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CL NICAS CLÍNICAS PEDIÁTRICAS PEDI TRICAS DE NORTEAMÉRICA NORTEAM RICA Pediatr Clin N Am 55 (2008) 121–145

Tumores del sistema nervioso central Roger J. Packer, MDa,b,c,d,, Tobey MacDonald, MDc,d,e, Gilbert Vezina, MDc,d,f a

Center for Neuroscience and Behavioral Medicine, Children’s National Medical Center, 111 Michigan Avenue, Washington, DC 20010, USA b Division of Neurology, Children’s National Medical Center, 111 Michigan Avenue, Washington, DC 20010, USA c The Brain Tumor Institute, Children’s National Medical Center, Children’s National Medical Center, 111 Michigan Avenue, Washington, DC 20010, USA d The George Washington University School of Medicine and Health Sciences, Washington, DC, USA e Division of Oncology, Center for Cancer and Blood Disorders, Center for Cancer and Immunology Research, Children’s National Medical Center, 111 Michigan Avenue NW, Washington, DC 20010, USA f Department of Radiology, Children’s National Medical Center, 111 Michigan Avenue NW, Washington, DC 20010, USA

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) comprenden entre el 15 y el 20% de todas las neoplasias malignas ocurridas en la nin˜ez y la adolescencia [1]. A pesar de ser relativamente comunes, so´lo ocurren en entre 2500 y 3500 nin˜os de EE. UU. cada an˜o y se pueden presentar de numerosas formas, lo que retrasa el diagno´stico con frecuencia. Los sı´ ntomas y signos dependen de la rapidez de crecimiento del tumor, su localizacio´n en el SNC y la edad del nin˜o. Ciertos tumores encefa´licos pedia´tricos demuestran mayor variacio´n histolo´gica, esta´n diseminados con ma´s frecuencia en el momento del diagno´stico y son embrionarios ma´s comu´nmente que los originados en los adultos [1]. Se desconoce la etiologı´ a de la mayorı´ a de los tumores pedia´tricos del ence´falo y la me´dula espinal. Ciertos sı´ ndromes especı´ ficos se asocian a mayor incidencia de tumores [2]. Los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) sufren una incidencia ma´s alta de gliomas de grado bajo, entre ellos gliomas de las vı´ as o´pticas y otros tipos de tumores del SNC [3]. Los nin˜os con esclerosis tuberosa esta´n predispuestos a los astrocitomas de ce´lulas gigantes [4], y el sı´ ndrome de Li-Fraumeni aumenta la predisposicio´n a varios tumores diferentes, entre ellos los gliomas [5]. Ciertos

 Autor para correspondencia. Department of Neurology, Children’s National Medical Center, 111 Michigan Avenue, NW, Washington, DC 20010, USA. Direccio´n electro´nica: [email protected] (R.J. Packer).

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et al

procesos ma´s raros, como el sı´ ndrome del carcinoma de ce´lulas basales nevoides con herencia autoso´mica dominante (sı´ ndrome de Gorlin) y el sı´ ndrome de Turcot con herencia recesiva (mutacio´n de lı´ nea germinal del gen de la poliposis co´lica adenomatosa), se asocian a una incidencia aumentada de meduloblastomas [6,7]. La exposicio´n a la radioterapia ha sido el u´nico factor medioambiental relacionado consistentemente con desarrollo de tumores encefa´licos [8].

Presentacio´n Aproximadamente la mitad de todos los tumores encefa´licos de la nin˜ez se originan en la fosa posterior (tabla 1) [1]. Los cinco tipos principales que nacen debajo del tentorio se pueden presentar con defectos neurolo´gicos, pero los que llenan el cuarto ventrı´ culo tienen la misma probabilidad de llamar la atencio´n por obstruccio´n del lı´ quido cefalorraquı´ deo con hidrocefalia asociada. Se puede encontrar la trı´ ada cla´sica de la presio´n intracraneal aumentada, con cefaleas matinales, na´useas y vo´mitos, pero son ma´s frecuentes las cefaleas inespecı´ ficas. En los lactantes, la obstruccio´n del lı´ quido cefalorraquı´ deo con dilatacio´n del tercer ventrı´ culo y la presio´n tectal consiguiente con paresia de la mirada ascendente puede conducir a desviacio´n hacia abajo de los ojos, el signo de la ) puesta de sol* . Los regiones supraselar y pineal son localizaciones relativamente frecuentes de los tumores encefa´licos supratentoriales de la nin˜ez [1,9]. Los tumores de la regio´n supraselar, de modo primario craneofaringiomas, gliomas de las vı´ as o´pticas y germinomas, se pueden presentar con signos visuales complejos, entre ellos disminucio´n unilateral o bilateral de la agudeza visual y pe´rdida campime´trica difı´ cil de caracterizar, ası´ como disfuncio´n hormonal. En la regio´n pineal se pueden encontrar varios tipos tumorales diferentes durante la nin˜ez, entre ellos germinomas, tumores mixtos de ce´lulas germinales, pineoblastomas y pineocitomas de grado inferior. Las lesiones de la regio´n pineal causan de forma caracterı´ stica compresio´n o destruccio´n de la regio´n tectal del tronco de ence´falo y conducen a sı´ ndrome de Parinaud, que se manifiesta por para´lisis o paresia de la mirada hacia arriba, retraccio´n o nistagmo de convergencia, pupilas que reaccionan mejor a la acomodacio´n que a la luz y retraccio´n parpebral. Las mayorı´ a de los tumores corticales pedia´tricos son gliomas, usualmente de bajo grado, aunque tienen cara´cter anapla´sico en alrededor del 20% de los casos. Se pueden encontrar tumores de otros tipos (tumores neuroectode´rmicos primitivos supratentoriales y ependimomas). A diferencia de la situacio´n en los adultos, los gliomas de bajo grado no mutan con frecuencia a gliomas de grado ma´s alto durante la nin˜ez. En los nin˜os mas jo´venes, las lesiones supratentoriales benignas grandes, como los gangliogliomas/gliomas infantiles difusos y los tumores neuroepiteliales disembriopla´sticos, pueden ser mal diagnosticadas como neoplasias ma´s agresivas.

Diagno´stico El diagno´stico de los tumores pedia´tricos encefa´licos y medulares ha sido simplificado por los avances en neurorradiologı´ a [10]. Debido a la rapidez y la disponibilidad de la tomografı´ a computarizada (TC), muchas veces es el primer estudio de imagen utilizado en los nin˜os con patologı´ a intracraneal sospechada y, si

Tabla 1 Tumores de la fosa posterior de la nin˜ez Incidencia relativa

Presentacio´n

Diagno´stico

Prono´stico

Meduloblastoma

35 a 40%

2–3 meses con cefaleas, vo´mitos, ataxia truncal

Supervivencia del 65% al 85%; depende de fase/ tipo; peor (del 20% al 70%) en lactantes

Astrocitoma cerebeloso

35 a 40%

3–6 meses con ataxia de los miembros; cefaleas secundarias, vo´mitos

Glioma troncoencefa´lico

10 a 15%

Ependimoma

10 a 15%

1–4 meses con visio´n doble, inestabilidad, debilidad y defectos de otros pares craneales, debilidad facial, defectos de la deglucio´n y otros defectos 2–5 meses con inestabilidad, cefalea, visio´n doble y asimetrı´ a facial

Masa en cuarto ventrı´ culo con intensificacio´n heteroge´nea u homoge´nea; puede ser diseminado Masa en hemisferio cerebeloso, usualmente con componentes quı´ sticos y so´lidos (no´dulo mural) Masa con expansio´n difusa e intensificacio´n mı´ nima o parcial en el 80%; lesio´n tectal o cervicomedular ma´s focal en el 20%

Supervivencia del 75% þ en lesiones totalmente resecadas

Atı´ pico teratoide/rabdoide

W5 (10 a 15% de tumores malignos de los lactantes)

