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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k kInt. Cl. : A61K 38/00

11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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A61K 31/195

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 92921577.0 kFecha de presentaci´on: 07.10.1992 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 607 278 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 27.07.1994

T3

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54 T´ıtulo: M´ etodo para aumentar la absorci´ on del intestino.

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73 Titular/es: THE BRIGHAM AND WOMEN’S

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72 Inventor/es: Wilmore, Douglas

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74 Agente: Zuazo Araluze, Alexander

30 Prioridad: 07.10.1991 US 771415

HOSPITAL, INC. 75 Francis Street Boston, MA 02115, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.11.2002

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 174 838 T3

16.11.2002

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 174 838 T3 DESCRIPCION M´etodo para aumentar la absorci´ on del intestino. Antecedentes de la invenci´ on 5

Esta solicitud es una solicitud de continuaci´ on en parte de la solicitud de patente de los EE. UU. con No. de Serie 07/771.415, presentada el 7 de octubre de 1991. Campo de la invenci´ on 10

La presente invenci´on se refiere a una composici´on para aumentar la absorci´ on intestinal en un mam´ıfero que sufre de un estado patol´ ogico que se caracteriza por la propiedad de absorci´on intestinal disminuida. La invenci´ on se refiere adem´as a una composici´ on para acelerar el destete de un mam´ıfero. 15

Descripci´ on de la t´ ecnica anterior A. Estados patol´ ogicos

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Muchos estados patol´ ogicos conducen a propiedades de disminuidas de absorci´on intestinal. Estos estados patol´ogicos se conocen colectivamente como s´ındrome de mala absorci´ on. La tabla 1 resume los diversos trastornos que pueden conducir al s´ındrome de mala absorci´on. TABLA 1 Trastornos que producen el s´ındrome de mala absorci´ on

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I. Superficie de absorci´ on inadecuada A. Resecci´ on o bypass intestinal 1. Enfermedad vascular mesent´erica con resecci´on intestinal masiva 2. Enteritis regional con m´ ultiples resecciones del intestino 3. Bypass yeyunoileal

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B. Gastroileostom´ıa (involuntaria) 35

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II. Obstrucci´ on linf´ atica A. Linfangiectasia intestinal B. Enfermedad de Whipple C. Linfoma III. Trastornos cardiovasculares

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A. B. C. D.

Pericarditis constrictiva Insuficiencia cardiaca congestiva Insuficiencia vascular mesent´erica Vasculitis

IV. Defectos de absorci´ on de la mucosa primaria 50

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A. Trastornos inflamatorios o infiltrativos 1. Enteritis regional 2. Amiloidosis 3. Escleroderma 4. Linfoma 5. Enteritis r´adica 6. Enteritis eosinof´ılica 7. Esprue tropical 8. Enteritis infecciosa (por ejemplo, salmonelosis) 9. Esprue colagenoso 2

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10. Yeyunitis ulcerosa no espec´ıfica 11. Mastocitosis 12. Trastornos dermatol´ogicos (por ejemplo, dermatitis herpetiformis) B. Anomal´ıas bioqu´ımicas o gen´eticas 1. Esprue no tropical (enteropat´ıa inducida por gluten); esprue cel´ıaco 2. Deficiencia de disac´aridos 3. Hipogammaglobulinemia 4. Abetalipoproteinemia 5. Enfermedad de Hartnup 6. Cistinuria 7. Mala absorci´ on de monosac´ aridos V. Trastornos endocrinos y metab´ olicos A. B. C. D. E. F.

Diabetes mellitus Hipoparatiroidismo Insuficiencia adrenal Hipertiroidismo Tumor ulcerog´enico del p´ ancreas (s´ındrome de Zollinger-Ellison, gastrinoma) S´ındrome carcinoide

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Uno de los estados m´as graves es el s´ındrome del intestino corto (SIC). El SIC es un resultado de la escisi´on quir´ urgica terap´eutica de una mayor´ıa del intestino delgado. El SIC se ha reconocido como un estado patol´ ogico durante los u ´ ltimos veinte a˜ nos y se calcula que actualmente afecta a 17.000 personas en todo el pa´ıs.

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Una variedad de los estados agudos patol´ ogicos puede dar como resultado el SIC. Estos incluyen ´ıleo meconial, v´olvulo, gastrosquisis, enterocolitis necrosante y enfermedad de Hirschprung. Si quedan menos de 75 cm de intestino delgado, puede producirse una mala absorci´ on significativa (Schwartz M.Z.., et al. Ped. Clin. North Amer. 32:1265-1279 (1985)).

