UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA Medicina Preventiva, Salud Pública e Historia de la Ciencia

TESIS DOCTORAL

Variabilidad de la presión arterial Modelo matemático de un proceso estocástico MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR

Carlos Fernández-Labandera Ramos

Directora María Elisa Calle Purón Madrid, 2015 © Carlos Fernández-Labandera Ramos, 2014

CÁTEDRA DE MEDICINA PREVENTIVA Y SALUD PÚBLICA DEPARTAMENTO DE MEDICINA PREVENTIVA, SALUD PÚBLICA E HISTORIA DE LA CIENCIA FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

Autor: Carlos Fernández-Labandera Ramos Tutor: Prof. María Elisa Calle Purón 31/05/2014

Dedico este trabajo a mis padres que con su abnegada entrega y generoso esfuerzo pusieron todos los pilares para que algún día éste pudiera ver la luz

También lo dedico a Heidy que ha logrado con amor y dulzura que cada día merezca la pena y que parezca menos penoso concluir este trabajo

A todos ellos, mi admiración, mi agradecimiento y mi afecto

“El hombre ha de ser estudiado como ente inseparable de su ambiente y con toda su variabilidad” Hipócrates ( Siglo V a. C.)

TABLA DE CONTENIDO Índice de Figuras ........................................................................................... 11 Índice de Tablas ............................................................................................ 12 Investigadores y colaboradores .............................................................................. I Autor ................................................................................................................ I Tutor ................................................................................................................ I Contacto, correspondencia y copias ............................................................... I Agradecimientos ..................................................................................................... II Conflictos de interés .............................................................................................. III Resumen ................................................................................................................IV Palabras clave: ............................................................................................... XI Abstract................................................................................................................. XII Keywords .................................................................................................. XVIII Guía de siglas y acrónimos .................................................................................. XIX Introducción.......................................................................................................... 20 Presión arterial y Riesgo Cardiovascular .......................................................... 20 Hipertensión Arterial como FRCV ................................................................. 22 La PA es un parámetro difícil de medir ........................................................ 31 Variabilidad de la PA como FRCV ..................................................................... 48 Variabilidad de la PA y riesgo cardiovascular ............................................... 49 ¿Qué entendemos por VPA y cómo la medimos? ............................................ 56 Un poco de historia ...................................................................................... 57 Qué entendemos por Variabilidad de la PA ................................................. 58

Confusión derivada de VPA .......................................................................... 59 Concepto clínico de variabilidad de la PA .................................................... 63 Mecanismos fisiológicos involucrados en la VPA ......................................... 73 Métodos de medición de la VPA y su interpretación ................................... 75 Justificación del estudio ....................................................................................... 77 Hipótesis del estudio ............................................................................................ 80 Hipótesis para las pruebas post-estimación del modelo ............................. 80 Objetivos del estudio ............................................................................................ 81 Objetivos principales .................................................................................... 81 Objetivos secundarios .................................................................................. 81 Sujetos y métodos ................................................................................................ 82 Población y muestra ......................................................................................... 82 Población ...................................................................................................... 82 Muestra ........................................................................................................ 82 Diseño del estudio ............................................................................................ 83 Recogida de los datos ....................................................................................... 84 Patrones de la recogida de los datos ........................................................... 86 Tiempo transcurrido entre visitas ................................................................ 86 Variables utilizadas en el estudio ................................................................. 87 Método de medición de la PA y la FC ........................................................... 89 Plan de Análisis Estadístico ............................................................................... 90 Conocimiento y preparación de los datos .................................................... 90 Diseño, estimación y aplicación de los Modelos matemáticos.................... 91 Variabilidad de la PA y FRCV ....................................................................... 101