Masa en el cuarto ventrı´ culo, usualmente intensificada, con predileccio´n cerebelopontina Como el meduloblastoma, pero frecuentemente con ma´s extensio´n lateral

Como el meduloblastoma, pero primariamente en lactantes; asociado muchas veces con paresia facial y estrabismo

Supervivencia del 90% al 100% en tipo pilocı´ tico totalmente resecado

Mortalidad a los 18 meses del 90% þ en los tumores difusos; mejor en los localizados

TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Tumor

Supervivencia del 10% al 20% (o menos) en lactantes

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Edades 0-14 (n = 4214) Todos los demás 32,1%

Tumores de células germinales 3,9% Craneofaringioma 3,1% Hipofisario 0,8% Embrionario, incluyendo meduloblastoma 16,8%

Astrocitoma pilocítico 20,9%

et al Edades 15-19 (n = 1,241) Todos los demás 36,6%

Astrocitoma pilocítico 14%

Glioblastoma 3,2% Tumores de células germinales 6,8% Todos los Craneofaringioma demás 2,7% astrocitomas 10,5% Glioblastoma 2,8%

Ependimomas 7% Oligodendrogliomas 2%

Hipofisario 10,1%

Todos los demás astrocitomas 11,4%

Embrionario, incluyendo meduloblastoma 6,7%

Ependimomas 4,6% Oligodendrogliomas 4%

Figura 1. Distribucio´n de los tumores encefa´licos primarios y otros tumores del sistema nervioso central de la nin˜ez, en funcio´n de la histologı´ a segu´n el Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS) 1998–2002.

se realiza en forma correcta, detecta el 95% o ma´s de los tumores encefa´licos. Sin embargo, por el contraste de imagen superior de la resonancia magne´tica (RM), esta prueba resulta esencial para el diagno´stico de los tumores encefa´licos, y sus capacidades multiplanares ofrecen localizacio´n muy superior del tumor. Sobre la base de los signos clı´ nicos y neurorradiogra´ficos, los tumores encefa´licos tienen presentaciones caracterı´ sticas, en especial los que nacen en la fosa posterior (figura 1). Otras te´cnicas de RM como la espectrografı´ a de resonancia magne´tica, que suplementa las observaciones anato´micas con datos bioquı´ micos y posiblemente, en el futuro, imagen de tensio´n de difusio´n, en especial la tractografı´ a, pueden ayudar a la caracterizacio´n del tipo de tumor y sus interrelaciones anato´micas. La RM espinal ha sustituido a todas las dema´s te´cnicas, entre ellas la mielografı´ a o la TC, para el diagno´stico de los tumores de la me´dula espinal o la determinacio´n de la diseminacio´n leptomenı´ ngea de las neoplasias. En un intento de evitar los artefactos posoperatorios se realiza con frecuencia una RM de todo el eje neuroespinal antes de la cirugı´ a en los pacientes con tumores malignos sospechados. En casos seleccionados, la tomografı´ a por emisio´n de positrones (TEP) puede proporcionar informacio´n adicional, pero suele ser ma´s u´til para suministrar informacio´n diagno´stica de lı´ nea basal, como un medio para vigilar el tumor a lo largo del tiempo. La TEP tiene ma´s valor para determinar la transformacio´n de un tumor de grado bajo (primariamente glial) en una neoplasia de grado alto, y para distinguir entre efectos posteriores al tratamiento, sobre todo a la radiacio´n, y progresio´n del tumor.

Clasificacio´n Debido a la variabilidad histolo´gica de los tumores encefa´licos y medulares de la nin˜ez, su clasificacio´n es difı´ cil y a veces subjetiva [11]. En la mayorı´ a de los casos, el diagno´stico se continu´a estableciendo de forma predominante por los hallazgos en la microscopia o´ptica. En situaciones seleccionadas, como en los tumores embrionarios,

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sobre todo en las lesiones atı´ picamente teratoides/rabdoides, la inmunoquı´ mica ha contribuido mucho al diagno´stico. Aunque los fundamentos moleculares de los tumores cefa´licos pedia´tricos han sido desvelados cada vez ma´s, las te´cnicas moleculares no han sido incorporadas de modo extenso en la mayorı´ a de los sistemas de clasificacio´n. La actividad mito´tica del tumor evaluada por los ı´ ndices mito´ticos no suele cambiar la clasificacio´n, pero puede ser u´til en situaciones seleccionadas para determinar el prono´stico y decidir la terapia.

Tipos especı´ ficos de tumores La discusio´n de la biologı´ a del tumor, su patro´n de crecimiento, el tratamiento y el prono´stico se presentara´n dentro de los tipos individuales de neoplasias. Para la mayorı´ a de los tumores se utilizan las mismas modalidades de tratamiento (es decir, cirugı´ a, radiacio´n y, en un nu´mero creciente de pacientes, quimioterapia), pero el uso de cada uno de esos tipos de terapia depende no so´lo de la clase de tumor presente, sino tambie´n de su localizacio´n en el SNC y de la edad del nin˜o. Las terapias biolo´gicas esta´n comenzando a introducirse en clı´ nica, y hasta la fecha se han reservado de modo primario para los fracasos del tratamiento inicial.

Meduloblastoma El meduloblastoma, que por definicio´n nace en la fosa posterior, es el tumor maligno encefa´lico ma´s comu´n de la nin˜ez (figura 2a). Se suele diagnosticar en nin˜os menores de 15 an˜os de edad y tiene una distribucio´n bimodal, con un pico entre los 3 y los 4 an˜os de edad y otro pico entre los 8 y los 9 an˜os [12]. Por razones desconocidas, existe un predominio masculino [12]. Entre el 10 y el 15% de los pacientes son diagnosticados durante la lactancia. El meduloblastoma de tipo cla´sico o indiferenciado, que comprende el 70% o ma´s de estos tumores, esta´ compuesto de ce´lulas empacadas de modo denso, con nu´cleos hipercroma´ticos redondos, ovales o en forma de zanahoria y citoplasma mı´ nimo [11]. La variante de ce´lulas grandes o anapla´sica, que tiene nu´cleos pleomo´rficos, nucle´olos prominentes y citoplasma ma´s abundante, ası´ como ı´ ndices mito´tico y apopto´tico potencialmente mayores, se esta´ reconociendo con cada vez ma´s frecuencia y puede conllevar peor prono´stico [13]. En contraste, la variante desmopla´sica, a veces nodular, parece responder ma´s a la terapia y puede tener mejor prono´stico [14].

Biologı´ a Se cree que el meduloblastoma nace desde una ce´lula de tipo primitivo en el cerebelo, originada en una de las dos zonas germinales cerebelosas, la zona ventricular que forma el lı´ mite ma´s interno del cerebelo y la capa germinal externa que tapiza su exterior [15]. Se ha postulado que las ce´lulas progenitoras multipotentes de la zona ventricular constituyen el sitio primario de desarrollo de los meduloblastomas cla´sicos, y que el tumor cla´sico tiene mayor probabilidad de expresar marcadores ma´s primitivos, posiblemente de ce´lulas madre. Por otra parte, se cree que los meduloblastomas originados desde la capa granulosa externa proceden de un precursor celular granular ma´s restringido en sentido neuronal,

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et al

Figura 2. (A) Imagen T1 sagital intensificada con contraste de un meduloblastoma quı´ stico de la lı´ nea media. Se observa un no´dulo so´lido intensificado en la parte superior dentro del vermis; el componente quı´ stico (con una pared intensificada fina) es inferior. (B) Imagen T1 sagital intensificada con contraste de un astrocitoma pilocı´ tico mixto, so´lido y quı´ stico. Una masa intensificada grande ocupa la mitad superior del vermis. Se aprecian elementos quı´ sticos/ microquı´ sticos no intensificados centrales. La hidrocefalia intensa esta´ causada por compresio´n del cuarto ventrı´ culo. (C) Imagen T1 sagital intensificada con contraste de un ependimoma del cuarto ventrı´ culo. La masa lobulada expande el cuarto ventrı´ culo y muestra intensificacio´n moderada irregular. (D) Imagen axial ponderada en T2 de un glioma troncoencefa´lico (pontino) infiltrante. Una masa intrı´ nseca brillante en T2 sustituye la mayor parte de la protuberancia e infiltra el pedu´nculo cerebeloso medio derecho.

