Enric Sabrià1 Jordi Ponce1 Luis Giné1 Mª Jesús Plá1 Joan Dominguez2

Correspondencia: Enric Sabrià Hospital Universitario de Bellvitge Feixa Llarga, s/n 08907 L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona

Servicio de Ginecología Radiología Vascular Intervencionista. Hospital Universitario de Bellvitge Universidad de Barcelona

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Tratamientos médicos del mioma uterino: Actualidad y futuro

REVISIÓN

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Resumen El uso de análogos de GnRH en mujeres con miomas uterinos ha sido extensamente estudiado, representando el tratamiento médico con mayor bibliografía que avala su efectividad y seguridad. Se pueden utilizar previamente a la cirugía con el objetivo de reducir el tamaño tumoral y facilitar el acto quirúrgico, o permitir un abordaje menos invasivo, disminuyendo también la pérdida sanguínea. El uso de análogos previamente a la cirugía reduce la meno-metrorragia y la anemia de la paciente, llegando ésta a la intervención en mejores condiciones. Pero si usamos los análogos como tratamiento único en espera de la menopausia durante un largo periodo, puede ser recomendable añadir hormonas sexuales a bajas dosis. Otras terapias que se están desarrollando son la terapia génica en fibromas y el tratamiento ultrasónico focalizado guiado por resonancia magnética o ecografía. Palabras clave: Leiomiomas. Tratamiento médico. Análogos GnRH. Terapia génica. Tratamiento ultrasónico focalizado de miomas.

Summary The use of GnRH analogues in women with uterine myomas has been extensively investigated, representing the most widely supported medical treatment for its effectiveness and safety. They can be employed before surgery in order to reduce the volume of the tumor and consequently facilitate the procedure, or to make feasible a less invasive approach, also reducing blood loss. By using analogues, anemia and menorrhagia improve before the procedure. However, if analogues are the only treatment waiting for the menopause for a long period of time, a low dose sexual hormones addition is recommended. Other therapies are being developed, such as gen therapy and magnetic resonance imaging-guided, or sonographically, focused ultrasound treatment for uterine fibroids. Key words: Leiomyomas. Medical treatment. Analogues GnRH. Gen therapy. Focused ultrasound treatment for uterine fibroids.

Objetivo ¿Qué utilidad tienen? Los objetivos del tratamiento médico del leiomioma es disminuir temporalmente los síntomas y reducir el tamaño de éste. Pero debido a que las pautas de tratamiento médico prolongado son caras, complicadas y de utilidad limitada, se suele preferir el tratamiento quirúrgico de los miomas

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sintomáticos. Si llegarán los tratamientos médicos a desplazar la cirugía, es una pregunta que el tiempo se encargará de responder. Acerca de las terapias médicas actuales del mioma uterino, no existen ensayos clínicos aleatorizados, exceptuando el caso de los análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), que destaca como el tratamiento médico de elección1. Hay diferentes tratamientos médicos utilizados para el alivio del mioma sintomático:

