Tumores Cerebrales XXVII Curso Avanzado de Oncología Médica San Lorenzo de El Escorial. Junio 2016 Juan M Sepúlveda Sánchez Unidad Multidisciplinar de Neurooncología Hospital Universitario 12 de Octubre

ÍNDICE  Alteraciones moleculares de los gliomas  Nuevas Clasificación Histológica OMS (WHO) 2016  Tratamiento postquirúrgico de los Gliomas grado 2:  Ensayo Clínico RTOG 9802

 Tratamiento postquirúrgico de los Oligodendrogliomas Grado 3  Ensayos Clínicos EORTC 26951 y RTOG 9402

 Tratamiento de los Gliomas Grado 3 sin Codelección 1p/19q  Ensayo Clínico CATNON (ASCO 2016)

 Tratamiento Actual postquirúrgico del Glioblastoma

Mutaciones en IDH1 y 2

2-Hidroxiglutarato  Meltilación Masiva de islas CpG ADN Metilación de promotores de múltiples genes, incluyendo MGMT Inestabilidad genética -- > Pérdidas cromosómicas

No existen casos con pérdida 1p/19q sin Mutación de IDH1

Oligodendroglioma Características Genéticas  IDH1/IDH2 mut -- Metilación islas CpG  Metilación MGMT: 100%

 ¿origen de la sensibilidad a QT y a RT?

 Pérdida 1p19q sólo ocurre si IDH1/IDH2 mut

 Si pérdida 1p/19, siempre:  Mutaciones en promotor TERT: Aumento Activ Telomerasa  Mutaciones en CIC (en 19) y FUBP (en 1p)  CIC: Facilita casacada de fosforilación dependiente de MAPK  FUBP: Activación MYC.

Clasificación Histológica

CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA Sistema de la OMS (1)  Extirpe histológica (Neuroepitelial, meníngeo, germinal...)  Grado (I-IV)

1.Pathology and genetics of tumours of the nervous system. World Health Organization classification of tumours. Klehiues P, Cavenee WK, eds. Lyon: IARC Press, 2007.

CLASIFICACIÓN. EXTIRPES HISTOLÓGICAS

Tumores Neuroepiteliales  T. Gliales (95%)

   

T. T. T. T.

 Astrocitomas  Oligodendrogliomas  Oligoastrocitomas  Ependimomas Neuronales y neurogliales Embrionarios (Meduloblastoma y PNET) Plexos Coroideos Parénquima pineal

Tumores Meníngeos (Meningiomas) Tumores germinales Tumores de la región selar Linfoma cerebral primario Metástasis Cerebrales

CLASIFICACIÓN. EXTIRPES HISTOLÓGICAS Tumores Gliales son los más frecuentes  Astrocitomas    

Astrocitoma Pilocítico (grado I) Astrocitoma de bajo grado (grado II) Astrocitoma anaplásico (Grado III) Glioblastoma multiforme (Grado IV): 45% de todos los tumores primarios

 Oligodendrogliomas  Oligoastrocitoma

CLASIFICACIÓN. GRADOS HISTOLÓGICOS GRADO I. Tumores de baja actividad mitótica  Astrocitoma pilocítico

CLASIFICACIÓN. GRADOS HISTOLÓGICOS GRADO II. Baja actividad mitótica pero infiltrantes y con alta tendencia a la recidiva. Astrocitoma de bajo grado

Oligodendroglioma bajo grado

Oligoastrocitoma bajo grado

CLASIFICACIÓN. GRADOS HISTOLÓGICOS GRADO III. Elevada actividad mitótica y anaplasia Astrocitoma Anaplásico Oligodendroglioma Anaplásico Oligoastrocitoma Anaplásico

CLASIFICACIÓN. GRADOS HISTOLÓGICOS GRADO IV. Presenta necrosis y/o proliferación vascular Astrocitoma IV = Glioblastoma Multiforme

Nueva Clasificación OMS 2016

Cambios importantes  Clasificación 2007 tenía importante variabilidad

interobservador: Sobretodo entre oligodendrogliomas, Astrocitomas y Oligoastrocitomas

 Integra información morfológica con información molecular

 Mantiene los grados  Elimina a los tumores mixtos OLIGOASTROCITOMAS  Exige realizar estudios moleculares: IDH, 1p19q para poder hacer un diagnóstico correcto  Si no se puede hacer: Añadir la palabra NOS al dx

CLASIFICACIÓN DE LOS GLIOMAS. OMS (WHO) 2016  TUMORES ASTROCITARIOS Y OLIGODENDROGLIALES DIFUSOS    

Astrocitoma Astrocitoma Astrocitoma Astrocitoma

difuso con mutación IDH (Grado 2) difuso sin mutación IDH (Grado 2) Anaplásico con mutación IDH (Grado 3) Anaplásico sin mutación IDH (Grado 3)

  

