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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 136 061 kInt. Cl. : C07D 473/00

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 90909151.4 kFecha de presentaci´on : 26.06.1990 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 479 822 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 15.04.1992

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54 T´ıtulo: Nucle´ osidos terap´ euticos.

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73 Titular/es:

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72 Inventor/es: Daluge, Susan Mary

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74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco

30 Prioridad: 27.06.1989 US 371789

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue Greenford, Middlesex UB6 0NN, GB

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.11.1999

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

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16.11.1999

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Nucle´osidos terap´euticos. La presente invenci´on se refiere a an´ alogos de nucle´osidos de purina que contienen un anillo carboc´ıclico insaturado en lugar del resto de az´ ucar, a derivados farmac´euticamente aceptables de los mismos y a su uso en terapia, particularmente para el tratamiento o profilaxis de ciertas infecciones v´ıricas. El SIDA es una enfermedad inmunosupresora o inmunodestructora que predispone a los sujetos a infecciones oportunistas fatales. Caracter´ısticamente, el SIDA est´a asociado con una reducci´ on progresiva de las c´elulas T, especialmente la subserie de adyuvantes-inductoras que llevan el marcador superficial OKT4 . El Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) se ha aislado de forma reproducible en pacientes con SIDA o con los s´ıntomas que frecuentemente preceden al SIDA. El VIH es citop´atico y parece infectar y destruir preferentemente a las c´elulas T que llevan el marcador OKT4 , y ahora se reconoce generalmente que el VIH es el agente etiol´ ogico del SIDA. Desde el descubrimiento de que el VIH es el agente etiol´ogico del SIDA, se han realizado numerosas propuestas de agentes quimioterap´euticos contra el VIH que pueden ser eficaces en el tratamiento de los pacientes con SIDA. As´ı pues, por ejemplo, la Memoria Descriptiva de la Patente europea No. 196185 describe la 3’-azido-3’-desoxitimidina (que tiene el nombre aprobado zidovudina), sus derivados farmac´euticamente aceptables y su uso en el tratamiento de infecciones de retrovirus humanos incluyendo el SIDA y las afecciones cl´ınicas asociadas. Vince y col., Antiviral Research, 9, (1/2), 120 (1988), describe ciertos nucle´osidos de purina carboc´ıclicos y su uso contra el VIH. En la Segunda Conferencia Internacional sobre investigaci´on antiviral, Williamsburg VA, 10/14 de Abril de 1988, se describi´ o la (±)-9-(cis-4-(hidroximetil)-2-ciclopentenil)-guanina (NSC - 614846), tambi´en conocida como carbovir. El virus de la hepatitis B (VHB), conocido en todo el mundo, es un pat´ ogeno v´ırico de consecuencias importantes. Es el m´ as com´ un en pa´ıses ´ asi´ aticos y prevalece en el Africa sub-sahariana. El virus est´ a asociado etiol´ogicamente con el carcinoma hepatocelular primario y se cree que provoca el 80 % de los c´anceres hep´aticos de todo el mundo. En los Estados Unidos, m´ as de 10.000 personas se hospitalizan cada a˜ no por la enfermedad producida por el VHB, y un promedio de 250 mueren con la enfermedad fulminante. Los Estados Unidos actualmente contienen un grupo estimado de 500.000-1.000.000 de portadores infecciosos. La hepatitis cr´onica activa se desarrollar´ a en m´as del 25 % de los portadores y a menudo degenera una cirrosis. Se estima que, en los Estados Unidos, 5.000 personas mueren de cirrosis relacionada con VHB cada a˜ no y que quiz´as 1.000 mueren de c´ancer hep´ atico relacionado con el VHB. Aunque existiera una vacuna universal para el VHB, seguir´ıan necesit´andose compuestos eficaces contra el VHB. La gran reserva de portadores infectados continuamente, estimada de 220 millo2

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nes a nivel mundial, no se ver´ a beneficiada por la vacunaci´ on y continuar´ a con un alto riesgo de sufrir la enfermedad hep´ atica inducida por VHB. Esta poblaci´ on de portadores sirve como fuente de infecci´on de individuos predispuestos perpetuando el caso de enfermedad particularmente en ´areas end´emicas o en grupos de alto riesgo, tales como drogadictos por v´ıa intravenosa y homosexuales. As´ı pues, existe una gran necesidad de agentes antivirales eficaces, tanto para controlar la infecci´on cr´ onica como para reducir la progresi´ on del carcinoma hepatocelular. Los efectos cl´ınicos de la infecci´on con el virus VHB var´ıan entre cefaleas, fiebre, malestar, n´ auseas, v´omitos, anorexia y dolores abdominales. La replicaci´on del virus normalmente se controla por la respuesta inmune, con un curso de recuperaci´on que dura semanas o meses en los seres humanos, pero la infecci´on puede ser m´ as grave conduciendo a una enfermedad hep´ atica cr´onica persistente como se ha indicado anteriormente. En “Viral Infections of Humans” (segunda edici´ on, Ed., Evans, A.S. (1982) Plenum Publishing Corporation, New York), Cap´ıtulo 12, se describe con alg´ un detalle la etiolog´ıa de las infecciones v´ıricas de hepatitis. El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus peque˜ no que contiene ADN, y que infecta a los seres humanos. Es un miembro de una clase de virus muy relacionados conocidos como hepadnavirus, cada miembro de los cuales infecta selectivamente a hu´espedes mam´ıferos o aves, tales como la marmota de Am´erica y el pato. Las percepciones recientes del mecanismo de replicaci´on del genoma de los hepadnavirus mediante la transcripci´on inversa de un intermedio de ARN, sugiere que esta transcriptasa inversa es un blanco quimioterap´eutico l´ogico. El documento JP 64-22853 describe una serie de an´ alogos de nucle´ osidos de purina y piridina antivirales sustituidos en la posici´on 9 por ciclopent-2-eno-4-metanol. El documento EP 0349242 describe una serie de an´ alogos de nucle´ osidos de purina antivirales sustituidos en la posici´ on 9 por ciclopenteno-4-metanol. Ahora se ha descubierto que ciertos an´ alogos de nucle´ osido de purina que contienen un anillo carboc´ıclico insaturado, como se menciona m´ as adelante, son u ´ tiles para el tratamiento o profilaxis de infecciones v´ıricas, por ejemplo, infecciones de hepatitis B, e infecciones retrovirales, especialmente el SIDA. De acuerdo con una caracter´ıstica de la presente invenci´on, se proporcionan nuevos compuestos de f´ ormula(I)