Tratamientos sintomáticos

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– Los fármacos antifibrinolíticos como el ácido tranexámico -Amchafibrin-, ácido épsilon-aminocaproico -Caproamin o Caprofides-, y el etamsilato -Dicinone o Hemo141- pueden ser útiles para tratar de forma puntual episodios de menorragia. – Otros tratamientos disponibles para detener el sangrado agudo son los progestágenos, el legrado uterino, y en casos refractarios al tratamiento conservador, la histerectomía2. – Los antinflamatorios no esteroideos son efectivos para la reducción de la menorragia idiopática, pero no la asociada a miomas3; aunque como analgésicos, son útiles para menorragias dolorosas. – Los progestágenos, teóricamente, producen un estado hipoestrogénico por inhibición de la secreción de gonadotropinas hipofisarias. Aunque son efectivos en el tratamiento de la hemorragia uterina disfuncional, no son recomendados ya que no se dispone de suficiente evidencia de su utilidad, y se ha observado que en ocasiones pueden aumentar el volumen de los fibromas por inducción de la mitosis del tejido miomatoso4. Pero como tratamiento sintomático de la menorragia cíclica puede ser útil, por atrofia endometrial. – Los anticonceptivos orales, que producen un hipoestrogenismo relativo, no reducen el tamaño uterino pero quizá son efectivos disminuyendo el sangrado. Clásicamente la miomatosis uterina ha figurado como una contraindicación para el uso de los anticonceptivos orales, pero actualmente no hay evidencia de que las bajas dosis de estrógenos que se utilizan puedan aumentar el volumen de los fibromas5. – La terapia hormonal sustitutiva (THS) no se usa para el tratamiento de los miomas uterinos ya que no disminuye su volumen, pero tampoco está contraindicada. Así, la presencia de miomas asintomáticos en la mujer premenopáusica, no contraindica el uso de THS durante la perimenopausia. Se debe, entonces, evaluar individualmente cada paciente, realizando un seguimiento estrecho con monitorización clínico-ecográfica de la paciente, y avisarla que consulte si aparecen síntomas de crecimiento -aumento de la frecuencia urinaria, dolor abdominal o pélvico, hemorragia... Lo que si está contraindicado es el uso de dispositivos transdérmicos liberadores de estrógenos, ya que se ha demostrado que aumentan el volumen de los miomas por encima de los combinados orales6.

Análogos de GnRH De entre las diferentes terapias médicas, la que tiene mayor evidencia científica sobre su eficacia son los análogos de GnRH7. Los análogos tienen una actividad de 40 a 200 veces mayor que la molécula nativa, debido a su mayor afinidad para

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el receptor y su mayor resistencia a la degradación por peptidasas. Su administración no puede ser por vía oral debido a que no se ha conseguido eludir su destrucción durante el tránsito digestivo; con la inyección subcutánea, intramuscular y la vía intranasal se obtiene unos efectos muy similares a los observados por vía intravenosa. Al inicio del tratamiento se produce un aumento de las concentraciones circulantes de la hormona folículo-estimulante y la hormona luteinizante, con un efecto agonista inicial. Al cabo de una a tres semanas induce un estado hipoestrogénico por desensibilización de los receptores de GnRH de la hipófisis anterior, y así disminuye la vascularización uterina y produce una hipoplasia de las fibras de músculo liso, con una disminución del componente celular, pero mantiene el número de fibras y la cantidad de componente fibroso. Su acción logra una disminución del 30-60 % del volumen del mioma, y de alrededor del 50% del volumen uterino, después de 3 a 6 meses de tratamiento. Finalizado el primer mes completo de tratamiento ha tenido lugar la máxima reducción del volumen del mioma8, momento en el que se puede plantear, si fuera preciso, el inicio de la add-back therapy -se explicará más adelante. Posteriormente a los 3 meses de tratamiento, la reducción de tamaño es mínima; por lo que en las pacientes que no responden en los 3 primeros meses, carece de sentido alargar el tratamiento hasta los 6 meses. Esta reducción de volumen se acompaña de una disminución de los síntomas urinarios y compresivos, en la mayoría de las pacientes se consigue la amenorrea, con mejoría transitoria de las anemias por sangrado vaginal. La reducción de volumen de los fibromas no va acompañada de cambios histológicos, debido a que no se produce la muerte de las células tumorales sino que éstas, simplemente, reducen su tamaño. Se produce una atrofia de los fibromas sin destrucción de los mismos.