Comparaciones múltiples post-estimación. ............................................... 102 Cumplimiento de las exigencias éticas y legales ............................................ 103 Confidencialidad de los datos .................................................................... 103 Evaluación beneficio-riesgo para los sujetos de investigación .................. 104 Resultados .......................................................................................................... 105 Descripción de la muestra .............................................................................. 105 Factores de Riesgo Cardiovascular no modificables .................................. 105 Variables respuesta .................................................................................... 109 Covariables ................................................................................................. 114 Variables de agrupación ............................................................................. 117 Factores de Riesgo Cardiovascular modificables ....................................... 120 Modelos matemáticos .................................................................................... 126 Diseño e interpretación de los modelos .................................................... 126 Ecuaciones para PAS y PAD ........................................................................ 127 Diagnósticos de ambos modelos ................................................................ 128 Componentes de las varianzas de PAS y PAD ............................................ 132 Variabilidad de la PA ....................................................................................... 134 VPA entre visitas o a largo plazo ................................................................ 134 VPA intra-visita o a muy corto plazo .......................................................... 138 VPA total ..................................................................................................... 146 VPAS o VPAD… ¿cuál elegir?....................................................................... 148 Relación entre la VPA y la magnitud de la PA ............................................ 149 VPA y FRCV modificables ................................................................................ 153 VPA e HTA ................................................................................................... 155

VPA y dislipemias ........................................................................................ 158 VPA y resto de FRCV modificables.............................................................. 158 Discusión ............................................................................................................. 160 Calidad de la medidas e influencia del observador ........................................ 161 Modelos matemáticos .................................................................................... 163 Efectos fijos y aleatorios sobre la PA .......................................................... 164 Factores de Riesgo Cardiovascular no modificables .................................. 166 Otros factores que afectan a la PA ............................................................. 168 Variables de agrupación ............................................................................. 172 VPA en plazos muy corto y largo ................................................................ 175 Relación entre la VPA y la magnitud de la PA ................................................ 184 VPA y los Factores de RCV modificables ........................................................ 185 VPA e HTA ................................................................................................... 187 Relación entre la VPA y la presencia de dislipemia .................................... 191 Relación entre VPA y el resto de los FRCV analizados ............................... 191 Limitaciones y puntos fuertes del estudio ..................................................... 192 Conclusiones ....................................................................................................... 195 Referencias bibliográficas ................................................................................... 197 Anexos ................................................................................................................ 215 Anexo I: Guía para interpretar las ecuaciones ............................................... 215 Anexo II: Asunciones de los modelos ............................................................. 219 Anexo III: correlaciones intra-clase ................................................................ 222

Índice de Figuras figura 1. Diseño de la BD ...................................................................................... 85 figura 2. Días transcurridos entre visitas .............................................................. 87 figura 3. Pasos del plan estadístico ...................................................................... 92 figura 4. Esquema del carácter longitudinal de los datos. ................................... 94 Figura 5. Esquema de la estructura de los datos. ................................................ 95 figura 6. Medidas de PA repetidas por sujeto ...................................................... 96 figura 7. Esquema de las correlaciones intra-clase. ............................................. 97 figura 8. Sexo ...................................................................................................... 106 figura 9. distribuciones por edad y sexo ............................................................ 107 figura 10. Distribución de frecuencias de la PAS ................................................ 110 figura 11. Distribución de frecuencias de PAD ................................................... 113 figura 12. distribución de frecuencias de la FC .................................................. 115 figura 13. Normalidad de las Distribuciones de Los EA ...................................... 130 figura 14.Componentes de la varianza de PAS ................................................... 133 figura 15. COMPONENTES DE LA VARIANZA DE PAD ......................................... 134 figura 16. distribución de VPAS entre visitas ..................................................... 135 figura 17. Todos los valores de VPAS entre visitas y sus EE ............................... 136 figura 18. Distribución de VPAD entre visitas .................................................... 137 figura 19. Todos los valores de VPAD entre visitas y sus EE .............................. 138 figura 20. Distribución VPAS intra-visita ............................................................ 140 figura 21. DISPERSIÓN DE LOS VALORES DE VPAs POR VALORES DE PAS ......... 142 figura 22. VALORES ABSOLUTOS DE VPAs POR VALORES DE PAs ...................... 142 figura 23. Distribución de la VPAD intra-visita ................................................... 143 figura 24. dispersión de los valores de VPAD por valores de PAD ..................... 145 figura 25. Valores absolutos de VPAD por valores de PAD ................................ 145 figura 26. Distribución de la suma de VPA ......................................................... 147 figura 27. Distribución suma de ambas VPA ...................................................... 148 figura 28. Variabilidad entre sujetos e intra-sujeto de la PAS ........................... 150

figura 29. RELACIÓN LINEAL ENTRE LA PA Y LA VPA a largo plazo..................... 151 figura 30. Relación entre la PAS media y la Desviación estándar de la PAs ...... 151 figura 31. Relación entre la PAD media y la Desviación estándar de la PAD ..... 152 figura 32. Distribuciones de la VPAS en relación con la HTA ............................. 156

