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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k kInt. Cl. : A61K 33/00

11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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A61P 31/12

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 99941691.0 kFecha de presentaci´on: 03.09.1999 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 1 107 766 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 20.06.2001

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86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Aplicacion del gluconato de litio en terapia.

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73 Titular/es: LABCATAL

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72 Inventor/es: Bodin, Jacques y

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74 Agente: Morgades Manonelles, Juan Antonio

30 Prioridad: 03.09.1998 FR 98 11025

7, rue Roger-Salengro 92120 Montrouge, FR

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.11.2003

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 193 741 T3

01.11.2003

Aviso:

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Dreno, Brigitte

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 193 741 T3 DESCRIPCION Aplicaci´ on del gluconato de litio de terapia. 5

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La presente invenci´on hace referencia a la aplicaci´on del gluconato de litio en terap´eutica, y, m´ as en particular, a la aplicaci´ on del gluconato de litio a la preparaci´ on de un medicamento administrado por v´ıa t´ opica y destinado al tratamiento del herpes y de la dermitis seborr´eica, as´ı como a una composici´on adecuada para un tratamiento de este tipo. Es sabido que determinadas sales de litio pueden utilizarse en terap´eutica para el tratamiento de perturbaciones ps´ıquicas. M´ as en particular, son ya conocidas especialidades que contienen gluconato de litio y que se utilizan por v´ıa oral para el tratamiento de la psicosis man´ıaco-depresiva (v´ease el diccionario Vidal, Editions OVP, Par´ıs 1988). Estas especialidades (por ejemplo, NeurolithiumR lg/5ml y NeurolithiumR 2g/10ml) permiten obtener litemias del orden de 0,5 a 0,8 m.mol/l, pero en ocasiones ha podido comprobarse la existencia de efectos indeseables a estas concentraciones. Por otra parte, determinadas sales de litio han sido ya descritas como poseedoras de una actividad u ´ til para el tratamiento de ciertas afecciones dermatol´ ogicas. As´ı, en la patente EP-A-484 112 se indica que el litio, bajo forma de succinato, de cloruro o de carbonato, puede ser utilizado por v´ıa t´ opica para el tratamiento de pacientes afectados de Molluscum contagiosum, a unas concentraciones en iones litio comprendidas entre 0,3 y 2 %. La dermitis seborr´eica es una dermatosis eritematoescamosa que se encuentra frecuentemente en los adultos j´ ovenes. Esta afecci´ on se manifiesta por un eritema y una descamaci´ on a diferentes grados seg´ un sea su gravedad, apareciendo por per´ıodos de crecimiento seguidos de remisiones m´as o menos largas, generalmente sobre la cara, el cuero cabelludo o el t´orax. Los tratamientos conocidos se realizan por medio de composiciones administradas por v´ıa t´ opica, conteniendo antif´ ungicos tales como los derivados del imidazol, o anti-inflamatorios tales como los dermocorticoides. Sin embargo, la eficacia de estos tratamientos es muy incierta. La infecci´on por el virus del herpes simplex no genital, primario o reincidente, se manifiesta cl´ınicamente por un ramo de ves´ıculas cubriendo una placa eritematosa, sobre la piel y sobre las mucosas. El herpes genital es una enfermedad vi al sexualmente transmisible que se caracteriza por la aparici´ on de ves´ıculas en ramo en el punto de la inoculaci´ on, asociada a una adenopat´ıa regional en ocasi´on de la primo-infecci´ on. La caracteristica de la infecci´ on es la reincidencia de ves´ıculas en el mismo punto. Los tratamientos locales usuales del herpes se realizan generalmente por medio de composiciones farmac´euticas administradas por v´ıa t´opica, conteniendo aciclovir, trifluorotimidina o vidarabina fosfato dis´ odico. Los trabajos de investigaci´ on llevados a cabo por la recurrente han permitido poner de manifiesto que el gluconato de litio puede ser eficazmente utilizado para el tratamiento del herpes y de la dermitis seborr´eica, evitando los efectos secundarios anteriormente mencionados.

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As´ı, la presente invenci´on tiene por objeto la utilizaci´on del gluconato de litio para la preparaci´ on de un medicamento administrado por v´ıa t´ opica y destinado al tratamiento del herpes y de la dermitis seborr´eica.

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La invenci´on tiene igualmente por objeto una nueva composici´on a base de gluconato de litio utilizable en terap´eutica, que se presenta bajo una forma administrable por v´ıa t´opica, destinada al tratamiento del herpes y de la dermitis seborr´eica, y especialmente formulada en vistas a este tratamiento.