El efecto secundario principal de esta terapia es la osteoporosis, que se presenta después de 6 meses de tratamiento, y aumenta el riesgo de fracturas óseas. Al finalizar el tratamiento, la práctica totalidad de las pacientes recurren, y vuelven al estado previo de los miomas en 3 o 4 meses9. Lo transitorio del efecto de esta terapia, junto con los efectos secundarios, que limitan su uso a largo plazo, hace que sus indicaciones se vean reducidas. El tratamiento con análogos de GnRH, varía en función de los deseos genésicos de las pacientes. A las mujeres perimenopáusicas con fibromas sintomáticos se les aliviará la clínica a la espera de la menopausia natural, en un plazo de medio año. A las mujeres sintomáticas en edad fértil con deseos genésicos se les intentarán ofrecer un tratamiento quirúrgico conservador, la miomectomía; pudiéndose beneficiar estas también de los análogos de GnRH durante 2-4 meses, si presentan anemia preoperatoria –junto con ferroterapia-, o cuando la reducción de volumen del fibroma pueda influir en la elección de la técnica quirúrgica10. Clásicamente se considera que el útero de volumen mayor a 18 semanas de gestación tiene mayor riesgo de sangrado durante la cirugía. Si tienen una edad comprendida entre los 35 y 45 años y ya han completado los deseos genésicos se les puede ofrecer un tratamiento definitivo, la histerectomía. Como ventajas de carácter general del tratamiento prequirúrgico tenemos: – Disminuye la pérdida sanguínea intraoperatoria, debido a que la vascularización uterina depende de su volumen, se logra el efecto descrito en úteros con volumen superior a 16 semanas de gestación. – Corrige la anemia prequirúrgica. A pesar de estas dos ventajas, no se ha demostrado que el uso del fármaco disminuya la frecuencia de transfusiones postquirúrgicas. – También consigue tratar con éxito la adenomiosis. Si bien hay que recordar que el diagnóstico diferencial de la ectopia de glándulas endometriales en el miometrio se establece con resonancia magnética, no siempre disponible en todos los medios. Específicamente, las ventajas del tratamiento premiomectomía son11:

– Debido a la atrofia endometrial, facilita la resección histeroscópica de miomas submucosos. – También permite la conversión de miomectomías laparotómicas a procedimientos laparoscópicos. – Facilita la laparoscopia en miomas subserosos. En las mujeres premenopáusicas, con anemia preoperatoria, también se les puede tratar de 1 a 3 meses antes de una laparoscopia o histeroscopia. Las ventajas en cuanto a tratamiento prehisterectomía difieren: – Hace posible el abordaje vaginal, por disminución del volumen de los miomas. Aunque este es un hecho no muy aceptado por escuelas vaginalistas, que consideran mayor el tamaño uterino extraíble por vagina. – Hace posible la incisión laparotómica tipo Pfannestiel. – Disminuye el riesgo de lesión urológica. Sin embargo se debe tener en cuenta que no existen estudios que evalúen la significación de estos cambios a largo plazo.

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Hay un 10% de las pacientes que no responden, este hecho es más frecuente en miomas pediculados -por el diferente aporte vascular-, hialinizados -el colágeno no disminuye con la terapia-, o calcificados. Por este motivo, en los miomas que a los 2 meses de terapia no se aprecia reducción significativa, se debe reconsiderar el diagnóstico, y la posibilidad de degeneración maligna debe ser excluida.

Entre los efectos secundarios, destacan12: – La osteoporosis que limita la duración del tratamiento como ya hemos comentado. – Los síntomas derivados del hipoestrogenismo, el 75% de las pacientes presentan sofocos. – Inicialmente se puede producir un aumento de los síntomas por compresión de intestino o vejiga –retención aguda de orina-, por aumento de tamaño del mioma durante el periodo previo a la desensibilización hipotálamo-hipofisaria. – Entre la quinta y décima semanas se puede producir una metrorragia por disrupción de miomas submucosos. La persistencia de hemorragias irregulares, aunque de poca importancia, afecta un 30% de las pacientes; precisando de intervención urgente en un 2% de éstas. – Mayor recidiva postratamiento quirúrgico conservador, por crecimiento postquirúrgico de fibromas que se habrían convertido en imperceptibles a la visualización directa. – Hay autores que opinan que aumenta la dificultad de delimitación y disección adecuada para la enucleación en las miomectomías, dificultando el acto quirúrgico y aumentando así el tiempo requerido. – Puede retrasar el diagnóstico del leiomiosarcoma, aunque el aumento de tamaño o ausencia de respuesta durante el tratamiento con análogos nos hará sospechar la malignidad del proceso. El uso de ecografía Doppler y resonancia magnética en estas situaciones nos puede aportar más información, si bien la extrema rareza de este cuadro en mujeres premenopáusicas justifica la utilización de análogos sin riesgo.