y tienen ma´s probabilidad de ser desmopla´sicos y expresar marcadores del linaje celular granuloso. Se han identificado varios genes y vı´ as de sen˜ales activos en el meduloblastoma, lo que apoya la teorı´ a de ce´lulas progenitoras. El sı´ ndrome del carcinoma de ce´lulas basales nevoides, causado por una mutacio´n de lı´ nea germinal hereditaria del gen PTCH en el cromosoma 22, codifica el receptor SHH (sonic hedgehog) PATCHED1

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(PTC1), que suprime normalmente la sen˜al SHH [15]. La mutacio´n soma´tica de PTC1 ha sido asociada de forma predominante con la variante desmopla´sica, posiblemente a partir de precursores de la capa granulosa externa, y esa vı´ a representa una diana terape´utica potencial en el 10 al 20% de los meduloblastomas [13,16]. Los meduloblastomas cla´sicos tienen con menos frecuencia anomalı´ as en la vı´ a SHH y proceden ma´s frecuentemente de la capa granulosa interna. Otra vı´ a de sen˜ales identificada en un subconjunto de pacientes con meduloblastomas es la WNT, que tiene cara´cter aberrante en el sı´ ndrome de Turcot [17]. Se ha demostrado que los pacientes con esta anomalı´ a molecular, detectada hasta en el 15% de los casos y capaz de afectar al crecimiento y la supervivencia de las ce´lulas progenitoras cerebelosas multipotentes, tienen mejor prono´stico. Ciertas anomalı´ as gene´ticas moleculares especı´ ficas han sido asociadas al meduloblastoma y relacionadas de forma variable con la supervivencia [13,18]. La amplificacio´n del oncoge´n MYCC ha sido relacionada con la variante de ce´lulas grandes y con peor prono´stico. De modo similar, se ha demostrado expresio´n del receptor tirosina cinasa ERBB2 en el 40% de los meduloblastomas y tambie´n predice una evolucio´n desfavorable [19]. La expresio´n aumentada del receptor de neurotrofina 3 (TRKC), que regula la proliferacio´n, la diferenciacio´n y la muerte de las ce´lulas de la capa granulosa, ha sido asociada con mejor supervivencia [20,21]. La amplificacio´n del gen homeosecuencia OXT2, una diana retinoide, ha sido identificada en la variante anapla´sica del meduloblastoma [22]. El perfil de expresio´n gene´tica ha mostrado diferencias entre los tumores metasta´sicos y no metasta´sicos, como el receptor de factor de crecimiento derivado de las plaquetas beta, y los miembros de la vı´ a ras-MAP cinasa experimentan regulacio´n ascendente significativa en los tumores metasta´sicos [23]. E´sas y otras alteraciones biolo´gicas han proporcionado un conocimiento significativamente mejor del meduloblastoma. Con el tiempo, probablemente sean incorporadas en el esquema de estadificacio´n para el meduloblastoma, y tambie´n actuara´n como dianas terape´uticas [24,25] Hasta la fecha, sin embargo, los meduloblastomas son estadificados y tratados de modo predominante sobre la base de los para´metros clı´ nicos.

Tratamiento La reseccio´n quiru´rgica representa el paso inicial del tratamiento en la mayorı´ a de los pacientes con meduloblastomas. La reseccio´n total o casi total de sitio del tumor primario ha sido relacionada con mejor supervivencia, sobre todo en las neoplasias no diseminadas [26]. Tal reseccio´n permite evitar el drenaje cefalorraquı´ deo ventriculoperitoneal permanente en ma´s del 60% de los pacientes. Pueden ocurrir complicaciones postoperatorias significativas, entre ellas meningitis se´ptica o ase´ptica, fuga postoperatoria de lı´ quido cefalorraquı´ deo y morbilidad neurolo´gica aumentada a causa de dan˜o directo cerebeloso o troncoencefa´lico. El sı´ ndrome de mutismo cerebeloso ha sido identificado hasta en el 25% de los pacientes despue´s de la reseccio´n de tumores cerebelosos de la lı´ nea media [27]. Ese sı´ ndrome se manifiesta con comienzo tardı´ o (retrasado) de mutismo junto con una constelacio´n variable de nistagmo, hipotonı´ a truncal, dismetrı´ a, disfagia, otras para´lisis supranucleares de nervios craneales y labilidad emocional marcada. No esta´ claro

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Tabla 2 Estadificacio´n del meduloblastoma en los nin˜os mayores de 3 an˜os

Extensio´n del tumor Reseccio´n del tumor Histologı´ a Para´metros biolo´gicos

Riesgo medio

Riesgo alto

Localizado Total; casi total Cla´sico; desmopla´sico/nodular Expresio´n de receptor de neurotrofina-3; marcadores de linaje sonic hedgehog

Diseminado Subtotal; biopsia Anapla´sico/ce´lulas grandes m amplificacio´n MYCC; m expresio´n ERBB2; amplificacio´n OXT2

el mecanismo neurofisiolo´gico subyacente al sı´ ndrome, pero se cree relacionado con dan˜o del vermis y posible alteracio´n de las conexiones dentatorrubrotala´micas con la corteza motora suplementaria. Los sı´ ntomas pueden persistir durante semanas o meses, y aproximadamente el 50% de los pacientes afectados muestran secuelas significativas 1 an˜o despue´s de la cirugı´ a. No se ha establecido una relacio´n clara entre complicaciones neuroquiru´rgicas y mayor agresividad de la cirugı´ a. Despue´s de la cirugı´ a, los pacientes suelen ser estratificados en uno de dos grupos de riesgo, sobre la base de la extensio´n de la reseccio´n quiru´rgica y la diseminacio´n de la enfermedad en el momento del diagno´stico (tabla 2). La estadificacio´n neurorradiogra´fica, aunque crı´ tica, sigue siendo problema´tica, ya que la revisio´n central de los estudios internacionales ha demostrado neurorradiologı´ a espiral inadecuada o estudios mal interpretados en casi el 25% de los pacientes [12,25]. La estadificacio´n adecuada requiere imagen multiplanar meticulosa del neuroeje y ana´lisis del lı´ quido cefalorraquı´ deo lumbar. Con el tiempo, cuando esos grupos de riesgo sean modificados por la inclusio´n de otros factores, entre ellos las caracterı´ sticas histolo´gicas y los para´metros de gene´tica molecular, quiza´s se haga ma´s aparente un grupo de pacientes con riesgo intermedio (v. tabla 2). Los pacientes mayores de 3 an˜os de edad con enfermedad de riesgo medio son tratados de modo convencional con radioterapia craneoespinal (2400 cGy) y refuerzo local (5580 cGy), suplementados con quimioterapia adyuvante [28]. La dosis de radioterapia craneoespinal para los nin˜os que tienen enfermedad no diseminada ha sido disminuida en una tercera parte (desde 3600 cGy) con eficacia mantenida, en tanto que la quimioterapia se administre durante y despue´s de la radioterapia. Se esta´n realizando estudios para determinar si una nueva reduccio´n de la dosis de radioterapia craneoespinal desde 2340 cGy hasta 1800 cGy proporcionara´ cifras equivalentes de supervivencia con mejor evolucio´n neurocognitiva. Diferentes regı´ menes quimioterape´uticos han proporcionado beneficio en el meduloblastoma. El mejor probado quiza´s sea la administracio´n de vincristina durante la radioterapia y la combinacio´n de CCNU, cisplatino y vincristina, o ciclofosfamida, cisplatino y vincristina despue´s de la radioterapia [28,29]. Otra estrategia que ha proporcionado supervivencia similar emplea pra´cticamente los mismos fa´rmacos con dosis ma´s altas en forma truncada, sostenidos por rescate con ce´lulas madre perife´ricas [30]. Con esas estrategias combinadas, empleadas durante y despue´s de la radioterapia, ma´s del 80% de los nin˜os con meduloblastoma de riesgo medio siguen vivos y libres de enfermedad 5 an˜os despue´s del diagno´stico, la mayorı´ a