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en la que R1 representa

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R2 representa (2-ciclohexen-1-il)tio, (2-ciclopenten-1-il)amino, (8-aminooctil)amino o (ciclopropilmetil)amino; y ogeno. R3 representa hidr´ Los is´omeros m´as preferidos son aquellos en los que el grupo hidroximetilo es cis con respecto a la purina en los compuestos de f´ ormula (I). Debe entenderse que la presente invenci´ on incluye los enanti´ omeros individuales de los compuestos de f´ ormula (I) as´ı como mezclas total o parcialmente rac´emicas de tales enanti´omeros, aunque las estructuras precisas mostradas se refieren a un enanti´ omero. Los compuestos de f´ ormula (I) se denominan en lo sucesivo compuestos de acuerdo con la invenci´on. En un aspecto de la invenci´ on, se proporcionan los compuestos de acuerdo con la invenci´ on para uso en terapia m´edica, particularmente para el tratamiento o profilaxis de infecciones retrovirales y de infecciones de hepatitis B. Los ejemplos de infecciones retrovirales que pueden tratarse o prevenirse de acuerdo con la invenci´on incluyen las infecciones retrovirales humanas tales como las infecciones del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), VIH-1 o VIH2 y del Virus Linfotr´ ofico de C´elulas T Humanas (TL), por ejemplo, HTLV-I o HTLV-II. Los compuestos de acuerdo con la invenci´ on son especialmente u ´tiles para el tratamiento o profilaxis del SIDA y de afecciones cl´ınicas relacionadas tales como el complejo relacionado con el SIDA (ARC), linfoadenopat´ıa generalizada progresiva (PGL), afecciones neurol´ ogicas relacionadas con el SIDA tales como la esclerosis m´ ultiple o la paraparesis tropical, afecciones de pacientes positivos con respecto al anticuerpo anti-VIH y con respecto al VIH, sarcoma de Kaposi y p´ urpura trombocitop´enica. Los compuestos tambi´en pueden usarse en el tratamiento o prevenci´on de la psoriasis. Los compuestos de la presente invenci´ on son particularmente aplicables para el tratamiento de infecciones o enfermedades asintom´aticas en los seres humanos provocadas o por retrovirus humanos o asociados a ellos. En otro aspecto de la presente invenci´ on, se incluye: a) Un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de infecciones retrovirales e infecciones de hepatitis B, que comprende tratar al sujeto con una cantidad terap´euticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invenci´ on. b) Uso de un compuesto de acuerdo con la invenci´on en la fabricaci´ on de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las infecciones o afecciones mencionadas anteriormente.

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Los ´esteres preferidos de los compuestos de la invenci´on incluyen ´esteres de a´cidos carbox´ılicos en los que el resto no carbonilo del agrupamiento ´ester se selecciona entre grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, n-propilo, t-butilo, n-butilo, alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido por hal´ ogeno, alquilo C1−4 o alcoxi C1−4 ); ´esteres de sulfonato tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); ´esteres de amino´acidos (por ejemplo, de L-valilo o Lisoleucilo); y ´esteres de mono-, di- o tri-fosfato. Los ´esteres de fosfato pueden esterificarse adicionalmente por, por ejemplo, un alcohol C1−20 o un derivado reactivo del mismo, o por un 2,3diaril(C6−24)glicerol. Con respecto a los ´esteres descritos anteriormente, a menos que se especifique otra cosa, cualquier radical alquilo presente, ventajosamente contiene de 1 a 18 ´atomos de carbono, particularmente de 1 a 4 ´atomos de carbono. Cualquier radical arilo presente en tales ´esteres, ventajosamente comprende un grupo fenilo. Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos anteriores tambi´en incluye una referencia a una sal farmac´euticamente aceptable de los mismos. Los ejemplos de sales farmac´euticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invenci´on y los derivados farmac´euticamente aceptables de los mismos incluyen sales b´ asicas, por ejemplo derivadas de una base apropiada, tal como sales de un metal alcalino (por ejemplo sodio), sales de un metal alcalinot´erreo (por ejemplo, magnesio), sales de amonio y NW+ 4 (en el que W es alquilo C1−4 ). Las sales fisiol´ogicamente aceptables de un a´tomo de hidr´ ogeno o de un grupo amino incluyen sales de a´cidos carbox´ılicos org´ anicos tales como el ´acido ac´etico, l´actico, tart´ arico, m´alico, iseti´ onico, lactobi´onico y succ´ınico; ´acidos sulf´onicos org´ anicos tales como el ´acido metanosulf´ onico, etanosulf´ onico, bencenosulf´onico y p-toluenosulf´onico y a´cidos inorg´ anicos tales como el ´acido clorh´ıdrico, sulf´ urico, fosf´ orico y sulf´ amico. Las sales fisiol´ ogicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el ani´ on de dicho compuesto en combinaci´ on con + un cati´ on adecuado, tal como Na+ , NH+ 4 y NW4 (en el que W es un grupo alquilo C1−4 ). Los compuestos anteriores de acuerdo con la invenci´ on pueden emplearse en combinaci´ on con otros agentes terap´euticos para el tratamiento o profilaxis de las infecciones o afecciones anteriores. Los ejemplos de tales agentes terap´euticos adicionales incluyen agentes que son eficaces para el tratamiento o profilaxis de infecciones v´ıricas o afecciones asociadas, tales como 3’-azido-3’-desoxi-timidina (zidovudina), 2’,3’-didesoxinucle´ osidos tales como 2’,3’-didesoxi-citidina, 2’,3’-didesoxi adenosina y 2’,3’-didesoxiinosina, nucle´ osidos ac´ıclicos (por ejemplo, aciclovir), interferones tales como el interfer´on α, inhibidores de la excreci´on renal tales como probenicid, inhibidores del transporte de nucle´ osidos tales como dipiridamol, dialzep, mio-, lido- o foluflazina o hexobendina, as´ı como inmunomoduladores tales como la 3

