties. Climacteric. 2003 Oct;6 Suppl 3:49-54. 12

Sismondi P, Kimmig R, Kubista E, Biglia N, Egberts J, Mulder R, Planellas J,

Moggio G, Mol-Arts M, Kenemans P. Effects of tibolone on climacteric symptoms

and

quality

of

life

in

breast

from LIBERATE trial. Maturitas. 2011 Dec;70(4):365-72.

cancer

patients--data

13

North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in peri-

and postmenopausal women: March 2007 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2007;14(2):168–182 14

IMS Recommendations Updated IMS recommendations on postmenopausal

hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2011 June 2011;14:302–320 15

Sonigo C, Dray G, Chabbert-Buffet N. Hormone replacement therapy:

practical aspects. JGynecol Obstet Biol Reprod. 2012 Nov;41 (7Suppl):3-12. 16

Hsia J, Simon JA, Lin F, Applegate WB, Vorgt MT, Hunninghake D, et al.

Peripheral arterial disease in randomized trial os estrogen with progestin in women with coronary heart disease the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Circulation. 2000;102(18):2228-32. 17

LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE et al. Health outcomes after stopping

conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1305-1314. 18

Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal

women

using

estradiol-progestogen

therapy.

Obstet

Gynecol.

2009

Jan;113(1):65-73 19

Gompel A, Santen RJ. Hormone therapy and breast cancer risk 10 years

after the WHI. Climacteric. 2012 Jun;15(3):241-9 20

Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE. Postmenopausal hormone therapy and

risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465-77. 21

Rosano G, Vitale C, Spoletini I, Fini M. Cardiovascular health in the

menopausal woman: impact of thetiming of hormone replacementtherapy. Climacteric. 2012 Aug;15(4):299-305. 22

Davey DA. Hormone replacement therapy: time to move on? J Br Menopause

Soc. 2006 Jun;12(2):75-80.