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de ellos aparentemente curados. El uso de la quimioterapia previa a la radioterapia ha proporcionado una supervivencia inferior [28–32]. Los nin˜os mayores de 3 an˜os con meduloblastoma de alto riesgo tienen una supervivencia libre de enfermedad a los 5 an˜os de aproximadamente el 50 al 60%, despue´s del tratamiento con dosis ma´s altas de radiacio´n craneoespinal (3600 cGy) y dosis de radioterapia local similares a las empleadas para los nin˜os con enfermedad de riesgo medio, junto con quimioterapia durante y despue´s de la radioterapia [30]. Ensayos recientes han incluido el uso de carboplatino como radiosensibilizador durante la radioterapia y suministro de quimioterapia a dosis altas, en esencia un re´gimen intensificado de cisplatino, ciclofosfamida, vincristina y etopo´sido, sostenido con rescate mediante ce´lulas madres perife´ricas despue´s de la radioterapia, con resultados posiblemente mejores [30]. La eficacia adicional de la terapia biolo´gica, como el a´cido retinoico y los inhibidores de la tirosina cinasa, se esta´ explorando en este subconjunto de pacientes. El tratamiento de los nin˜os menores de 3 an˜os con meduloblastoma es problema´tico. Debido a la inmadurez del ence´falo y los efectos delete´reos consiguientes de la irradiacio´n encefa´lica completa en los nin˜os muy pequen˜os, existe reticencia significativa al empleo de la radioterapia craneoespinal. El control de los lactantes es au´n ma´s complicado, por la probabilidad aumentada de diseminacio´n en el momento del diagno´stico entre los pacientes ma´s jo´venes; hasta el 40% de los nin˜os menores de 3 an˜os con meduloblastoma presentan enfermedad diseminada al establecer el diagno´stico [12]. Aunque se han usado varias estrategias quimioterape´uticas y otras esta´n siendo sometidas a estudio activo, el predictor ma´s importante de la evolucio´n probablemente no sea el tipo de re´gimen empleado sino la biologı´ a del tumor [33–35]. Los lactantes que tienen tumores desmopla´sicos/ nodulares responden bastante a la quimioterapia, y la quimioterapia sola puede curar al 75% o ma´s de los pacientes que albergan esa variante histolo´gica. La evolucio´n es menos favorable en los lactantes con meduloblastoma cla´sico indiferenciado, sobre todo en aquellos con enfermedad diseminada al establecer el diagno´stico. Los regı´ menes quimioterape´uticos ma´s intensivos con soporte de ce´lulas madre perife´ricas o los regı´ menes suplementados con dosis altas de metotrexato intravenoso e intratecal han proporcionado un posible aumento de la eficacia [34,35]. Tambie´n se esta´n explorando en este grupo de edad la seguridad y la eficacia de la radioterapia focal en el sitio del tumor primario. Los nin˜os de cualquier edad con meduloblastoma que sobreviven experimentan riesgo significativo de secuelas a largo plazo. La porcio´n encefa´lica completa de la radioterapia craneoespinal ha sido implicada como causa primaria de de´ficits neurocognitivos a largo plazo. Otros factores, sin embargo, pueden interpretar un papel significativo en las secuelas observadas. Entre ellos se incluyen: extensio´n de la localizacio´n del tumor y presencia de hidrocefalia en el diagno´stico, complicaciones posquiru´rgicas, edad del paciente, efectos delete´reos potenciales de la quimioterapia concomitante y toxicidad aditiva de la radioterapia local [36,37]. Las dificultades neurocognitivas son las secuelas ma´s comunes observadas, e incluso despue´s de la reduccio´n de la radioterapia encefa´lica completa desde 3600 cGy hasta 2340 cGy, la mayorı´ a de los nin˜os, sobre todo los menores de 7 an˜os de edad, presentan dificultades intelectuales significativas [36,37]. Los defectos incluyen caı´ da postratamiento demostrable de la inteligencia global, ası´ como defectos de la capacidad motora perceptual, las tareas de memoria, el aprendizaje

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verbal y la funcio´n ejecutiva. Son comunes las dificultades del aprendizaje moderadas-intensas. Las secuelas neuroendocrinas tambie´n son relativamente comunes, aunque parecen algo menos frecuentes en los nin˜os tratados con dosis reducidas de radioterapia craneoespinal [12]. Entre las secuelas endocrinolo´gicas la ma´s comu´n es la insuficiencia de hormona del crecimiento, que ocurre en casi todos los nin˜os prepuberales que han recibido 3600 cGy de radiacio´n craneoespinal, y probablemente en el 50% o ma´s de los que reciben 2340 cGy de irradiacio´n encefa´lica total [12,38]. La disfuncio´n tiroidea tambie´n se encuentra con frecuencia, y esta´ causada no so´lo por la dosis de radioterapia suministrada en la regio´n hipotala´mica, sino por la radiacio´n difundida que llega a la gla´ndula tiroides. Las secuelas neurolo´gicas permanentes, entre ellas dificultades motoras, disfuncio´n sensorial, trastornos de la audicio´n causados por el tumor, la quimioterapia (en especial el cisplatino) o la radioterapia y anomalı´ as visuales, se reconocen cada vez ma´s en los supervivientes a largo plazo [39]. No se encuentra fuera de lo comu´n el dan˜o cerebrovascular de comienzo tardı´ o que origina episodios similares a ictus y puede causar complicaciones devastadoras a largo plazo [39]. Los supervivientes experimentan riesgo de microangiopatı´ a de vasos pequen˜os y de secuelas ma´s sutiles relacionadas con la vascularizacio´n, como convulsiones. Los tumores secundarios son otra complicacio´n a largo plazo del meduloblastoma y pueden guardar relacio´n con la predisposicio´n gene´tica subyacente de estos pacientes y/o con la radioterapia empleada. Tanto los meningiomas como los gliomas pueden ocurrir en cualquier momento despue´s del tratamiento con e´xito; en general, los gliomas de grado alto tienden a predominar durante los 5 a 10 an˜os siguientes a la terapia, mientras que el riesgo de meningioma continu´a aumentando con el paso del tiempo [40].

Tumores neuroectode´rmicos primitivos supratentoriales Los tumores neuroectode´rmicos primitivos supratentoriales se caracterizan por ce´lulas neuroepiteliales indiferenciadas o poco diferenciadas, que pueden mostrar algu´n grado de diferenciacio´n. Aunque similares desde el punto de vista histolo´gico, son biolo´gicamente diferentes de los meduloblastomas [21]. Se han usado varios nombres diferentes, entre ellos el de neuroblastoma cerebral, para designar estos tumores que por definicio´n deben ocurrir por encima del tentorio, de modo primario en la corteza cerebral y con menos frecuencia en la regio´n diencefa´lica. Son infrecuentes y representan el 2,5% de todos los tumores encefa´licos de la nin˜ez. La estadificacio´n se basa de modo predominante en la extensio´n del tumor al hacer el diagno´stico, aunque alrededor del 20% o menos de las lesiones muestran signos de diseminacio´n. El grado de reseccio´n quiru´rgica ha sido relacionado de modo variable con la evolucio´n [41–44]. El tratamiento posquiru´rgico ha sido similar al empleado para el meduloblastoma de alto riesgo, y la mayorı´ a de los nin˜os reciben radioterapia craneoespinal y de refuerzo local, y quimioterapia adyuvante agresiva. Nunca se ha demostrado con claridad la necesidad de radioterapia craneoespinal, aunque se usa con frecuencia. Las tasas de supervivencia libre de progresio´n a los 5 an˜os han oscilado entre el 30 y el 60%, y en la mayorı´ a de las series sobreviven alrededor del 50% de los pacientes afectos [41–44].