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Puede ser útil medir la concentración de estradiol circulante durante el tratamiento, una concentración mayor de 30 pg/ml indica una inadecuada supresión. Para según algunos autores, el mantenimiento de concentraciones de estradiol en los niveles del inicio de la fase folicular -entre 30 y 50 pg/ml- puede proteger frente la osteoporosis y reducir los sofocos, sin permitir el crecimiento de los miomas. Faltan estudios que validen la eficacia de este ajuste, pero la idea se aplica ya en la fase de mantenimiento de la add-back therapy. Esta consiste en que una vez completados los 3 meses de tratamiento con un agonista de la GnRH, éste se continúe administrando a largo plazo conjuntamente a un tratamiento combinado, con estrógenos y progestágenos13. Los estrógenos compensados -a la dosificación propia de THS- añadidos a la terapia con análogos parecen mantener las concentraciones de estradiol a un nivel que evita los efectos secundarios de la menopausia precoz, sin permitir el crecimiento de los miomas14. Quedando esta alternativa en las mujeres sintomáticas perimenopáusicas, en las que tal vez se podría evitar la cirugía; también en las que está contraindicada la cirugía o que no desean ser operadas, si bien hay que recordar que los miomas volverán al tamaño original al abandonar el tratamiento. Por otra parte debido que se ha comprobado cierto efecto inductor de la mitosis en los leiomiomas por parte de los progestágenos, se recomienda mantener la dosis relativamente baja en los preparados combinados.

Otros tratamientos Hay estudios que señalan que la tibolona, administrada conjuntamente al tratamiento con el análogo de la GnRH, disminuye sus efectos secundarios hipoestrogénicos, sin menguar su eficacia15; aunque falta evaluar la eficiencia de esta medida, comparando los parámetros de coste-utilidad de las dos estrategias. Este esteroide sintético, cuando actúa como terapia hormonal sustitutiva no aumenta el volumen de los miomas presentes16. El raloxifeno, el alendronato y la tibolona reducen la pérdida ósea, pero sólo éste último reduce los sofocos producto de la terapia combinada con agonistas. Hay estudios que afirman que el raloxifeno -modulador selectivo de receptores estrogénicos, antagonista en la mama y útero, y agonista en el hueso y aparato cardio-vascular-, a altas dosis, es bien tolerado e inhibe el crecimiento de los miomas17, pero carece de suficiente evidencia para ser recomendado. Los antagonistas de la GnRH -Cetrolerelix de acción retardada- suprimen la función hipofisario-gonadal desde el inicio, evitando la respuesta estimuladora inicial que se observa en los agonistas. A pesar de encontrarse aún en fase de

Tabla 1. Tratamientos médicos

Nivel de evidencia

Mejora clínica

Reducción del fibroma

Duración máxima

Efectos indeseados

Anticonceptivos orales

C

Sí

No

Ilimitada

Náuseas, cefalea, tensión mamaria

Análogos de GnRH

A

Sí

Sí

6 meses

Desmineralización ósea

DIU levonorgestrel

C

No estudiado

No estudiado

5 años

Pérdidas irregulares, perforación, expulsión

Danazol

C

No estudiado

Sí

6 meses Efectos androgénicos

Gestrinione

A

No estudiado

Sí

6 meses Efectos androgénicos

Tabla elaborada por New Zealand Guidelines Group1

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estudio, consigue resultados similares a los análogos con una respuesta más rápida –reducción máxima del tamaño en 14 días18, frente a los 3 meses en los agonistas. No hay suficiente evidencia para recomendar el uso de dispositivos intrauterinos liberadores de progestágenos; aunque se ha observado que cuando el aumento del tamaño uterino no es mayor que el de un embarazo de 12 semanas de gestación, la introducción de un dispositivo intrauterino de liberación de levonorgestrel consigue disminuir el tamaño uterino y reducir considerablemente el sangrado menstrual, consiguiendo la amenorrea en el 40% de las mujeres19. No se recomienda su uso cuando la distorsión de la cavidad uterina es evidente en la exploración ecográfica. Se desconoce el mecanismo de este efecto favorable de la aplicación local de levonorgestrel, que contrasta con el efecto promotor del crecimiento de los fibromas que se atribuye a los progestágenos. Los fármacos que no han conseguido mejores resultados que los análogos de GnRH, son el danazol y el gestrinione -andrógenos. Aunque éste último muestra mejores resultados que el primero20, los dos principios activos ven limitado su uso por los efectos secundarios androgénicos que producen. Tampoco ha logrado mostrar ventajas frente los análogos, el linestrenol21-gestágeno norderivado. No hay evidencia sobre la eficacia de medidas como el uso de vasopresina, para reducir el sangrado intraoperatorio o el uso habitual de barreras de adhesión. Tampoco hay evidencia para recomendar la introducción de técnicas como son la termoterapia intersticial inducida por láser, la miolisis con láser o la criomiolisis. En resumen: en la actualidad la terapia médica recomendada son los análogos de la GnRH, a los que se añade, según se precise, THS a largo plazo -add-back therapy (Tabla 1).