Índice de Tablas tabla 1. Clasificación por niveles de PA según ESH-ESC 2003 .............................. 23 tabla 2. Percentiles número de visitas por sujeto ................................................ 84 tabla 3. Percentiles número de observaciones por sujeto................................... 84 tabla 4. Patrones de la recogida de los datos. ..................................................... 86 tabla 5. Percentiles del tiempo (días) transcurrido entre las visitas .................... 86 tabla 6. Sexo ....................................................................................................... 105 tabla 7. Edad ....................................................................................................... 106 tabla 8. Distribuciones de frecuencias para sexo ............................................... 107 tabla 9. ¿Valores de PAS redondeados? ............................................................. 109 tabla 10. ¿VALORES DE PAD REDONDEADOS? ................................................... 112 tabla 11. ¿VALORES DE FC REDONDEADOS? ...................................................... 116 tabla 12. frecuencias de visitas por estaciones .................................................. 117 tabla 13. Distribución por CC.AA. ....................................................................... 118 tabla 14. Prevalencias de HTA en la muestra ..................................................... 121 tabla 15. Observaciones con HTA ....................................................................... 122 tabla 16. Sujetos con Dislipemia......................................................................... 123 tabla 17. Visitas con dislipemia .......................................................................... 123 Tabla 18. Modelos con efectos fijos y aleatorios ............................................... 128 Tabla 19. Componentes de la varianza de la PA ................................................ 133 tabla 20. Percentiles de VPAS entre visitas ........................................................ 135 tabla 21. Percentiles de VPAD entre visitas ....................................................... 138 tabla 22. Percentiles de VPAS intra-visita .......................................................... 141 tabla 23. Percentiles de VPAD intra-visita .......................................................... 144

tabla 24. PERCENTILES DE la suma de las VPA ................................................... 146 tabla 25. DIFERENCIAS DE LA VPA ENTRE LOS SUJETOS CON Y SIN FRCV ......... 154

INVESTIGADORES Y COLABORADORES Autor Carlos Fernández-Labandera Ramos

Tutor Prof. María Elisa Calle Purón Cátedra de Medicina Preventiva y Salud Pública Departamento de Medicina Preventiva, Salud Pública e Historia de la Ciencia Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid.

Contacto, correspondencia y copias Carlos Fernández-Labandera Ramos C/ Ramírez de Arellano, 27 4ª planta 28043 Madrid Correo electrónico 1: [email protected] Correo electrónico 2: [email protected] Teléfono 1: +34 912 755 671 Teléfono móvil: +34 722 25 37 13

I

AGRADECIMIENTOS A la Prof. Dra. María Elisa Calle Purón que ha dirigido y coordinado este trabajo y ha hecho posible su realización, por su gran paciencia y acertados consejos. A D. Luis Quevedo Aguado por haberme aportado su colaboración y su inestimable experiencia en la búsqueda y gestión de la bibliografía y por su aliento y su generosa amistad. A la Sociedad de Prevención de Ibermutuamur, a sus médicos y personal de enfermería, por su abnegada dedicación y por su impagable y desinteresada colaboración en la obtención de los datos necesarios para la realización de este estudio. A Ibermutuamur y a la Universidad Complutense de Madrid por haber facilitado desinteresadamente la realización de este estudio. A mis compañeros de Proyectos Sanitarios por su inagotable afecto, generosidad y apoyo. Ellos consiguen cada día que el trabajo científico resulte una tarea más ligera y amable.

II

CONFLICTOS DE INTERÉS Ninguno de los de los colaboradores o de las Instituciones colaboradoras tuvieron otro papel en el estudio que el de facilitar la obtención y registro de los datos necesarios. Los resultados que se presentan en este documento no representan, por lo tanto, la opinión o posición intelectual de ninguno de ellos. Además, ninguno de los participantes ni de los colaboradores tenían algún interés en los resultados finales del estudio ni influyeron de ninguna de las maneras posibles sobre los mismos. El autor es el único responsable de cualquier error, omisión o sesgo que inadvertidamente y sin intención ni interés haya podido reflejarse en el presente documento.