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Pineoblastomas Aunque los pineoblastomas se clasifican como tumores parenquimatosos pineales, conceptualmente son considerados con ma´s frecuencia como una variante de los tumores embrionarios y se tratan de modo similar a los meduloblastomas de alto riesgo. Representan aproximadamente el 25% de los tumores originados en la regio´n pineal. Entre el 20 y el 30% de los pacientes presentan diseminacio´n en el momento del diagno´stico [41–44]. La reseccio´n total antes de la iniciacio´n del tratamiento adyuvante es poco frecuente debido a la localizacio´n del tumor. Las cifras de supervivencia despue´s del tratamiento con radioterapia craneoespinal ma´s refuerzo local y quimioterapia adyuvante, similar a la usada para el meduloblastoma de alto riesgo, han sido muy variables; algunos estudios comunican tasas de supervivencia libre de progresio´n a los 5 an˜os relativamente optimistas, de hasta el 60% [41–44]. Otras series han encontrado resultados mucho menos favorables, sobre todo entre los nin˜os muy jo´venes que no reciben radioterapia craneoespinal.

Tumores teratoides/rabdoides atı´picos Los tumores teratoides/rabdoides atı´ picos (TT/RA) fueron reconocidos como una entidad discreta a finales de los an˜os ochenta [45]. Estas lesiones, que se encuentran de modo predominante en nin˜os menores de 3 an˜os pero que tambie´n se pueden diagnosticar en nin˜os mayores y adolescentes, se caracterizan desde el punto de vista histolo´gico por ce´lulas rabdoides entremezcladas con un componente variable de ce´lulas neuroectode´rmicas primitivas, mesenquimales y epiteliales. La ce´lula rabdoide es un elemento de taman˜o medio y forma redonda u oval, con bordes bien definidos, un nu´cleo exce´ntrico y un nucle´olo prominente. El componente neuroectode´rmico primitivo de los TT/RA es indistinguible del hallado en otras formas de tumores neuroectode´rmicos primitivos. Los estudios inmunohistoquı´ micos demostraron que los TT/RA eran diferentes de los meduloblastomas, debido a que el componente rabdoide tenı´ a tincio´n positiva caracterı´ stica para antı´ geno de membrana epitelial, vimentina, citoqueratina, proteı´ na a´cida fibrilar glial y, a veces, actina del mu´sculo liso y proteı´ na de los neurofilamentos. Los estudios de gene´tica molecular han demostrado que los TT/RA son distintos de otros tumores embrionarios y se caracterizan por eliminaciones o mutaciones del gen supresor tumoral hSNF5/INI1 localizado en la regio´n cromoso´mica 22q11.2 [46]. El tratamiento de los TT/RA ha sido extremadamente problema´tico. El tumor puede nacer tanto en la fosa posterior como por encima del tentorio [47]. Se ha descrito diseminacio´n al establecer el diagno´stico en aproximadamente el 25% de los casos. El resultado del tratamiento de los lactantes con protocolos usados para los nin˜os menores de 3 an˜os con meduloblastomas, incluyendo los protocolos con dosis altas de quimioterapia, ha sido desfavorable, con supervivencia prolongada en menos del 20% de los pacientes diagnosticados de tumores diseminados, sobre todo en aquellos sometidos a reseccio´n total o casi total. Se esta´n estudiando varias estrategias diferentes de quimioterapia, entre ellas la adicio´n de metotrexato al re´gimen farmacolo´gico o el uso de protocolos hı´ bridos de los empleados para tratar el meduloblastoma infantil y el sarcoma. La supervivencia parece ma´s favorable en

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los pacientes diagnosticados despue´s de 3 an˜os de edad, tratados con reseccio´n extensa, radioterapia craneoespinal y de refuerzo local y quimioterapia.

Gliomas Gliomas de grado alto Estos tumores se detectan la mayorı´ a de las veces entre los 5 y los 10 an˜os de edad [48]. Los pacientes se pueden presentar con cefaleas, debilidad motora, cambios de personalidad y convulsiones; sin embargo, las convulsiones son ma´s tı´ picas de las lesiones corticales de grado bajo [49]. En la TC y la RM, los gliomas de grado alto (GGA) aparecen tı´ picamente como lesiones de forma irregular con refuerzo parcial por el contraste y edema peritumoral, con o sin efecto de masa [49]. La reseccio´n quiru´rgica radical (ma´s del 90%) es el predictor ma´s potente de evaluacio´n favorable en los GGA cuando se sigue de irradiacio´n [50,51]. Sin embargo, so´lo el 49% de los tumores en el hemisferio superficial y el 8% de los tumores en la lı´ nea media o el cerebro profundo son asequibles a la reseccio´n radical. La irradiacio´n local o de campo amplio hasta 5000–6000 cGy es la clave de la terapia. La adicio´n de radioterapia ha mejorado las tasas de supervivencia a los 5 an˜os (del 10 al 30%) en comparacio´n con la cirugı´ a sola (0%) [50]. Aunque los informes iniciales mostraron un beneficio de la quimioterapia adyuvante con prednisona, CCNU y vincristina (PCV) comparada con la radioterapia sola (un 46 frente a un 18%), un ensayo subsiguiente que comparo´ la pauta PCV con el re´gimen ocho en uno no mostro´ el mismo beneficio (26%) [52,53]. La revisio´n de la histologı´ a del ensayo original con PCV sugirio´ que una porcio´n significativa de los pacientes (69/250) realmente no cumplı´ an la definicio´n central acordada de GGA. Ma´s recientemente se han usado la temozolamida y la radiacio´n concurrente, seguidas por terapia de mantenimiento con temozolamida; sin embargo, ese re´gimen no ha proporcionado mejorı´ a de la supervivencia. Hasta la fecha ningu´n ensayo clı´ nico aleatorizado grande ha demostrado beneficio claro de la quimioterapia. La quimioterapia a dosis altas para los GGA ha proporcionado respuestas efectivas, y a pesar de la toxicidad asociada significativa puede justificar ma´s investigacio´n [54,55]. Se esta´ investigando la terapia biolo´gica, incluyendo los fa´rmacos dirigidos a la angioge´nesis, como una estrategia alternativa. No se han definido bien dianas terape´uticas biolo´gicas especı´ ficas para los GGA pedia´tricos. Por ejemplo, aunque el 80% de esos tumores expresan en exceso la proteı´ na EGFR, la amplificacio´n del gen EGFR es rara comparada con la amplificacio´n en una tercera parte de los glioblastomas del adulto [56–58]. Un estudio ma´s reciente del perfil de expresio´n en los GGA de la nin˜ez revelo´ expresio´n aumentada de la vı´ a EGFR/HIF/IGFBP2 [57]. El gen TP53 esta´ mutado en el 34% de los GGA de los nin˜os menores de 3 an˜os, y so´lo en el 12% de los mayores de esa edad; la supervivencia libre de progresio´n a los 5 an˜os en los tumores con expresio´n baja de proteı´ na p53 es del 44%, comparada con el 17% en aque´llos con expresio´n alta [59,60]. Las eliminaciones de p16INK4a y p14ARF de la vı´ a Rb so´lo se observan en el 10% de los GGA pedia´tricos [61]. Estos datos indican que el desarrollo de los GGA de la nin˜ez puede seguir vı´ as diferentes de las del paradigma primario o secundario de glioblastomas del adulto, y por tanto puede requerir terapia biolo´gica diferente a la empleada en los adultos con GGA.