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interleucina II y factores estimuladores de colonias de granulocitos macr´ofagos, CD4 soluble o derivados del mismo obtenidos por ingenier´ıa gen´etica, y ´acido fosfonof´ ormico. Los compuestos componentes de tal terapia de combinaci´ on pueden administrarse simult´ aneamente, por separado o combinadas, o en tiempos diferentes, por ejemplo, secuencialmente, de tal forma que se consiga un efecto combinado. Los compuestos de acuerdo con la invenci´ on, tambi´en denominados en este documento ingrediente activo, pueden administrarse para la terapia mediante cualquier v´ıa adecuada incluyendo la v´ıa oral, rectal, nasal, t´opica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcut´ anea, intramuscular, intravenosa o intrad´ermica). Se apreciar´a que la v´ıa preferida variar´ a con la afecci´on y edad del receptor, la naturaleza de la infecci´ on y el ingrediente activo elegido. En general, una dosis adecuada estar´ a en el intervalo de 3,0 a 120 mg por kilogramo de peso corporal del receptor y por d´ıa, preferiblemente en el intervalo de 6 a 90 mg por kilogramo de peso corporal y por d´ıa y, m´ as preferiblemente, en el intervalo de 15 a 60 mg por kilogramo de peso corporal y por d´ıa. La dosis deseada preferiblemente se presenta como dos, tres, cuatro, cinco, seis o m´as sub-dosis administradas a intervalos apropiados a lo largo de todo el d´ıa. Estas subdosis pueden administrarse en formas de dosificaci´on unitaria, por ejemplo, que contienen de 10 a 1.500 mg, preferiblemente de 20 a 1.000 y, m´as preferiblemente, de 50 a 700 mg de ingrediente activo por forma de dosificaci´on unitaria. Idealmente, el ingrediente activo debe administrarse para conseguir concentraciones m´aximas en plasma del compuesto activo de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 µM, preferiblemente de aproximadamente 2 a 50 µM y a´ un m´ as preferiblemente, de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 µM. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante la inyecci´on intravenosa de una soluci´on del 0,1 al 5 % del ingrediente activo, opcionalmente en soluci´on salina, o mediante la administraci´on por v´ıa oral como un bolo que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg del ingrediente activo. Los niveles en sangre deseables pueden mantenerse mediante una infusi´ on continua para proporcionar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5,0 mg/kg/hora o mediante infusiones intermitentes que contienen de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 15 mg/kg del ingrediente activo. Aunque es posible administrar el ingrediente activo solo, es preferible presentarlo como una formulaci´on farmac´eutica. Las formulaciones de la presente invenci´on comprenden al menos un ingrediente activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o m´ as veh´ıculos farmac´euticamente aceptables del mismo y, opcionalmente, otros agentes terap´euticos. Cada veh´ıculo tiene que ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los dem´as ingredientes de la formulaci´ on y de no ser perjudicial para el paciente. Las formulaciones incluyen aquellos adecuados para la administraci´on oral, rectal, nasal, t´opica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral 4

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(incluyendo subcut´ anea, intramuscular, intravenosa e intrad´ermica). Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificaci´on unitaria y pueden prepararse por cualquier procedimiento bien conocido en la t´ecnica de la farmacia. Tales procedimientos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el veh´ıculo que constituye uno o m´as ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e ´ıntimamente el ingrediente activo con veh´ıculos l´ıquidos o veh´ıculos s´ olidos finamente divididos, o ambos, y despu´es, si es necesario, dando forma al producto. Las formulaciones de la presente invenci´on adecuadas para la administraci´ on oral pueden presentarse como unidades discretas tales como c´apsulas, sellos o comprimidos que contienen, cada uno, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de polvo o gr´ anulos; en forma de una soluci´ on o una suspensi´ on en un l´ıquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsi´ on l´ıquida de aceite en agua o una emulsi´ on l´ıquida de agua en aceite. El ingrediente activo tambi´en puede presentarse como un bolo, electuario o pasta. Un comprimido puede fabricarse mediante compresi´on o moldeo, opcionalmente con uno o m´as ingredientes accesorios. Los comprimidos de compresi´on pueden prepararse comprimiendo en un dispositivo adecuado el ingrediente activo en una forma fluida tal como un polvo o gr´ anulos, opcionalmente mezclado con un agente aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, almid´on glicolato s´odico, povidona entrecruzada, carboximetilcelulosa s´odica entrecruzada), tensoactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en un dispositivo adecuado una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente l´ıquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse o rayarse y pueden formularse de forma que proporcionen la liberaci´ on lenta o controlada del ingrediente activo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberaci´ on deseado. Opcionalmente, pueden proporcionarse comprimidos con un recubrimiento ent´erico para proporcionar la liberaci´ on en partes del tracto digestivo distintas del est´ omago. Esto es particularmente ventajoso para los derivados de nucle´osidos de purina, ya que tales compuestos son susceptibles a la hidr´ olisis ´acida. Las formulaciones adecuadas para la administraci´on t´ opica en la boca incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma ar´abiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma ar´ abiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un veh´ıculo l´ıquido adecuado. Las formulaciones para la administraci´on rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para la administraci´on vaginal pueden presentarse como pe-