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La tabla anterior proporciona una porci´ on de los muchos estados patol´ ogicos que pueden producir el s´ındrome de mala absorci´ on. Para una revisi´ on m´ as detallada v´ease Greenberg, N.J. et al. Harrison p. 1260. Gillin (Gillin J.S. et al. Ann. Int. Med. 102:619 (1985)) ha observado que el SIDA puede ser un agente causante del s´ındrome de mala absorci´on. Esto se conoce generalmente como diarrea mediada por SIDA y a veces puede asociarse con un agente infeccioso.

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Los pacientes con s´ındrome de mala absorci´on tienen unos requerimientos nutricionales diarios con un dif´ıcil cumplimiento del tiempo. En los pacientes con s´ındrome de mala absorci´on, generalmente existen tanto consecuencias catab´olicas como nutricionales graves. Como resultado, la mayor´ıa de los pacientes con s´ındrome de mala absorci´on requieren la nutrici´ on parenteral total (NPT). En la actualidad, los requerimientos nutricionales de los pacientes que son incapaces de alimentarse adecuadamente por s´ı mismos se cumplen mediante la administraci´ on de dietas enterales o parenterales. Las dietas enterales se administran normalmente usando tubos de peque˜ no di´ ametro interior que se colocan a trav´es de la nariz hacia el interior de las regiones g´ astricas o duodenales, o a trav´es de implantaciones quir´ urgicas como por ejemplo, en la gastrostom´ıa o la yeyunostom´ıa. Aquellas f´ ormulas enterales que est´an disponibles actualmente pueden dividirse en cuatro categor´ıas b´ asicas: elementales, polim´ericas, modulares y de amino´ acidos alterados. Estas f´ ormulas contienen glutamina (GLN). Sin embargo, los niveles de nutrientes presentes en las dietas enterales generalmente se basan en los requerimientos diet´eticos de un individuo normal y no en el de un paciente que sufre una enfermedad catab´ olica. Las f´ ormulas elementales requieren la acci´on digestiva m´ınima y est´ an compuestas principalmente de peque˜ nos p´eptidos y/o amino´ acidos, oligosac´aridos de glucosa y aceite vegetal o triglic´eridos de cadena media.

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En las f´ ormulas polim´ericas, los nutrientes complejos tales como, por ejemplo, la prote´ına de soja, la lactalb´ umina o la case´ına, se utilizan como una fuente de prote´ınas; las maltodextrinas o los s´olidos de jarabe de ma´ız como una fuente de hidratos de carbono; y los aceites vegetales o la grasa de la leche 3

ES 2 174 838 T3 como una fuente de grasas. Las dietas modulares pueden producirse combinando prote´ınas, hidratos de carbono o grasas con una f´ ormula monom´erica o polim´erica para cumplir los requerimientos nutricionales especiales. 5

Las f´ ormulas que est´an compuestas de composiciones de amino´acidos alterados se usan principalmente para pacientes con errores gen´eticos del metabolismo del nitr´ ogeno o trastornos adquiridos de acumulaci´ on de nitr´ ogeno, siendo a menudo el objeto limitar la ingesta por el paciente de ciertos amino´ acidos que pueden ser perjudiciales. 10

Las dietas parenterales normalmente se administran intravenosamente (i.v.). Estos fluidos i.v. son disoluciones est´eriles compuestas de sustancias qu´ımicas simples tales como, por ejemplo, az´ ucares, amino´acidos y electrolitos, que pueden asimilarse f´acilmente. 15

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El t´ermino “nutrici´ on parenteral total” (NPT) se usa para describir f´ ormulas para su uso en pacientes que derivan todos sus requerimientos diet´eticos i.v. Las f´ormulas nutricionales parenterales totales, a diferencia de las f´ormulas enterales, normalmente no contienen GLN. La ausencia de GLN de las f´ormulas parenterales se debe, en parte, a la preocupaci´ on con respecto a su inestabilidad a temperatura ambiente y a la generaci´on resultante de amoniaco y a´cido piroglut´ amico. Tambi´en ha habido preocupaci´ on acerca de la generaci´on de a´cido glut´ amico a partir de la GLN debido a la toxicidad potencial del a´cido glut´ amico como un neurotransmisor. Hay un inconveniente principal con la ubicaci´on de los pacientes con s´ındrome de mala absorci´on o NPT. La NPT da como resultado atrofia de la vellosidad, un fen´ omeno que generalmente es reversible cuando se reanuda la alimentaci´ on oral. Dado que la mayor´ıa de los pacientes con mala absorci´ on no vuelven a ubicarse en alimentaci´on oral, la NPT generalmente acelerar´a la atrofia de la vellosidad y por tanto, disminuir´ a la propiedad de absorci´ on intestinal en estos pacientes. El s´ındrome de mala absorci´on afecta a menudo a ni˜ nos y requiere cirug´ıa. Tras la cirug´ıa, tales ni˜ nos a menudo pasan meses en el hospital debido a la inestabilidad del estado del fluido y del electrolito y a la necesidad de nutrici´on central intravenosa. En algunos ni˜ nos tambi´en pueden observarse raquitismo. Aunque la hiperalimentaci´on central puede administrarse en casa, tal cuidado se asocia con estr´es significativo de la unidad familiar. Adem´ as, las complicaciones de esta terapia que incluyen la infecci´on relacionada con el cat´eter y la trombosis no son infrecuentes. La administraci´on de estos ni˜ nos se basa en el suministro de nutrici´ on adecuada para lograr el crecimiento som´atico y esperanzadoramente, el crecimiento de la superficie de absorci´on del resto del intestino, de manera que pueda realizarse la alimentaci´on oral. B. Hormona del crecimiento y desarrollo del intestino