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Gliomas de grado bajo La mayorı´ a de los gliomas corticales de grado bajo en los nin˜os son astrocitomas pilocı´ ticos juveniles (APJ) o astrocitomas fibrilares difusos. Otras formas, como los oligodendrogliomas, oligoastrocitomas y gliomas mixtos, son mucho menos comunes [62]. Los gliomas de grado bajo (GGB) corticales se manifiestan la mayorı´ a de las veces con cefaleas y convulsiones. En la TC, los astrocitomas difusos aparecen como masas homoge´neas mal definidas de densidad baja sin refuerzo por el contraste. La RM suele mostrar una masa hipointensa en las ima´genes ponderadas en T1 e hiperintensa en las ponderadas en T2, con poco refuerzo. La radiologı´ a de las lesiones de APJ es similar a la de su equivalente cerebeloso [63]. La reseccio´n quiru´rgica completa es curativa en la mayorı´ a de los casos, e incluso con escisio´n incompleta se suele obtener supervivencia a largo plazo libre de progresio´n [64]. Si se produce progresio´n ma´s adelante, en general se repite la reseccio´n. Para los pacientes con enfermedad progresiva no asequible a la reseccio´n esta´ justificada la irradiacio´n con 5000 a 5500 cGy. La quimioterapia se reserva para los nin˜os muy pequen˜os y los lactantes, y la mayorı´ a de las veces incluye carboplatino y vincristina. La supervivencia global a los 5 an˜os es del 95%, con supervivencia libre de progresio´n del 88%. Se han visto resultados menos favorables en pacientes con astrocitoma no pilocı´ tico [65].

Gliomas quiasma´ticos Los gliomas de la vı´ a o´ptica, que se pueden extender tambie´n al hipota´lamo y el ta´lamo, comprenden una forma relativamente comu´n de gliomas pedia´tricos. Los tumores del quiasma o´ptico suelen ser de grado bajo. El 20% de los nin˜os con neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) desarrollan tumores de la vı´ a o´ptica, predominantemente APJ, durante la nin˜ez [66]. Los tumores de la vı´ a o´ptica pueden causar pe´rdida visual, estrabismo, proptosis y/o nistagmo. La extensio´n al hipota´lamo se puede presentar con disturbios endocrinolo´gicos, entre ellos pubertad precoz. La radiologı´ a muestra caracterı´ sticas similares a las de los gliomas de grado bajo presentes en otros lugares (figura 3). Las lesiones de la vı´ a o´ptica tienen capacidad restringida de extensio´n, ya que su migracio´n esta´ limitada entre el nervio y el quiasma o´pticos [66]. La radioterapia con 5000 a 5500 cGy se reserva en general para los nin˜os mayores con tumores progresivos o sintoma´ticos. La terapia con carboplatino y vincristina ha proporcionado retraccio´n y/o estabilizacio´n del tumor en ma´s del 90% de los nin˜os menores de 5 an˜os de edad [67,68]. En los nin˜os con NF-1 no es necesaria la biopsia del tumor para confirmacio´n histolo´gica, debido al aspecto muy caracterı´ stico de la RM. Las lesiones de esos nin˜os se pueden detectar mediante cribado sistema´tico antes del comienzo de los sı´ ntomas, y el tratamiento se pospone con frecuencia hasta que existe progresio´n radiogra´fica o clı´ nica clara.

Gliomas troncoencefa´licos Los gliomas del tronco de ence´falo (GTE) comprenden del 10 al 15% de todos los tumores del SNC pedia´tricos y generalmente son poco comunes en la poblacio´n

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Figura 3. Imagen T1 sagital intensificada con contraste de un glioma quiasma´tico. Se aprecia una masa grande supraselar intensificada, que sustituye al quiasma. En la parte posterior se aprecian componentes quı´ sticos/microquı´ sticos no intensificados.

adulta. La incidencia ma´xima se encuentra entre los 5 y los 9 an˜os de edad, pero estos tumores pueden aparecer en cualquier momento durante la nin˜ez [62]. Los GTE nacen con ma´s frecuencia en la protuberancia (forma intrı´ nseca difusa), donde tı´ picamente recuerdan a los glioblastomas multiformes (GBM) del adulto y tienen un prono´stico casi uniformemente sombrı´ o (v. figura 2). En contraste, los originados en el mesence´falo o el bulbo suelen ser lesiones de grado bajo con curso ma´s indolente y mejor evolucio´n. Los GTE se presentan muchas veces con defectos de mu´ltiples pares craneales, sobre todo del VI y el VII, signos de tractos largos y de´ficits cerebelosos [69]. Los gliomas pontinos difusos muestran en la TC y la RM caracterı´ sticas similares a las de los GGA dentro de una protuberancia agrandada. Los GTE de grado bajo son relativamente discretos, muchas veces exofı´ ticos, reforzados por el contraste y con formacio´n de quistes [11]. El tratamiento es la irradiacio´n local con 5500 a 6000 cGy. Ma´s del 90% de los pacientes con lesiones intrı´ nsecas difusas responden de forma transitoria, pero acaban por sucumbir a la progresio´n de la enfermedad antes de 18 meses desde el diagno´stico. Ni la radioterapia hiperfraccionada ni la quimioterapia han proporcionado beneficio an˜adido [70]. Las lesiones de grado bajo son tratadas con dosis similares de irradiacio´n, pero en general responden menos que sus equivalentes en otras localizaciones [69,71].

Gliomas cerebelosos El glioma cerebeloso se encuentra de modo casi exclusivo en nin˜os, con ma´s frecuencia entre los 4 y los 9 an˜os de edad. El APJ es el subtipo ma´s frecuente y representa el 85% de los gliomas cerebelosos [72]. El astrocitoma difuso es el siguiente subtipo ma´s comu´n, mientras que el astrocitoma maligno resulta raro en esta localizacio´n. Los nin˜os afectos se presentan en los casos tı´ picos con cefalea,

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vo´mitos, edema de papila y trastornos de la marcha. La TC y la RM revelan una masa circunscrita grande so´lida (20%), o mixta so´lida y quı´ stica (80%), que se intensifica con el contraste (figura 2b) [73,74]. Los tumores pilocı´ ticos esta´n bien circunscritos y se caracterizan por un patro´n bifa´sico: una porcio´n variable de ce´lulas bipolares con fibras de Rosenthal y ce´lulas multipolares sueltas con microquistes [11]. La reseccio´n quiru´rgica total es curativa en el 95 al 100% de los casos [73,74]. Los APJ se pueden estabilizar durante perı´ odos largos de tiempo o incluso experimentar regresio´n esponta´nea. Sin embargo, el comportamiento de los gliomas cerebelosos puede ser ma´s agresivo en los nin˜os con NF-1. Cuando las lesiones son inoperables debido a la afectacio´n del tronco del ence´falo, pueden requerir terapia adicional, aunque el tumor residual puede permanecer quiescente durante an˜os. Ası´ pues, la irradiacio´n y/o la quimioterapia se deben reservar para los tumores que exhiben crecimiento claro o cambio sintoma´tico [73,74]. Los raros astrocitomas cerebelosos malignos tienen una evolucio´n desfavorable y requieren tratamiento agresivo similar al empleado para los GGA supratentoriales.