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sarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverizaci´on que contienen adem´ as del ingrediente activo, veh´ıculos tales como los considerados apropiados en la t´ecnica. Las formulaciones adecuadas para la administraci´on parenteral incluyen soluciones de inyecci´on est´eriles isot´onicas acuosas y no acuosas, que pueden contener anti-oxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen a la formulaci´ on isot´ onica con la sangre del receptor para el que est´ an destinadas; y suspensiones est´eriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensi´ on y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes sellados de una sola dosis o de dosis m´ ultiples, por ejemplo, en ampollas y viales, y pueden almacenarse en condiciones de secado por congelaci´on (liofilizaci´on) que s´ olo requiere la adici´on del veh´ıculo l´ıquido est´eril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones de inyecci´on extempor´aneas a partir de polvos est´eriles, gr´anulos y comprimidos del tipo descrito previamente. Las formulaciones de dosificaci´on unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o unidad, una subdosis diaria, como se ha mencionado anteriormente, o una fracci´ on apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Los compuestos de acuerdo con la invenci´ on tambi´en pueden presentarse para uso en forma de formulaciones veterinarias, que pueden prepararse, por ejemplo, por procedimientos que son convencionales en la t´ecnica. Debe entenderse que adem´as de los ingredientes particularmente mencionados con anterioridad, las formulaciones de esta invenci´ on pueden incluir otros agentes convencionales en la t´ecnica que tengan relaci´on con el tipo de formulaci´ on en cuesti´on, por ejemplo, las adecuadas para la administraci´ on oral, pueden incluir agentes adicionales tales como edulcorantes, espesantes y aromatizantes. La presente invenci´on incluye adem´ as un procedimiento para la preparaci´ on de un compuesto de acuerdo con la invenci´on, que comprende: A) tratar un compuesto de f´ ormula

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en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente y Z representa un grupo precursor para dicho grupo R2 , con un agente o en condiciones que sirven para convertir el grupo precursor Z en el grupo R2 deseado; o Z representa un grupo tio sobre el cual puede sustituirse un grupo apropiado para formar un compuesto de f´ ormula (I) en la que R2 es(2-ciclohexen-1-il)tio o: B) hacer reaccionar un compuesto de f´ ormula

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(en la que R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente) con un agente que sirve para efectuar la formaci´ on del anillo de imidazol en el compuesto deseado de f´ ormula (I); o en la que se forma un derivado farmac´euticamente aceptable de un compuesto de f´ ormula (I), convirtiendo dicho derivado en un compuesto de f´ ormula (I). El procedimiento A) anterior puede realizarse de una forma convencional, por ejemplo, mediante el tratamiento de un compuesto de f´ ormula (II) en la que Z representa un grupo saliente, por ejemplo, un grupo halo tal como cloro, con, por ejemplo, un metal alcalino (por ejemplo, sodio) o un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro s´ odico) y un alcohol apropiado, a reflujo o a una temperatura superior a 50◦ C, preferiblemente en un disolvente org´anico. Alternativamente el compuesto de f´ ormula (II) puede tratarse con una amina o clorhidrato de amina apropiados, para introducir un grupo amino sustituido como se ha definido anteriormente, a reflujo o a una temperatura superior a 50◦C, preferiblemente en presencia de un disolvente org´anico, por ejemplo, metanol o etanol. Alternativamente, un compuesto de f´ ormula (II) en la que Z es un grupo tio puede tratarse con un haluro o halo apropiado en nitr´ ogeno. El procedimiento B) puede realizarse, por ejemplo, mediante la reacci´on de un compuesto de f´ ormula (III) con a´cido f´ ormico o un derivado de a´cido f´ ormico reactivo, ortoformiato de etilo o acetato de dietoximetilo, en un disolvente tal como dimetilacetamida o acetonitrilo, a una temperatura elevada, preferiblemente a 75-90◦C. Esta reacci´on se realiza convenientemente mediante la adici´on algo m´ as de un equivalente de un a´cido anhidro fuerte, con 1,1 equivalentes de a´cido etanosulf´ onico por equivalente de compuesto de f´ ormula (III), en cuyo caso se usan temperaturas m´as bajas, del orden de 25◦ C. En el procedimiento A), el material de partida de f´ ormula (II) puede prepararse, por ejemplo, ciclando primero un compuesto de f´ ormula (III) anterior de una forma an´ aloga a la descrita para el procedimiento B) anterior. Alternativamente, la (±)-9-(cis-4-(hidroximetil)-2-ciclopenfenil)guanina preparada, por ejemplo, como se describe en el documento AU-A-28671/89, incorporado aqu´ı como referencia, a partir de aristeromicina, puede convertirse en los compuestos de f´ormula (I). Otros reactivos pueden ser u ´tiles para la ciclaci´on de los compuestos de f´ ormula (III) para dar compuestos de f´ ormula (I) en la que R3 no es hidr´ ogeno. Por ejemplo, el ortoacetato de trietil o de trimetilorto con anh´ıdrido ac´etico a 5