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Hay cada vez mayor evidencia de que la hormona del crecimiento (GH) parece ser necesaria para el crecimiento y la diferenciaci´on del intestino trasplantado de rata en la vida neonatal inicial. (Cooke P.S., et al., Biol. Neonate 49:211-218 (1986). Lehy et al. (Lehy T. et al., Gastroenterology 90:646-653 (1986)) han informado recientemente que la hormona subcut´ anea liberadora de la GH incrementaba la s´ıntesis del ADN y la actividad mit´otica en la mucosa f´ undica y duodenal de la rata. No est´ a claro que sea un efecto directo de la hormona liberadora de la GH sobre la mucosa intestinal o indirectamente mediada por estimulaci´on de la secreci´on de la GH u otro factor. Estudios adicionales han indicado la capacidad de la GH para estimular el crecimiento del intestino e incrementar las propiedades de absorci´ on. Collie et al. demostraron que los gr´ anulos de GH implantados en el salm´on durante dos semanas dieron como resultado un incremento del 30 % en el peso seco del intestino (Collie N.L., et al., Gen. Comp. Endocrinol. 59:399-409 (1985)). Adem´as, Mainoya ha demostrado que la GH ovina estimula la absorci´ on de agua y sodio en el yeyuno proximal y en el ´ıleo distal de rata (Mainoya J.R., Comp. Biochem. Physiol. 71(a):477-479 (1982); Spencer E.M., et al., Endocrinology 108:1064-1070 (1981; Bruns M.E., et al. Endocrinology 113:1387-1392 (1983); Aloia J.F., et al., Bone 6:73-77 (1985)). Los beneficios potenciales de la terapia de la hormona de crecimiento en el crecimiento intestinal, y en la homeostasis de agua y minerales en los beb´es y en los ni˜ nos peque˜ nos con s´ındrome de mala absorci´on que son dependientes de la hiperalimentaci´on intravenosa, todav´ıa no se han investigado. Puesto que no se ha observado toxicidad en la terapia de la GH en las dosis de 0,75 U/kg/semana en el tratamiento de ni˜ nas con disgenesia gonadal (Rosenferl R.G., et al., J. Pediatr. 109:936-43 (1986)), la GH parece ser 4

ES 2 174 838 T3 un agente potencial para el tratamiento de ni˜ nos con s´ındrome de mala absorci´on. Espec´ıficamente, si se observaba un efecto terap´eutico significativo de la GH en ni˜ nos con morbididad considerable del s´ındrome de mala absorci´ on y en el coste asociado con la hospitalizaci´on prolongada, la hiperalimentaci´ on intravenosa y el estr´es familiar podr´ıan reducirse por la adici´ on de este agente a la terapia actual. 5

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La presente invenci´on es la primera que combina el uso de GLN para incrementar las propiedades de absorci´on intestinal (por ejemplo v´ease la Patente de los EE. UU. No. 4.857.555) con los beneficios terap´euticos sospechados de la GH para estimular el crecimiento intestinal e incrementar las propiedades de absorci´on del intestino. La presente invenci´on describe los resultados inesperados de que la GLN y la GH act´ uan sin´ergicamente y cuando se administran a un paciente con s´ındrome de mala absorci´on, pueden conducir finalmente al cambio de los pacientes de la alimentaci´ on intravenosa a una dieta oral. Descripci´ on de las realizaciones preferidas