Ependimomas Los ependimomas comprenden del 5 al 10% de todos los tumores encefa´licos de la nin˜ez [75,76]. La mayorı´ a (del 70 al 80%) nacen en la fosa posterior, y debido a una predileccio´n relativa por el a´ngulo cerebelopontino y la porcio´n lateral del tronco de ence´falo inferior, muchas veces causan defectos de mu´ltiples pares craneales, entre ellos para´lisis de los pares VI y VII, pe´rdida de audicio´n y dificultades para la deglucio´n. Los ependimomas tienden a presentarse de forma ma´s insidiosa que los meduloblastomas y muchas veces causan hidrocefalia obstructiva en el momento del diagno´stico, a pesar de su localizacio´n lateral en la fosa posterior (figura 2c). Se reconocen varios subtipos histolo´gicos de epedimomas; sin embargo, la distincio´n ma´s importante desde el punto de vista clı´ nico se establece entre las lesiones anapla´sicas y los tumores de grado algo menor, usualmente muy celulares [77]. El ependimoma mixopapilar, que ocurre predominantemente en la regio´n del cono y la cola de caballo de la me´dula espinal, es probablemente un subtipo biolo´gico diferente del mismo tumor, con una historia natural au´n ma´s indolente. Aunque probablemente no ma´s del 5% de los ependimomas esta´n diseminados en el momento del diagno´stico, la estadificacio´n de la extensio´n de la enfermedad se suele realizar antes o despue´s de la cirugı´ a [78]. El grado de reseccio´n quiru´rgica es un determinante crı´ tico de la evolucio´n en los nin˜os con ependimomas, ya que aque´llos con resecciones totales o casi totales tienen la probabilidad ma´s alta de control a largo plazo de la enfermedad [79]. Los tumores infratentoriales se extienden de forma notoria a lo largo de la me´dula cervical superior, lo que dificulta la reseccio´n total y la radioterapia. Tal extensio´n contigua ha sido relacionada con peor control de la enfermedad, sobre todo si la planificacio´n de la radiacio´n no tiene en cuenta la tendencia de estos tumores a la extensio´n por contigu¨idad. La necesidad de radioterapia es objeto de controversia en los ependimomas no anapla´sicos totalmente resecados. Series pequen˜as han sugerido que lesiones supratentoriales totalmente resecadas se pueden tratar con cirugı´ a sola. La mayorı´ a de los pacientes con tumores infratentoriales resecados completamente han recibido radioterapia, con tasas consiguientes de supervivencia libre de progresio´n a los

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5 an˜os del 75 al 80% [79]. La radioterapia local, con uso de planificacio´n conformada del tratamiento y dosis variables entre 5500 y 5960 cGy, es tan efectiva como la radioterapia craneoespinal y de refuerzo local. Los pacientes con tumores anapla´sicos pueden evolucionar peor. Los pacientes con ependimomas sometidos a reseccio´n subtotal despue´s de radioterapia local tienen tasas de supervivencia libre de progresio´n a los 5 an˜os probablemente no superiores al 50%. La combinacio´n de radiacio´n y quimioterapia se ha reservado sobre todo para los nin˜os mayores de 3 an˜os, los sometidos a reseccio´n subtotal y/o los que tienen tumores anapla´sicos [80,81]. Los estudios aleatorizados con uso de la quimioterapia como un adyuvante despue´s de la radioterapia no han demostrado mejorı´ a significativa de la supervivencia, aunque investigaciones ma´s recientes con preirradiacio´n fase 2 sugieren un papel para los regı´ menes farmacolo´gicos combinados adyuvantes, basados sobre todo en el cisplatino. Debido al papel en apariencia crucial de la cirugı´ a extensa para los pacientes con ependimomas, se esta´n realizando estudios para evaluar la aplicabilidad, la seguridad y la utilidad de la cirugı´ a de segunda vista despue´s de la quimioterapia y antes de la radiacio´n. Sin embargo, las complicaciones neurolo´gicas posquiru´rgicas debidas a la localizacio´n del tumor y a la afectacio´n de mu´ltiples pares craneales inferiores representan un riesgo importante, y la necesidad de reseccio´n total ha de equilibrarse con el riesgo de afectacio´n neurolo´gica a largo plazo inducida por la cirugı´ a. Los ependimomas son relativamente comunes en los pacientes ma´s jo´venes, ya que comprenden el 20% o ma´s de los tumores infratentoriales infantiles. Se suele usar la quimioterapia en un intento de retrasar la necesidad de radioterapia, aunque se ha renovado el intere´s por el empleo de la radioterapia local en nin˜os tan jo´venes como de 1 an˜o que tenı´ an tumores infratentoriales, sobre todo cuando los tumores no son asequibles a la reseccio´n quiru´rgica total [82].

Craneofaringiomas Los craneofaringiomas representan del 5 al 10% de todos los tumores encefa´licos de la nin˜ez, y se cree que proceden de restos embrionarios de la bolsa de Rathke en la regio´n selar [83]. La presentacio´n clı´ nica es variable y los sı´ ntomas pueden ser secundarios a bloqueo del lı´ quido cefalorraquı´ deo y aumento consiguiente de la presio´n intracraneal, o dan˜o directo del quiasma o el hipota´lamo por el tumor so´lido y el quiste asociado. Los sı´ ntomas visuales son variables y pueden incluir disminucio´n de la agudeza visual en uno o ambos ojos y defectos campime´tricos. Las anomalı´ as endocrinolo´gicas son frecuentes en el momento del diagno´stico y pueden incluir fracaso del crecimiento, retraso de la maduracio´n sexual, aumento de peso y, en una minorı´ a significativa de pacientes, diabetes insı´ pida. La incidencia de craneofaringiomas es ma´xima entre los 6 y 10 an˜os y otra vez ma´s tarde, entre los 11 y los 15 an˜os. Estos tumores tienen un taman˜o notablemente grande en el momento del diagno´stico, y muchas veces son masas heteroge´neas multilobuladas con componentes quı´ sticos y so´lidos y una cantidad significativa de calcificacio´n (figura 4). El taman˜o del tumor y su proximidad al hipota´lamo, las vı´ as o´pticas y los vasos carotı´ deos, ası´ como la tendencia a adherirse a esas estructuras encefa´licas crı´ ticas y a la superficie inferior de los lo´bulos frontales, dificultan la eliminacio´n quiru´rgica [83,84]. A pesar de de´cadas de experiencia clı´ nica, existe controversia sobre el tratamiento o´ptimo. La eliminacio´n completa del tumor conduce a una tasa del 80 al

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Figura 4. Ima´genes T1 sagitales, antes (A) y despue´s (B) del contraste, de un craneofaringioma supraselar quı´ stico. El contenido proteina´ceo del quiste superior dominante es muy brillante en la imagen previa a la administracio´n de contraste (A); despue´s del contraste (B) se intensifican la ca´psula que rodea al quiste grande y un no´dulo ma´s so´lido (inferior), que se convierten en hiperintensos respecto al contenido del quiste.

95% de supervivencia libre de progresio´n a los 10 an˜os y curacio´n, pero se puede asociar tambie´n a dificultades conductuales y neurocognitivas significativas y, en la mayorı´ a de los pacientes, a defectos hormonales permanentes [83]. Despue´s de la eliminacio´n total, la mayor parte de los pacientes necesitan suplementos de hormona del crecimiento, hormonas tiroideas y cortisol; hasta el 75% de los pacientes necesitara´n sustitucio´n cro´nica con DDAVP para corregir la diabetes insı´ pida. El grado de dan˜o neurocognitivo/psicolo´gico, manifestado por pe´rdida de memoria, dificultades conductuales y obesidad secundaria a lesio´n subfrontal e hipotala´mica, puede ser intenso, y la obesidad marcada puede poner en riesgo la vida del paciente [85]. Las estrategias alternativas que incluyen reseccio´n parcial del tumor y/o aspiracio´n del quiste seguidas por radioterapia, pueden ser casi igual de efectivas para controlar la enfermedad y originar menos morbilidad [86]. La braquiterapia intracavitaria con P32 o I90, la aspiracio´n repetida del quiste o el empleo de bleomicina intraquı´ stica puden ser u´tiles en situaciones seleccionadas [87,88]. Se pueden producir secuelas incluso despue´s de la cirugı´ a menos agresiva y de otros medios de tratamiento. Los defectos hormonales son menos probables cuando se conserva el tallo de la hipo´fisis [89].