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70-120◦C durante varias horas produce R3 =CH3 (v´ease H.C. Koppel y R.K. Robins, J. Org. Chem. 1958, 1457), R3 =NH2 puede obtenerse por ciclaci´on con isotiocianato de etoxicarbonilo (v´ease R. Esmail y F. Kurzer, Synthesis 1975, 301; L. B. Towsend y col, J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 1245). Esto inicialmente da R3 =NHC2 Et, que despu´es se hidroliza en una base (por ejemplo, hidr´ oxido s´ odico acuoso) para dar R3 =NH2 . La ciclaci´on con etilantato pot´asico (W.T. Stolle, J.C. Sih, R.S.P. Hsi, J. Lable. Compound Radiopharm 1988, 891) en etanol a 80◦ C proporon del SH con haluros ciona R3 =SH. La alquilaci´ de alquilo y base (por ejemplo carbonato pot´ asico en DMF) da R3 =SMe.SEt. Un compuesto de f´ ormula (I) puede convertirse en un ´ester farmac´euticamente aceptable mediante la reacci´ on con un agente esterificante apropiado, por ejemplo, un haluro o anh´ıdrido de ´acido. El compuesto de f´ ormula (I), incluyendo los ´esteres del mismo, puede convertirse en sales farmac´euticamente aceptables del mismo de una forma convencional, por ejemplo, mediante tratamiento con un a´cido apropiado. Un ´ester o sal de un compuesto de f´ ormula (I) puede convertirse en el compuesto parental, por ejemplo, mediante hidr´ olisis. Los enanti´omeros de los compuestos de f´ormula (I) pueden resolverse o aislarse de una forma convencional, por ejemplo, mediante separaci´on cromatogr´afica, o los ´esteres diastereom´ericos pueden prepararse mediante la acilaci´ on del hidroxilo presente en el radical ciclopentenilo con derivados apropiados o´pticamente activos de un a´cido carbox´ılico apropiados tales como, por ejemplo, con naproxeno (J. Org. Chem., 51, 1287 (1986)). Los precursores de ciclopentenilo de los compuestos de f´ ormula (III) tambi´en pueden resolverse mediante cristalizaci´on fraccionada de las sales formadas con ´acidos carbox´ılicos ´opticamente activos (por ejemplo, a´cido di-benzoil-D-tart´ arico y sus derivados). Como alternativa, la resoluci´on enzim´atica puede realizarse como se describe en J. Med. Chem., 30, 746 (1987) y J. Med. Chem. 28, 1385 (1985). Los siguientes Ejemplos s´olo pretenden ser ilustrativos y no deben considerarse limitantes del alcance de la invenci´on en modo alguno. El t´ermino “ingrediente activo”, seg´ un se usa en los Ejemplos, significa un compuesto de f´ ormula (I) o un derivado farmac´euticamente aceptable del mismo. Ejemplo 1 (±)∼cis-4-(2-Amino-6-(2-ciclohexen-1-il)tio)-9Hpurin-9-il)-2-ciclo-penten-1-metanol A una soluci´ on de (±)-cis-2-amino-1,9-dihidro-9-[(4-hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il]-6H-purin-6-tiona (0,50 g, 1,89 mmoles) del Ejemplo 5 en NaOH 1 N (1,89 ml), se a˜ nadi´ o 3-bromociclohexeno (0,305 g, 1,89 mmoles) y dioxano (2 ml). La soluci´on se agit´o bajo nitr´ ogeno durante 2 horas y se extrajo con CHCl3 (3 x 50 ml). Los extractos de CHCl3 se secaron (MgSO4 ) y se concentraron hasta que se obtuvo un aceite amarillo. La cromatograf´ıa en gel de s´ılice dio el compuesto del t´ıtulo, que se eluy´ o con MeOH al 10 %-CHCl3 y solidific´ o para dar un polvo amarillo en CH3 CN, 6