Glioblastoma sin mutación IDH (Grado 4) Glioblastoma con mutación IDH (Grado 4) Glioma difuso de línea media con mutación H3K27M (grado 4)

 

Oligodendroglioma con mutación IDH1 y Del 1p19q (grado 2) Oligodendroglioma Anaplásico con mutación IDH1 y Del1p19q

  

Astrocitoma NOS Astrocitoma Anaplásico NOS Oligoastrocitoma Anaplásico NOS

Clasificación OMS (WHO 2016)

Tratamiento Postquirúrgico de los Gliomas Grado 2: EC RTOG 9802

Tratamiento Postquirúrgico de los Gliomas Grado 2: EC RTOG 9802 -251 pacientes reclutados -Reclutamiento desde 1998 hasta 2002 -Objetivo Principal: Supervivencia Global

RTOG 9802. Carcacterísticas  Mediana de edad de 40 años  75% tenían KPS entre 90-100  Aprox 90% sin síntomas  Grupos bien balanceados en cuanto a extensión de cirugía y subtipo histológico.

 50% biopsia sola, 10% resección completa

RTOG 9802. Publicaciones  JCO 2012  Muertes: 88 (35%)  Mediana de seguimiento:

5,9 años

 ASCO 2014, NEJM 2016  Muertes 138 (55%)  Mediana de seguimiento:

11,9 años

RTOG 9802. SUPERVIVENCIAL LIBRE DE PROGRESIÓN RESULTADOS EN 2012

HR 0.6 P 0.005 (log rank)

PROGRESSION FREE SURVIVAL (2014) RT alone

RT + PCV

Median

4 years

10,4 years

5-year

44.1%

61.2%

10-year

20.9%

50.6%

RTOG 9802. SUPERVIVENCIA GLOBAL RESULTADOS EN 2012. EL ESTUDIO PARA ENTONCES SE CONSIDERÓ NEGATIVO

HR 0.72 P 0.13 (Log Rank)

OVERALL SURVIVAL (2014) RT alone (Estimate %)

RT + PCV (Estimate %)

Median

7.8 years

13.3 años

5-year

63.1%

72.3%

10-year

40.1%

60.1%

RT alone N=126

RT + PCV N=125

92 (73%)

49 (39%)

n

n

Resected

33 (26%)

17 (14%)

Salvage chemotherapy

71 (56%)

29 (23%)

Cases with progression

Salvage 24 (195) radiotherapy/radiosu rgery

7 (6%)

Toxicidad. RT + PCV  Más toxicidad hematologica  No muertes toxicas  Hasta ahora no muertes por leucemia o síndrome mielodisplásico

 Mayor toxicidad gastrointestinal grado 1

TRATAMIENTO DE LOS OLIGODENDROGLIOMAS ANAPLÁSICOS (GRADO 3) ENSAYOS CLÍNICOS EORTC 26951 y RTOG 9402

PCV aumenta SLP RTOG 9402

EORTC 26951

Tiempo de reclutamiento de ambos estudios: >6 años Cairncross G et al. JCO 2006; 24:2707 Van den Bent et al. JCO 2006; 24:2715

P=0,004 P=0,001

RTOG 9402

EORTC 26951

n

Mediana SLP (años)

n

Mediana SLP (años)

PCV/ RT

147

2,6

185

1,9

RT

142

1,7

185

1,1

P=0,26 P=0,23

RTOG 9402

EORTC 26951

n

Mediana SG (años)

n

Mediana SG (años)

PCV/ RT

147

4,9

185

3,4

RT

142

4,7

185

2,6

P=0,001

 291 pacientes

 368 pacientes

 148 PCV+RT/ 143 RT

 185 PCV+RT/ 183 RT

 Reclutamiento 1994-2002

 Reclutamiento 1995-2002

 Mediana seg. 11,3 años

 Mediana seg. 11 años

 Rango seg. 0,5-16 años  CODELECCIÓN 1p/19q  PCV+RT= 76  RT= 61

 Codelección 1p/19q  PCV+RT= 43  RT = 37

Con estos datos…  Oligodensdroglioma Anaplásico OMS (WHO 2016)  Es aquel que tiene codelección  Es aquel que claramente se beneficia de RT + PCV

 ¿Qué hacer con los clasificados como

Oligodendrogliomas Anaplásicos según OMS (WHO 2007) que no tienen pérdida de 1p/19q?  ENSAYO CLÍNICO CATNON

Tratamiento de los Gliomas Grado 3 sin Codelección 1p19q ENSAYO CLÍNICO CATNON

ESTUDIO CATNON. SUPERVIVENCIA GLOBAL

TRATAMIENTO POSTQX GLIOBLASTOMA

EORTC/NCIC Phase III Trial: Radiotherapy ± Temozolomide in Newly Diagnosed GBM Wk 6

Patients with newly diagnosed GBM and WHO PS 0-2