Tumores de ce´lulas germinales Los tumores de ce´lulas germinales, que comprenden alrededor del 2 al 5% de todos los tumores encefa´licos pedia´tricos, nacen predominantemente en la regio´n pineal y supraselar pero pueden ocurrir en todo el ence´falo [90]. A pesar de su tasa de crecimiento relativamente ra´pida se pueden presentar de forma insidiosa, y el comienzo de los sı´ ntomas, que pueden incluir dificultades escolares, poliuria y problemas conductuales, se retrasa entre 6 meses y 1 an˜o en hasta la tercera parte de los pacientes. Los germinomas y los tumores mixtos de ce´lulas germinales

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representan aproximadamente el 60% de las masas de la regio´n pineal. Los germinomas se pueden detectar a la vez en las regiones pineal y supraselar del 10 al 20% de los pacientes. Se considera que los pacientes con sintomatologı´ a de la regio´n pineal, que se manifiesta de modo cla´sico con sı´ ntomas de hidrocefalia y/o dan˜o tectal directo (sı´ ndrome de Parinaud), junto con diabetes insı´ pida u otros defectos hormonales asociados, tienen afectacio´n tanto pineal como supraselar, incluso en caso de hallazgos neurorradiogra´ficos equı´ vocos. Los tumores de la regio´n tala´mica y los diseminados por el ence´falo y la me´dula espinal pueden ser ma´s difı´ ciles de diagnosticar mediante neurorradiologı´ a, y pueden no mostrar la intensificacio´n caracterı´ stica. La confirmacio´n histolo´gica suele ser necesaria, aunque no siempre, para el diagno´stico de los germinomas y la distincio´n de otros tumores de la regio´n pineal, como pineoblastomas, pineocitomas y teratomas [90,91]. Los niveles elevados de alfa-fetoproteı´ na y betagonadotrofina corio´nica humana (b-HCG) en lı´ quido cefalorraquı´ deo, y en casos seleccionados en la sangre, se pueden usar para confirmar la presencia de un tumor mixto de ce´lulas germinales. Los niveles muy elevados de so´lo b-HCG son diagno´sticos de coriocarcinoma. Una subvariedad de germinoma, la variante sincitiotrofobla´stica, segrega niveles moderados de b-HCG en el lı´ quido cefalorraquı´ deo. En los pacientes con tumores de ce´lulas germinales presumidos, la cirugı´ a se suele reservar para los casos en los que no se puede establecer el diagno´stico por los marcadores del lı´ quido cefalorraquı´ deo, o en los que el tumor es muy grande y necesita citorreduccio´n quiru´rgica. La irradiacio´n ha sido la modalidad primaria de terapia para los pacientes con germinomas puros, y la radioterapia craneoespinal ma´s refuerzo local pude proporcionar la curacio´n en el 95% o ma´s de los pacientes, incluyendo aque´llos con enfermedad diseminada en el momento del diagno´stico [92,93]. Los germinomas, sin embargo, tambie´n son quimiosensibles, y la quimioterapia prerradiacio´n seguida por radioterapia ma´s localizada, de modo usual terapia de los ventrı´ culos completos, puede ser igualmente eficaz y originar menos secuelas, debido a que se evita la radiacio´n de todo el ence´falo [94–96]. Por el contrario, los pacientes con tumores de ce´lulas germinales mixtos tienen una probabilidad de control a largo plazo de la enfermedad despue´s del tratamiento con radioterapia sola de u´nicamente el 40 al 60%. En esos casos, los regı´ menes de quimioterapia con mu´ltiples fa´rmacos administrados antes o despue´s de la radioterapia parecen mejorar las tasas de supervivencia [97].

Tumores del plexo coroideo Los tumores del plexo coroideo son relativamente incomunes y representan entre el 1 y el 5% de todos los tumores pedia´tricos [98–100]. Los papilomas del plexo coroideo, debido a su localizacio´n intraventricular, la sobreproduccio´n asociada de lı´ quido cefalorraquı´ deo y el bloqueo de las vı´ as de reabsorcio´n de ese lı´ quido, originan de forma predominante hidrocefalia. Los papilomas ocurren de modo notorio en lactantes muy jo´venes y conducen a hidrocefalia masiva. Se esta´n diagnosticando con cada vez mayor frecuencia durante las evaluaciones ecogra´ficas prenatales. A diferencia de la situacio´n en los nin˜os mayores y los adultos, en los que el tumor se suele formar en el cuarto ventrı´ culo, los tumores de los lactantes nacen de modo cla´sico en los ventrı´ culos laterales y pueden ser bilaterales. El tratamiento de

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eleccio´n para los papilomas del plexo coroideo es la eliminacio´n quiru´rgica. Sin embargo, la mortalidad quiru´rgica puede ser considerable debido a la vascularizacio´n marcada de estos tumores, la hidrocefalia masiva presente con frecuencia y la edad de los pacientes. Los carcinomas del plexo coroideo tienen mucha ma´s probabilidad de invadir el pare´nquima encefa´lico contiguo que los papilomas. A pesar de su agresividad histolo´gica, la reseccio´n total macrosco´pica sola puede proporcionar control a largo plazo de la enfermedad. No esta´ claro el tratamiento o´ptimo para los carcinomas del plexo coroideo sometidos a reseccio´n subtotal. Aunque la quimioterapia adyuvante y la radioterapia se han usado y pueden proporcionar respuesta tumoral, ha sido difı´ cil demostrar la eficacia a largo plazo de tales terapias [98–100].

Tumores de la me´dula espinal Los tumores de la me´dula espinal pueden ser muy difı´ ciles de diagnosticar tanto en los nin˜os pequen˜os, en los que quiza´s se presenten con retrasos de la marcha, como en los mayores, que desarrollan anomalı´ as de la marcha difı´ ciles de caracterizar [101,102]. El dolor de espalda es frecuente pero muchas veces inespecı´ fico y al principio no localizado, y las anomalı´ as sensoriales suelen ser difı´ ciles de caracterizar en los nin˜os. Los tumores de la regio´n del cono originan anomalı´ as precoces de la defecacio´n y la miccio´n. En total, los tumores de la me´dula espinal representan menos del 10% de todas las neoplasias del SNC. Las lesiones primarias ma´s frecuentes del sistema nervioso central son los gliomas y los ependimomas. Los pacientes con NF-1 esta´n predispuestos al desarrollo de astrocitomas intramedulares, y experimentan riesgo alto de compresio´n medular extrı´ nseca por neurofibromas. Los nin˜os con neurofibromatosis tipo 2 tienen ma´s probabilidad de albergar ependimomas intramedulares, que muchas veces son lesiones indolentes y requieren poca terapia durante an˜os. En los pacientes con gliomas de grado bajo, la RM suele revelar una me´dula agrandada hipointensa, en ocasiones asociada a una siringe fina. Puede existir intensificacio´n focal, sobre todo en los tumores pilocı´ ticos. En general, los ependimomas son algo ma´s circunscritos que los astrocitomas. Los astrocitomas espinales de grado bajo se pueden tratar con efectividad mediante resecciones quiru´rgicas extensas o con resecciones parciales seguidas por radioterapia o quiza´s, en los nin˜os muy jo´venes, quimioterapia [103,104]. La evolucio´n de los pacientes con ependimomas es algo ma´s variable, aunque resulta posible el control a largo plazo despue´s de la reseccio´n y la radioterapia adyuvante habitual. Las lesiones de grado alto pueden ser muy difı´ ciles de resecar e, incluso despue´s del tratamiento con radioterapia, la mayorı´ a de los pacientes sufren recidiva tumoral durante los 3 a 5 an˜os siguientes al diagno´stico, que muchas veces se asocia a diseminacio´n por el neuroeje [103].

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TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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