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De acuerdo con la presente invenci´ on, el contenido en gluconato de litio en la composici´ on se halla comprendido entre 1 % y 50 % en peso, y preferentemente entre 5 % y 20 %, con respecto al peso total de la composici´on. La utilizaci´on de una forma t´ opica permite evitar los problemas de los efectos secundarios anteriormente mencionados, al liberar in situ la cantidad de producto necesaria para su actividad, sin ning´ un paso sist´emico significativo.

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Tal como se ha indicado anteriormente, de acuerdo con la invenci´ on la concentraci´on en gluconato de litio puede hallarse comprendida entre 1 y 50 %, lo que permite liberar en la epidermis unas cantidades de litio del orden de entre 5 y 100 mM sin paso sist´emico significativo.

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ES 2 193 741 T3 La composici´on que constituye objeto de la invenci´ on contiene preferentemente el gluconato de litio bajo forma ionizada, asociado con uno o varios excipientes acuosos.

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Los estudios que se han llevado a cabo utilizando composiciones seg´ un la presente invenci´ on han puesto de manifiesto una mayor eficacia y una mayor tolerancia con respecto a las composiciones conocidas, en particular, con respecto a las composiciones a base de otras sales de litio tales como el succinato, el cloruro o el carbonato.

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La acci´on virucida del gluconato de litio sobre los virus del herpes HSV-1 y HSV-2 (herpes simplex virus) ha sido ya verificada. Ha podido de esta manera comprobarse que una soluci´ on a 25 mM/litro de gluconato de litio permite hacer disminuir el t´ıtulo de una suspensi´ on de virus herp´etico de un factor 107 para HSV-1 y de un factor de 109 para HSV-2.

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El gluconato de litio actuar´ıa a unas concentraciones del orden de 50 mM inhibiendo la formaci´ on del a´cido araquid´ onico y del a´cido diomohamalinol´eico precursores de los mediadores de la inflamaci´on (postglandina E1, postaglandina E2, tromboxana A2).

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Ha podido igualmente observarse que el litio, y m´ as en particular el litio ionizado, inhibe el crecimiento de Mallassezia furfur (levadura responsable o consecuencia de la aparici´ on de la dermitis seborr´eica), directamente a unas concentraciones del orden de entre 1,5 y 100 mM. Adem´as, parece que el litio act´ ua directamente por inhibici´ on de la liberaci´on de a´cidos grasos necesarios para el crecimiento de esta levadura.

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Puede parecer sorprendente que la misma composici´ on que es objeto de la presente invenci´on resulte eficaz al mismo tiempo para el tratamiento del herpes y para el tratamiento de la dermitis saborr´eica mientras que las patolog´ıas de estas dos afecciones son sensiblemente diferentes. Ello constituye una ventaja suplementaria de la presente invenci´on.

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La composici´on que constituye objeto de la invenci´ on puede presentarse en forma de gel, de loci´ on, de colirio, de crema o bajo cualquier otra forma habitual para su aplicaci´ on t´ opica, estando comprendido el contenido en gluconato entre 1 % y 50 % y preferentemente entre un 5 y un 20 % en peso. El pH de la composici´ on puede variar seg´ un la forma adoptada por la misma, y se hallar´ a por lo general comprendido entre 6 y 8, siendo preferentemente pr´oximo a entre 6,5 y 7,5.

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Aparte del gluconato de litio, preferentemente gluconato de litio ionizado, la composici´ on puede contener excipientes apropiados para el tipo de uso que se haya previsto, tales como agentes hidratantes, por ejemplo, propileno glicol o glicerol, agentes gelificantes, tales como, por ejemplo, un carbomero o un derivado de la celulosa, un agente neutralizante destinado a ajustar el pH al valor que interese, por ejemplo, a´cido c´ıtrico, trietanolamina o hidr´ oxido de sodio, un conservante, por ejemplo, p-hidroxibenzonoato de metilo o de propilo, fenoxietanol o cloruro de benzalconium, un tensioactivo espumante, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, un estabilizador, por ejemplo, dietanolamida de a´cido graso de copra, un disolvente, por ejemplo, agua purificada, polietilenoglicol o miristato de isopropilo. Es posible utilizar otros excipientes y aditivos usuales en funci´ on de la forma de administraci´ on que se haya previsto.