III

RESUMEN Introducción y justificación del estudio A pesar de la cantidad enorme de trabajos científicos que se ha publicado sobre la presión arterial (PA), todavía es necesario aportar más conocimientos y evidencias sobre el proceso de medición de la misma, sobre su variabilidad y sobre los factores que pudieran influir sobre la misma. Diversas circunstancias y factores podrían tener un efecto crítico sobre las decisiones diagnósticas y terapéuticas que tome el médico. La variabilidad de la PA (VPA) se ha definido, desde el punto de vista matemático, de diversas maneras; pero ninguna de las propuestas parece ser adecuada ni suficiente para valorar este parámetro porque no describen las complejas relaciones entre la PA, su variabilidad multi-dimensional y los diferentes factores que pueden influir sobre ambas. Tampoco tienen en cuenta la estructura longitudinal de los valores ni las fluctuaciones a lo largo del tiempo ni las correlaciones intra-sujeto. Es necesario una definición más clara de la VPA y un modelo matemático dinámico que permita una estimación más precisa y flexible de este parámetro.

Hipótesis y objetivos La hipótesis central del estudio asume que la PA es un proceso estocástico que podría ser representado mediante un modelo matemático dinámico que incluya la variabilidad de la PA (en el tiempo y en la población) así como los efectos fijos y aleatorios de diversos factores endógenos y exógenos. Y por lo tanto, podría ser descrito mediante el empleo de una ecuación matemática. Este modelo permitiría comprender mejor los procesos, observados o no, que influyen sobre los valores de la PA y podrían facilitar la detección de patrones subyacentes de fluctuación y evolución de la PA. El conocimiento de dichos patrones podría facilitar el establecimiento de criterios diagnósticos y terapéuticos más IV

adecuados, fiables, eficientes y seguros para el paciente. Diseñar y estimar dicho modelo fue el objetivo principal de este estudio.

Sujetos y métodos Los datos fueron obtenidos de una muestra procedente de una población de sujetos en edad laboral y en activo. Se recogieron de forma oportunista y retrospectiva 1.743.712 observaciones a partir de los datos registrados en el historial clínico de los trabajadores. A lo largo de un periodo de 7 años, entre 2006 y 2012, se seleccionaron 178.812 sujetos con la única condición de que tuvieran completadas las variables respuesta en cuatro visitas, por lo menos. Se recogieron datos en 871.856 visitas. Se realizó un estudio epidemiológico, observacional, descriptivo, longitudinal y retrospectivo con medidas repetidas de las variables respuesta. Como primer paso se realizó un Análisis Exploratorio de los Datos y el Análisis Descriptivo de las variables que se iban a incluir en los modelos. Seguidamente, se diseñaron y especificaron dos modelos longitudinales con efectos mixtos (fijos y aleatorios) para dos variables respuesta, PA sistólica y PA diastólica (1). Posteriormente se estimaron los coeficientes y los errores estándar de los modelos y, a partir de estas estimaciones, se construyeron las ecuaciones de los mismos y se comprobó la corrección de éstos. Por último, se calcularon las predicciones de los modelos y se realizaron análisis marginales para conocer la influencia de FRCV observados sobre la VPA.

Resultados y Discusión Calidad de las medidas. Algunos observadores tendrían tendencia a redondear los valores de PA (PAS y PAD) hacia la decena o al múltiplo de 5 más próximo y a realizar una réplica exacta, en la segunda medición, del primer valor registrado. Lo mismo sucedió para la frecuencia cardiaca (FC). Dicha reducción de la precisión de las medidas reduce la utilidad de las mismas y aumenta la V

probabilidad de cometer errores en las decisiones diagnósticas y terapéuticas adoptadas. Modelos matemáticos. Los modelos fueron correctamente especificados y podemos asumir que los estimadores de todos los parámetros en los modelos fueron consistentes, asintóticamente eficientes y no sesgados (1). Dichos modelos permitieron: 1) separar los diferentes componentes de la varianza de la PA, 2) estimar y diferenciar los efectos de todas las covariables conocidas y observadas, 3) estimar los efectos de variables no observadas susceptibles de ser agrupadas en función de algunas categorías conocidas y 4) separar los componentes de la variabilidad de la PA en función del marco temporal de interés, a corto o a largo plazo, y analizarlos por separado. Las predicciones calculadas a partir de los mismos cumplieron con los requisitos establecidos previamente y, además, las correlaciones entre los datos observados y los que predecía el modelo (calculados de forma independiente) eran estadísticamente significativas (p