En la farmacopea del mioma uterino, existen otros medicamentos, cuya eficacia está en estudio. Éstos son la mifepristona (RU-486) -antiprogestágeno que produce hiperplasia endometrial en el tratamiento crónico22-, el interferón alfa23 y los reguladores selectivos de los receptores de estrógenos. También se está estudiando el papel de análogos de la somatostatina –lancreótida-, en la farmacopea. Se ha observado la presencia de abundantes receptores de factores de crecimiento insulin-like en tejido miomatoso. Así mismo en la acromegalia -enfermedad con altos niveles de hormona del crecimiento- hay una alta frecuencia de miomatosis uterina -81%; también se ha comprobado su eficacia en mujeres fértiles24. Otra esperanza recae en los inhibidores de la aromatasa25. Su efecto se explicaría por la probable síntesis intratumoral de estrógenos que presentan los miomas. Este inhibidor de la producción de estrógenos en ovario, y sobretodo en tejidos periféricos, presenta ventajas respecto los análogos de GnRH, como es el evitar la respuesta estimuladora inicial asociada con hiperestrogenismo, además podría ser útil en obesas, con una gran producción periférica de estrógenos26. El tratamiento ultrasónico focalizado guiado por resonancia magnética, es un tipo de cirugía que aúna dos tecnologías: los ultrasonidos terapéuticos y la RM diagnóstica, de tal manera que permite focalizar la energía en posición y profundidad deseadas, controlando por RM el aumento tisular de temperatura. Cuando se alcanza los 57ºC durante un segundo el tejido queda destruido, no afectándose la red tisular situada 2-3 mm más allá. La FDA aprobó este tratamiento para miomas de entre 4 y 10cm, con profundidad menor a 12cm, en mujeres premenopáusicas

con deseo genésico cumplido27. Faltan estudios sobre su eficacia y seguridad a largo plazo, pero los resultados iniciales son prometedores28. En la actualidad se está desarrollando el mismo proceso de forma ecoguiada29, sin necesidad del aparatage que conlleva la resonancia magnética. Otras líneas de investigación que se están desarrollando acerca del tratamiento de los leiomiomas son el desarrollo de drogas inhibidoras de la producción de colágeno30, y la aplicación de la terapia génica en el tratamiento de los fibromas uterinos31. Hay estudios que han demostrado la selectividad de virus modificados para las células miomatosas frente a las miometriales normales, para ser usados como transportadores de genes terapéuticos32, con resultados exitosos en modelos animales33.

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REVISIÓN

Direcciones futuras del tratamiento del mioma uterino

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preoperative treatment for histeroscopic surgery: a prospective, randomized evaluation. Fertil Steril. 2006;85(4):1027-31. 21. Verspyck E, Marpeau L, Lucas C. Leuprolin depot 3’75 mg versus lynestrenol in the preoperative treatment of symptomatic uterine myomas: a multicenter randomised trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2000,89(1);7-13. 22. Steinauer J, Pritts EA, Jackson R, Jacoby AF. Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata. Obstet Gynecol 2004;103:1331. 23. Minakuchi K, Kawamura N, Tsujimura A, Ogita S. Remarkable and persistent shrinkage of uterine leiomyoma associated with interferon alfa treatment for hepatitis [letter]. Lancet 1999;353:2127.

REVISIÓN 32

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