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La eficacia del gluconato de litio en forma de gel al 8 % para el tratamiento de la dermitis seborr´eica se ha verificado por medio de un estudio cl´ınico randomizado contra placebo a doble ciego sobre 129 pacientes. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto una eficacia significativa contra el eritema y la descamaci´on, con una remisi´ on completa al cabo de entre cuatro y ocho semanas en la mayor´ıa de los casos. Adem´as, este estudio demuestra que el gluconato de litio, administrado de acuerdo con la presente invenci´on, resulta m´ as eficaz que una composici´on conocida a base de succinato de litio, a pesar de qu´e su contenido en litio es tres veces inferior (una composici´ on al 8 % de gluconato de litio corresponde a un 0,274 % en elemento litio, mientras que una composici´on al 8 % de succinato de litio corresponde a un 0,855 % en elemento litio).

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En relaci´on con el tratamiento del herpes, la eficacia del gluconato de litio en forma de gel al 8 % se ha verificado por me dio de un estudio abierto sobre 30 pacientes afectados de herpes labial. 60

La posolog´ıa ha sido determinada por el m´edico en funci´ on de la afecci´on, de su grado de actividad y de las condiciones del paciente. En el caso de la dermitis seborr´eica, la posolog´ıa es generalmente de entre 1 y 2 aplicaciones cada d´ıa, durante entre 3 y 8 semanas. En el caso del herpes, la composici´on se aplica preferentemente entre 3 y 4 veces cada d´ıa desde el momento de la aparici´on del acceso herp´etico, 3

ES 2 193 741 T3 y despu´es consecutivamente durante entre 5 y 10 d´ıas. A continuaci´ on, y con objeto de ilustrar la invenci´ on, se dan unos ejemplos de realizaci´on. 5

Ejemplo 1 Formulaci´ on 1 Gel

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Siguiendo las t´ecnicas habituales, se prepara un gel incoloro dotado de la siguiente composici´on: Gluconato de litio Glicerina Carbomero Hidr´ oxido de sodio C.S.P. pH Parahidroxibenzoato de metilo Parahidroxibenzoato de propilo Propileno glicol Agua purificada c.s.p.

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8,0 g 10,0 g 1,5 g 6,8 0,10 g 0,05.g 5,0 g 100,0 g

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Este ejemplo de formulaci´on corresponde a un contenido del 0,27 % en ion litio, y constituye una forma preferente de composici´on de acuerdo con la invenci´ on.

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Esta composici´ on se destina m´ as en particular al tratamiento de la dermitis seborr´eica. Las pruebas efectuadas han puesto de manifiesto que, aplicada dos veces por d´ıa durante cuatro semanas sobre la zona de la piel que interesa someter a tratamiento, dicha composici´on determina una desaparici´on casi completa de la dermitis, sin producir efectos secundarios.

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Un estudio in vitro efectuado sobre muestras de piel abdominal humana ha demostrado que la absorci´on percut´ anea del gluconato de litio, utilizado bajo la forma de la composici´on anteriormente aludida, puede considerarse despreciable. En efecto, despu´es de la aplicaci´on de una cantidad media de 109 mg de gel de la referida composici´on sobre muestras de piel, en unas condiciones pr´ oximas a las correspondientes a un uso terap´eutico, despu´es de un contacto de 48 horas, las cantidades halladas en la epidermis y en la dermis son, respectivamente, de un 0,20 % y un 0,13 % de la cantidad aplicada sobre la piel. Este estudio pone de manifiesto que la cantidad de gluconato de litio susceptible de atravesar la barrera cut´ anea es despreciable y que los riesgos eventuales relacionados con la toxicidad del litio resultan insignificantes. Ello ha sido confirmado por la medici´ on de las litemias efectuada durante el estudio cl´ınico al que se ha hecho anteriormente referencia.

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Ejemplo 2 Formulaci´ on 2

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Loci´ on Se prepara una loci´ on para aplicaci´on d´ermica que presenta la siguiente composici´on

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Gluconato de litio ´ Acido c´ıtrico C.S.P. pH Parahidroxibenzoato de metilo Parahidrox´ıbenzoato de propilo Agua purificada c.s.p.

5,0 g 6,8 010 g 0,05 g 100,0 g

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Esta loci´on se utiliza en aplicaciones dos veces por d´ıa durante entre cuatro y cinco semanas, para pacientes afectados de dermitis seborr´eica. Al t´ermino de este tratamiento, puede comprobarse una de4

ES 2 193 741 T3 saparici´on casi completa de la dermitis seborr´eica. Ejemplo 3 5

Formulaci´ on 3 Colirio

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Se prepar´ o siguiendo las t´ecnicas usuales un colirio dotado de la composici´ on que se indica a continuaci´on: Gluconato de litio Hidroxipropilmetil celulosa Acido b´ orico. C.S.P. pH Cloruro de benzalconium Agua purificada C.S.P.