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pf. 138-140◦C; 1 H-RMN (DMSO-d6 ) δ 7,82 (S, 1, H-8), 6,46 (S a, 2, NH2 ), 6,15 y 5,85 (ambos m, solapamiento 5,90-5,70, m, total 4, 2’, 3’ y ciclohexeno CH=CH), 5,40 (m, 1, (H-N)), 4,90 (m a, 1, SCH), 4,70 (t, J = 5,3 Hz, 1, OH), 3,45 (m, 2, CH2 -O), 2,85 (m a, 1, CH), 2,70-2,55 (m, 1, 0,5 CH2 ), 2,10-1,50 (m, 7, 3 CH2 m´as 0,5 CH2 ) An´ alisis Calculado para C17 H21 N5 OS: C, 59,45; H, 6,16; N, 20,39, S, 9,34. Encontrado: C, 59,17; H, 6,18; N, 20,31; S, 9,25. Ejemplo 2 (%)-cis-4-(2-Amino-6-(2-ciclopenten-1-ilamino)9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1-metanol Una soluci´on de (±)-cis-4-(2-amino-6-cloro9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1-metanol hidrato (0,53 g, 1,87 mmoles) del Ejemplo 4, trietilamina (2,00 g, 20 mmoles) y clorhidrato de 3-amino ciclopenteno (463 mg, 3,87 mmoles) en 10 ml de etanol, se agit´o a reflujo durante 17 horas. La soluci´on se dej´ o enfriar a temperatura ambiente antes de la adici´ on de 2 ml de NaOH 1,0 N. La concentraci´on de la soluci´on produjo el producto bruto, que se purific´o mediante la eluci´on en una columna de gel de s´ılice usando metanol al 5 % en cloroformo (0,30 g, 48,0 %). La cristalizaci´on de tal muestra en etanol-acetonitrilo dio un polvo blanquecino, pf. 143-146◦C. 1 H-RMN (Me2 SO-d6 ) δ 7,58 (s, 1H, purina H8), 6,97 (d a, J = 12 Hz, 1H, NH), 6,10 (m, 1H, =CH), 5,89-5,72 (m solapante con s ancho a 5,86, 5H, 3=CH, NH2 ), 5,37 (m solapante con m ancho a 5,2; 4,73 (t sin resolver, 1H, OH), 3,42 (m, 2H, OCH2 ), 2,84 (m a, 1H, CH), 2,66-2,14 (m, DMSO con DMSO, 3 x 0,5 CH2 ), 1,80-1,48 (m, 2H, 2 x 0,5 CH2 ). An´alisis Calculado para C16 H20 N6 O: C, 61,52; H, 6,45; N, 26,9 Encontrado: C, 61,62; H, 6,47; N, 26,88. Ejemplo 3 (%)-cis-4-[2-Amino-6-((8-aminooctil)amino)-9Hpurin-9-il)-2-ciclopenteno-1-metanol Una soluci´on de (±)-(cis)-4-(2-amino-6-cloro9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1-metanol (272 mg, 1,00 mmoles) del Ejemplo 4 y 1,8-diamino-octano (1,44 g, 10 mmoles) en etanol absoluto (15 ml), se calent´o a reflujo en nitr´ ogeno durante 1,5 horas. La soluci´on se concentr´ o, se enfri´o y el precipitado resultante se filtr´o y cristaliz´o en i-propanol para dar el compuesto del t´ıtulo en forma de un s´ olido blanco (160 mg, 42 %), p.f. 125-127◦C. 1 H-RMN (DMSO-d6 ) δ 7,57 (s, 1, purina H-8), 7,10 (s a, 1, NH), 6,10 y 5,85 (ambos m, 2, CH=CH), 5,74 (s a, 1, NH2 ), 5,40 (m, 1, CH-N), 4,75 (m a, 1, OH), 3,7-3,0 (m a solapado por H2 O, CH2 -O, 2NCH2 , NH2 ), 2,85 (m a, 1, H-4’), 2,72,4 (m solapante con d5 -DMSO, 0,5 CH2 y CH2 CH2 N), 1,55 (m, 3,6, CH2 CH2 N y 0,5 CH2 ), 1,25 (m a, 8, 4CH2 ). An´alisis Calculado para C19 H31 N7 O.0.3H2O: C, 60,23; H, 8,41; N, 25,88. Encontrado: C, 60,42; H, 8,26; N, 25,78. Ejemplo 4 (±)-cis-4-(2-Amino-6-((ciclopropilmetil)amino)9H-purin-9-il-2-ciclopenteno-1-metanol Se calentaron en una bomba calorim´etrica Parr durante 12 horas (±)-(cis)-(2-amino-6-

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cloro-9H-purin-9-il)-2-ciclopenteno-1-metanol del Ejemplo 4 (0,544 g, 2 mmoles), clorhidrato de aminometilciclopropano (0,323 g, 3 mmoles), trietilamina (0,607 g, 6 mmoles) y metanol (15 ml). Durante este tiempo, se a˜ nadieron cantidades adicionales de clorhidrato de aminometilciclopropano (0,108 g, 1 mmol) y trietilamina (0,101 g, 1 mmol). Se a˜ nadi´ o NaOH 1 N (2 ml) y la soluci´on se concentr´ o al vac´ıo, se sec´o por evaporaci´ on del etanol y se cromatografi´o sobre gel de s´ılice. El compuesto del t´ıtulo se eluy´o con metanol al 5 % en cloroformo; dando un polvo blanco despu´es de SU cristalizaci´on en acetonitrilo (0,425 g, 71 %), p.f. 182-183◦C. 1 H-RMN (DMSO-d6 ) δ 7,58 (s, 1, H-8), 6,10 y 5,85 (2 m, s solapante a 5,77, total 4, CH=CH y NH2 ), 5,40 (m a, 1, CH-N), 4,73 (t, J = 5,3, 1, OH), 3,45 (m, 2, CH2 -O), 3,40-3,20 (m, solapante con H2 O, CH2 -NH), 2,85 (m a, 1, CH), 2,70-2,50 )(m, solapante con disolvente, 0,5 CH2 ), 1,70-1,50 (m, 1, 0,5 CH2 ), 1,20-1,0 (m, 1, CH-CH2 NH), 0,45-0,20 (m, 2, CH2 -CH2 ciclopropilo). An´ alisis Calculado para C15 H20 N6 O: C, 59,98; H, 6,71; N, 27,98. Encontrado: C, 59,90,59,83; H, 6,72,6,76; N, 27,91. Ejemplo A Formulaciones de comprimido Las siguientes formulaciones A, B y C se preparan mediante granulaci´ on en h´ umedo de los ingredientes con una soluci´on de povidona, seguido de adici´on de estearato de magnesio y de compresi´on. Formulaci´ on A mg/com- mg/comprimido primido (a) Ingrediente Activo 250 250 (b) Lactosa B.P. 210 26 (c) Povidona B.P. 15 9 (d) Almid´ on Glicolato S´odico 20 12 (e) Estearato de Magnesio 5 3 —— —— 500 300

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Formulaci´ on B mg/com- mg/comprimido primido (a) Ingrediente Activo 250 250 (b) Lactosa 150 (c) Avicel PH 101 60 26 (d) Povidona B.P. 5 9 (e) Almid´ on Glicolato S´odico 20 12 (f) Estearato de Magnesio 5 3 —— —— 500 300

