Tratamiento inmunoterápico de las metástasis cerebrales

Alfonso Berrocal Hospital General de Valencia

Inmunidad y metástasis cerebrales

Cancer 2013;119:2737-46.

Ipilimumab y metástasis SNC Ipilimumab bloquea CTLA-4 potenciando la activación, proliferación e infiltración de las células T en los tumores Inactivación de linfocitos T

Activación de linfocitos T Linfocito T

Linfocito T en reposo

TCR

CD28

ALH

B7

CPA

Activación de linfocitos T

Linfocito T

CTLA-4

Ipilimumab

CPA

CPA

• Estudios han demostrado que los linfocitos T activados pueden atravesar la BHE. • El uso de ipilimumab en pacientes con M1 cerebrales se ha estudiado en varios ensayos clínicos Hoos A, et al. Semin Oncol 2010;37:533–546 Engelhardt B, et al. Fluids Barriers CNS 2011;8:4–12

Ipilimumab y metástasis SNC primera línea

Estudio Fase II N=72 Objetivo: Control enfermedad semana 12 (mWHO) Cohort A Patients with melanoma and asymptomatic brain metastases (n=51)

Cohort B Patients with melanoma and symptomatic brain metastases requiring steroid control at baseline (n=21)

Weeks 1–12 induction: ipilimumab 10 mg/kg Q3W x 4

Week 24→ maintenance: • 2012;13:459–465 ipilimumab 10 mg/kg Q12W

Margolin K, et al. Lancet Oncol 2012;13:459–465

Ipilimumab metástasis cerebrales primera línea

Cohorte A: Asintomáticos sin corticoides: OS: 7 meses Cohorte B:Sintomaticos precisan corticoides: OS: 3.7 meses

Ipilimumab metástasis cerebrales primera línea

Margolin K, et al. Lancet Oncol 2012;13:459–465

Ipilimumab metástasis cerebrales segunda línea

Mediana de supervivencia 101 días Supervivencia global al año 10.5%

Ipilimumab segunda línea GEM • • • • •

29 pacientes incluidos Mediana de edad 53.4 (24-80) Mediana de localizaciones metastáticas 3.7 (2-7) Mediana tratamientos previos 1.7 Número de dosis de Ipilimumab – – – –

4: 15 pacientes 3: 4 pacientes 2: 4 pacientes 1: 5 Pacientes

• Respuestas – RP: 3 (10.8%) (1 convencional, 2 inmunes) – EE: 2 (7.1%) – EP: 23 (82.2%)

• Mediana de supervivencia 120 días (32-208)

Ipilimumab + Fotemustina

Estudio Fase II N=80 (20 pac M1 cerebrales ASINTOMÁTICAS) Objetivo: Control enfermedad semana 12 (irWHO)

Unresectable Stage III/IV melanoma (N=86)

ipilimumab 10 mg/kg Q3W x 4 (Weeks 1–12) + fotemustine 100 mg/m2 QW x 3 (Weeks 1–3) Q3W (Weeks 9–24)

ipilimumab 10 mg/kg Q12W (Weeks 24–36) + fotemustine 100 mg/m2 Q3W (Weeks 24–36)

Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13:879–886 Di Giacomo AM, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3740

Ipilimumab + Fotemustina

mOS brain M1: 13.4m

Di Giacomo AM, et al. Lancet Oncol 2012;13:879–886 Di Giacomo AM, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3740

Radioterapia e Ipilimumab

N=70

Ipi+RDT=33 RDT=37

mOS: 18.3 vs 5.3m

N=58

Ipi+SRS=25 SRS=33

≠ 6-m OS

Cancer Medicine 2013; 2(6): 899–906; Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 88, No. 5, pp. 986e997, 2014; Melanoma Res 23:191–195, 2013

Pembrolizumab metástasis cerebrales pulmón/melanoma

Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado

Características de los pacientes

Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado

Respuestas

Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado

Cinética de las respuestas

Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado

Supervivencia

Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado

Toxicidad global y neurológica

Goldberg SB. WCLC 2015. Colorado

Población con melanoma (18)

HM Kluger. ASCO 2015. Abstract 9009

Nivolumab • En el CM 066 se incluyeron 15 pacientes con metástasis cerebrales (7 Nivolumab y 8 DTIC) • En el CM 037 se incluyeron 53 pacientes en brazo de nivolumab y 19 en quimioterapia – Sin datos diferenciales de respuesta o supervivencia

• Dos Fase II en melanoma reclutando en combinación con Ipilimumab

Metástasis cerebrales múltiples de melanoma • • • •

Paciente de 39 años. Junio 2011 melanoma extensión superficial 2 mm Breslow GC- hombro izquierdo. Recidiva cerebral múltiple y ganglionar axilar en Mayo 2014 Inclusión en GEM 1202

Evaluación Noviembre 2014 • • • • •

RT holocraneal en Junio 2014, Ipilimumab 3 mg/kg x 3 ciclos. Toxicidad hepática grado III como motivo fin tratamiento Aparición nueva lesión Temporal derecha. Confirmación progresión en 4 semanas Radiocirugía de las 2 lesiones de mayor tamaño y solicitud pembrolizumab Inicio pembrolizumab 2 mg/kg en Diciembre de 2015

Evaluación Noviembre 2015 • • • •

Desarrollo de vitíligo en Julio de 2015 Asintomática desarrolla vida normal sin limitaciones Estabilidad de las lesiones con reducción de la captación de contraste 18 meses de supervivencia tras inicio tratamiento y 12 meses tras inicio pembrolizumab

Conclusiones • La inmunoterapia con anti CTLA-4 y anti PD1 ha demostrado respuestas en pequeñas poblaciones de pacientes • Los anticuerpos anti PD-1 ofrecen tasas de respuesta superiores a anti CTLA-4 y a quimioterapia • La población con beneficio potencial presenta unas características especiales – Asintomáticos – Sin esteroides o muy bajos

• La asociación con radioterapia extereotáxica puede ser mas beneficiosa que con WBR • No está suficientemente explorado el papel de las combinaciones de fármacos • Es desconocido el impacto en supervivencia de estos tratamientos