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3,25 g 0,2 g 7,4 0,01 g 100,0 ml

Este colirio se aplica entre tres y cuatro veces cada d´ıa durante algunos d´ıas, en pacientes afectados por herpes ocular, hasta la cicatrizaci´on completa de la infecci´ on. Ejemplo 4 Formulaci´on 4

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Crema Utilizando las t´ecnicas usuales, se prepara una crema dotada de la siguiente composici´ on: Gluconato de litio Estearato de dietileno glicol Aceite de vaselina Glicerina ´ Acido este´arico ´ Acido c´ıtrico c.s.p. pH Parahidroxibenzoato de metilo Parahidroxibenzoato de propilo Agua purificada C.S.P.

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9,0 g 6,0 g 6,0 g 6,0 g 6,0 g 7,0 0,10 g 0,05 g 100,0 ml

Esta crema se aplica entre tres y cuatro veces cada d´ıa sobre la zona de la piel afectada de un paciente que sufra un acceso de herpes labial, durante entre cinco y ocho d´ıas, es decir, durante las fases de primo-infecci´on y las recurrencias ulteriores. Puede comprobarse entonces una reducci´ on significativa de la infecci´on en comparaci´ on con los pacientes que reciben un placebo. Ejemplo 5 Formulaci´ on 5

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Crema Gluconato de litio Glicerina Parafina s´ olida Aceite de vaselina Perhidroscualeno Cetearil gluc´ osido Parahidroxibenzoato de metilo Parahidroxibenzoato de propilo Agua purificada c.s.p. 5

4,0 g 6,0 g 2,0 g 6,85 g 135 g 5,0 g 0,10 g 0,05 g 100,0 ml

ES 2 193 741 T3 Esta crema se utiliza en aplicaciones cotidianas, al igual que la del ejemplo 4 anterior. Ejemplo 6 5

Formulaci´ on 6 Crema Gluconato de litio Cera autoemulsionable Triglic´erido de ´acido graso de cadena media 2-octildodecanol ´ Acido c´ıtrico c.s.p. pH Parahidroxibenzoato de metilo Parahidroxibenzoato de propilo Agua purificada c.s.p.

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15,0 g 15,0 g 10,0 g 4,0 g 6,8 0,10 g 0,05 g 100,0 ml

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Esta crema se utiliza en aplicaciones cotidianas, al igual que la del ejemplo 4 anterior. Ejemplo 7 25

Formulaci´ on 7 Gel espumante

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Gluconato de litio Lauriletersulfato de sodio Dietanolamida de a´cido graso de copra ´ Acido c´ıtrico c.s.p. pH Parahidroxibenzoato de metilo Parahidroxibenzoato de propilo Agua purificada c.s.p.

8,0 g 25,0 g 2,5 g 6,8 0,10 g 0,05 g 100,0 ml

Este gel se utiliza en aplicaciones sobre el cuero cabelludo dos o tres veces por semana, durante entre cuatro y cinco semanas, para pacientes afectados de dermitis seborr´eica. Al finalizar, el tratamiento, puede comprobarse que los signos de dermitis han desaparecido totalmente. Resulta posible preparar, siguiendo t´ecnicas en si conocidas, otras composiciones a base de gluconato de litio asociado a los excipientes usuales.

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ES 2 193 741 T3 REIVINDICACIONES 1. Utilizaci´on del gluconato de litio para la preparaci´ on de un medicamento administrado por v´ıa t´ opica y destinado al tratamiento del herpes y de la dermitis seborr´eica. 5

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2. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizada porque el gluconato de litio se presenta bajo forma ionizada. 3. Utilizaci´on seg´ un una cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el gluconato de litio se halla as´ociado a un excipiente acuoso. 4. Utilizaci´on seg´ un una cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composici´ on se administra bajo la forma de gel, de loci´ on, de crema o de colirio.

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5. Composici´ on a base de gluconato de litio utilizable en terap´eutica, presentada bajo una forma administrable por v´ıa t´ opica, destinada al tratamiento del herpes y de la dermitis seborr´eica, caracterizada porque el contenido en gluconato de litio se halla comprendido entre un 1 % y un 50 % en peso con respecto al peso total de la composici´on.

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6. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 5, caracterizada porque el contenido en gluconato de litio se halla comprendido entre un 5 y un 20 % en peso. 7. Composici´ on seg´ un una cualesquiera de las reivindicaciones 5 y 6, caracterizada porque contiene gluconato de litio ionizado.

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8. Composici´ on seg´ un una cualesquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizada porque el gluconato de litio se halla asociado a un excipiente acuoso. 9. Composici´ on seg´ un una cualesquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizada por presentarse bajo la forma de gel, loci´ on, colirio o crema.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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