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Formulaci´ on C Ingrediente Activo Lactosa Almid´ on Povidona Estearato de Magnesio

mg/comprimido 100 200 50 5 4 —— 359

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Las siguientes formulaciones, D y E, se preparan por compresi´ on directa de los ingredientes mezclados. La lactosa de la formulaci´ on E es del tipo de compresi´ on directa (Dairy Crest - “Zeparox”). Formulaci´ on D mg/comprimido Ingrediente Activo 250 Almid´ on Pregelatinizado NF15 150 —— 400 Formulaci´ on E mg/comprimido Ingrediente Activo 250 Lactosa 150 Avicel 100 —— 500 Formulaci´ on F (Formulaci´ on de Liberaci´ on Controlada) La formulaci´ on se prepara por granulaci´ on en h´ umedo de los ingredientes (mostrados m´ as adelante) con una soluci´on de povidona, seguida de adici´on de estearato de magnesio y de compresi´ on. mg/comprimido (a) Ingrediente Activo 500 (b) Hidroxipropilmetilcelulosa 112 (Methocel K4M Premium) (c) Lactosa B.P. 53 (d) Povidona B.P. 28 (e) Estearato de Magnesio 7 —— 700 La liberaci´on del f´ armaco se produce durante un periodo de aproximadamente 6-8 horas y se completa despu´es de 12 horas. Ejemplo B Formulaciones de C´ apsula Formulaci´ on A Se prepara una formulaci´ on de c´ apsula mezclando los ingredientes de la Formulaci´ on D del Ejemplo A anterior e introduciendo la mezcla en c´apsulas de gelatina dura de dos piezas. La Formulaci´on B (mostrada m´ as adelante) se prepara de una forma similar. Formulaci´ on B mg/c´apsula (a) Ingrediente Activo 250 (b) Lactosa B.P. 143 (c) Almid´ on Glicolato S´odico 25 (d) Estearato de Magnesio 2 —— 420 Formulaci´ on C mg/c´apsula 250 350 —— 600 Las c´apsulas de la formulaci´on C se preparan fundiendo el macrogol 4000 BP, dispersando el (a) (b)

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Ingrediente Activo Macrogol 4000 B.P.

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ingrediente activo en el fundido e introduciendo el fundido en una c´ apsula de gelatina dura de dos piezas. Formulaci´ on D mg/c´apsula Ingrediente Activo 250 Lecitina 100 Aceite de Arachis 100 —— 450 Las c´apsulas de la Formulaci´on D se preparan dispersando el ingrediente activo en la lecitina y el aceite de arachis e introduciendo la dispersi´ on en c´apsulas de gelatina blanda el´ asticas. Formulaci´ on E (C´ apsula de Liberaci´ on Controlada) La siguiente formulaci´ on de c´ apsula de liberaci´on controlada se prepara mediante la extrusi´ on de los ingredientes a, b y c usando un extrusor, seguido de formaci´on de gr´ anulos del extruido y secado. Los gr´ anulos secos despu´es se recubren con una membrana controladora de la liberaci´ on (d) y se introducen en una c´ apsula de gelatina dura de dos piezas. mg/c´apsula (a) Ingrediente Activo 250 (b) Celulosa Microcristalina 125 (c) Lactosa B.P. 125 (d) Etil Celulosa 13 —— 513

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Ejemplo C Formulaci´ on inyectable Formulaci´ on A Ingrediente activo 0,200 g Soluci´ on de a´cido clorh´ıdrico, 0,1 M, o soluci´on de hidr´ oxido s´ odico, 0,1 M, c.s. hasta pH 4,0 a 7,0 Agua est´eril c.s. hasta 10 ml

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El ingrediente activo se disuelve en la mayor parte del agua (35◦ -40◦ C) y el pH se ajusta a un valor comprendido entre 4,0 y 7,0 con el a´cido clorh´ıdrico o el hidr´ oxido s´ odico, seg´ un sea apropiado. El lote despu´es se lleva a volumen con el agua y se filtra a trav´es de un filtro est´eril de microporos en un vial est´eril de vidrio a´mbar de 10 ml (tipo 1) y se sella con tapones y precintos est´eriles. Formulaci´ on B Ingrediente activo 0,125 g Tamp´on fosfato est´eril, sin pir´ ogenos, pH 7 c.s hasta 25 ml

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Ejemplo D Inyecci´ on intramuscular Ingrediente activo Alcohol benc´ılico Glicofurol 75 Agua para inyecci´ on c.s hasta

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0,20 g 0,10 g 1,45 g 3,00 ml

El ingrediente activo se disuelve en el glicofurol. Despu´es se a˜ nade el alcohol benc´ılico y se 8

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disuelve, y se a˜ nade agua hasta 3 ml. La mezcla despu´es se filtra a trav´es de un filtro est´eril de microporos y se sella en viales est´eriles de vidrio ´ambar de 3 ml (tipo 1). Ejemplo E Jarabe Ingrediente activo 0,25 g Soluci´ on de sorbitol 1,50 g Glicerol 2,00 g Benzoato s´odico 0,005 g Aromatizante, Melocot´on 17.42.3169 0,0125 ml Agua purificada c.s. hasta 5,00 ml El ingrediente activo se disuelve en una mezcla del glicerol y de la mayor parte del agua purificada. Despu´es se a˜ nade una soluci´ on acuosa de benzoato s´ odico a la soluci´ on, seguida de la adici´on de la soluci´on de sorbitol y finalmente el aromatizante. El volumen se obtiene con agua purificada y se mezcla bien. Ejemplo F Supositorio mg/supositorio ∗ Ingrediente activo (63 µm) 250 Grasa Hidrogenada, BP (Witepsol H15 - Dynamic NoBel) 1770 —— 2020 ∗ El ingrediente activo se usa en forma de un polvo en el que al menos un 90 % de las part´ıculas tienen un di´ ametro de 63µm o menor. Un quinto del Witepsol H15 se funde en un recipiente con una camisa de vapor a 45◦ C como m´aximo. El ingrediente activo se tamiza a trav´es de un tamiz de malla 200 y se a˜ nade a la base fundida con mezclado, usando un silverson equipado con una cabeza de corte, hasta que se consigue una dispersi´ on uniforme. Manteniendo la meznade el resto del Witepsol H15 a cla a 45◦ C, se a˜ la suspensi´on y se agita para asegurar una mezcla homog´enea. La suspensi´on entera se pasa a trav´es de un tamiz de acero inoxidable de malla 250 y, con agitaci´on continua, se deja enfriar a 40◦ C. A una temperatura de 38◦ C-40◦C, se introducen 2,02 g de la mezcla en moldes de pl´astico de 2 ml adecuados. Los supositorios se dejan enfriar a temperatura ambiente. Ejemplo G Pesarios mg/pesario Ingrediente Activo (63 µm) 250 Dextrosa Anhidra 380 Almid´on de Patata 363 Estearato de Magnesio 7 —— 1000

Los ingredientes anteriores se mezclan directamente y se preparan pesarios por compresi´ on directa de la mezcla resultante. Actividad Antiviral Los compuestos se ensayan con respecto a la actividad anti-VIH en c´elulas MT4 , de acuerdo con el procedimiento descrito por Averett, D.R., Journal of Virological Methods, 23, 1989, p´ aginas

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263-276. La actividad se expresa como valores de CI50 en µM. La determinaci´on de la actividad anti-VHB se realiza ensayando la capacidad de un compuesto para impedir la replicaci´ on de VHB de pato in vitro, de la forma descrita por Tuttleman, Pugh y Summers (J. Virology, 58: 17-25, 1986). Se ponen hepatocitos de pato en cultivo y se infectan con VHB de pato. Tres d´ıas despu´es de la infecci´on, las c´elulas infectadas se exponen a diversas concentraciones del compuesto de ensayo durante un periodo adicional de ocho d´ıas. Despu´es de esta exposici´on, se extrae ADN de cada cultivo de c´elulas infectadas y compuesto, se determina espec´ıficamente la cantidad de ADN viral y se compara con la obtenida a partir de cultivos similares sin el compuesto de ensayo. Datos de Toxicidad Determinaci´ on de la Inhibici´ on del Crecimiento de C´elulas de Mam´ıfero no Infectadas La capacidad de los compuestos candidatos de inhibir el crecimiento de c´elulas D98 (humanas) y c´elulas L (murinas) se mide por la determinaci´ on del n´ umero de c´elulas despu´es de una exposici´on de tres d´ıas de un n´ umero patr´ on de

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c´elulas a diversas diluciones de compuesto (Rideout, J.L., Krenitsky, T. A., Koszalka, G. W., Cohn, N. K., Chao, E. Y. Elion, G. B., Latter, V. S. y Williams, R. B. (1982) J. Med. Chem. umero de c´elulas 25: 1040-1044). Despu´es, el n´ se compara con el n´ umero obtenido en ausencia del compuesto. La enumeraci´on de las c´elulas se realiza mediante recuentos directos de part´ıculas despu´es de la tripsinaci´on de la monocapa, o mediante una determinaci´ on espectrofotom´etrica de la cantidad de manchas vitales captadas por las c´elulas. Con ambos m´etodos se obtienen resultados comparables. An´ alisis de Datos La concentraci´on del compuesto que produce un 50 % de los valores de inhibici´ on (CI50 ) se calcula mediante interpolaci´on directa de los gr´ aficos del logaritmo de la concentraci´ on del compuesto frente al porcentaje del valor de inhibici´ on, o mediante el uso de un programa inform´ atico que analiza los datos de acuerdo con el mismo algoritmo. En estos c´ alculos se utilizan datos en el intervalo del 20 al 80 % de inhibici´ on. Los compuestos se ensayaron en c´elulas D98 y se descubri´o que ten´ıan un valor de CI50 superior a 100 µM.

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17 REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparaci´ on de compuestos de f´ ormula (I): 5

(I)

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(en la que R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente) con un agente que sirve para realizar la formaci´on del anillo de imidazol en el compuesto deseado de f´ ormula (I); o en la que se forma un derivado farmac´euticamente aceptable de un compuesto de f´ ormula (I), convirtiendo dicho derivado en un compuesto de f´ ormula (I). 2. Un compuesto seleccionado entre (±)-cis-4-(2-amino-6-(2-ciclohexen-1-il)tio)-9Hpurin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol; (±)-cis-4-(2-amino-6-(2-ciclohexen-1-il)amino)9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol; (±)-cis-4-(2-amino-6-((8-aminooctil)amino)-9Hpurin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol; y

en la que R1 representa 20

(A) 25

R2 representa (2-ciclohexen-1-il)tio, (2-ciclopenten-1-il)amino, (8-aminooctil)amino o (ciclopropilmetil)amino; y ogeno R3 es hidr´ que comprende A) tratar un compuesto de f´ ormula (II)

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(±)-cis-4-(2-amino-6-((ciclopropilmetil)amino)9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´on 2 para su uso en terapia m´edica. 4. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´on 2, o una sal, ´ester o sal de tal ´ester derivados del mismo, para la fabricaci´ on de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infecci´ on v´ırica. 5. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´on 2, o una sal, ´ester o sal de tal ´ester derivados del mismo, en la fabricaci´ on de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infecci´on retroviral o del virus de la hepatitis B. 6. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´on 2, o una sal, ´ester o sal de tal ´ester derivados del mismo, en la fabricaci´ on de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infecci´on por VIH. 7. Una formulaci´ on farmac´eutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´on 2 o una sal farmac´euticamente aceptable del mismo, y un veh´ıculo farmac´euticamente aceptable.

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en la que R y R son tal como se han definido anteriormente y Z representa un grupo precursor para dicho grupo R2 , con un agente o en condiciones que sirven para convertir el grupo precursor Z en el grupo R2 deseado; o Z representa un grupo tio sobre el cual puede sustituirse un grupo apropiado para formar un compuesto de f´ ormula (I) en la que R2 es (2-ciclohexen-1-il)tio; o B) hacer reaccionar un compuesto de f´ ormula

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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