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La presente invenci´on proporciona una composici´ on para aumentar la absorci´ on intestinal en un mam´ıfero que sufre el s´ındrome de mala absorci´on. Espec´ıficamente, la absorci´ on intestinal en un mam´ıfero puede aumentarse por la administraci´ on de glutamina, o de un equivalente de glutamina, en combinaci´on con uno o m´ as agentes, seleccion´andose dichos agentes del grupo que consiste en la hormona del crecimiento (GH), un agente capaz de aumentar la producci´ on end´ ogena de la GH, el factor 1 de crecimiento de tipo insulina (IGF-1), o un agente capaz de aumentar la producci´on del IGF-1 end´ ogeno. Tal como se usa en el presente documento, el t´ermino “mam´ıfero” est´ a destinado a incluir, pero no se limita a, humanos, cerdos, ganado, gatos, perros y roedores.

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Tal como se usa en el presente documento, “equivalente de glutamina” se define como un an´ alogo, producto de sustituci´ on, is´ omero, hom´ ologo, metabolito o derivado de la glutamina que puede indicar un grupo amino y metabolizarse en el ciclo de Krebs. Los m´ as preferidos son los compuestos que procesan un residuo de GLN, tal como un polip´eptido corto que contiene al menos un residuo de GLN.

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Tal como se usa en el presente documento, el t´ermino “absorci´ on intestinal aumentada” se define como cualquier incremento en la captaci´on corporal de los nutrientes por encima de los niveles de pretratamiento. Los nutrientes incluyen, pero no se limitan a, hidratos de carbono, prote´ınas y amino´acidos, grasas, colesterol y vitaminas solubles en grasas, vitaminas solubles en agua y minerales. Los minerales, cuya absorci´on puede incrementarse por los m´etodos de la presente invenci´on, incluyen, pero no se limitan a, Na, Ca, Mg, K, Zn y Fe. Las vitaminas, cuya absorci´on puede incrementarse por la presente invenci´on, incluyen vitaminas solubles en grasas, tales como las vitaminas A, D, E y K, as´ı como las vitaminas olico. solubles en agua, tales como la B12 y el ´acido f´

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Se dice que un mam´ıfero est´ a sufriendo el s´ındrome de mala absorci´on cuando las propiedades de absorci´ on del intestino del mam´ıfero est´ an disminuidas. Puede emplearse una variedad de pruebas para determinar si un mam´ıfero est´ a sufriendo el s´ındrome de mala absorci´on. Estas incluyen, el contenido de grasas de las deposiciones, la absorci´on de xilosa, los estudios gastrointestinales por rayos X, la prueba de biopsia del intestino delgado, la prueba de Shilling para la absorci´ on de la vitamina B12 y la prueba de secreci´on.

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Las composiciones de la presente invenci´on para aumentar la absorci´ on intestinal en un mam´ıfero son adecuadas para el tratamiento de un gran n´ umero de condiciones y estados patol´ ogicos. Tal como se ha hecho referencia anteriormente, tales estados patol´ogicos se clasifican como s´ındrome de mala absorci´on. 50

Las composiciones de la presente invenci´on se usan para tratar, y por tanto para mejorar, los problemas asociados con las propiedades disminuidas de absorci´on intestinal. Dado que las composiciones de la presente invenci´on est´ an dirigidas al efecto de mala absorci´on producido por un estado patol´ ogico y no al propio estado, las composiciones pueden utilizarse para tratar todos los estados que den como resultado el s´ındrome de mala absorci´on.

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Una ilustraci´ on de esto es el uso de las composiciones de la presente invenci´on en el tratamiento del SIC. Tal como se usa en el presente documento, el SIC es el resultado de la escisi´on quir´ urgica terap´eutica de la mayor´ıa del intestino delgado. La escisi´on quir´ urgica puede seguir a la necrosis del intestino delgado o puede ser un resultado de un estado patol´ ogico agudo. 60

Ejemplos de estados patol´ ogicos que conducen al SIC y que por tanto, pueden tratarse por los m´etodos de la presente invenci´ on son: ´ıleo meconial, v´olvulo, gastrosquisis, enterocolitis necrosante, enfermedad 5

ES 2 174 838 T3 de Hirshpreung, lesi´on vascular tal como la trombosis de la arteria mesent´erica superior, trombosis de la vena mesot´erica superior y trombosis de la vena porta, tumores mesent´ericos, enfermedad traum´ atica, atresia cong´enita o lesi´on abdominal por radiaciones. En cada uno de los estados anteriores, se eliminan porciones del intestino, de manera que se disminuyen las propiedades de absorci´ on del intestino. 5

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Tal como se usa en el presente documento, “hormona del crecimiento” pretende a incluir tanto la GH hipofisiaria natural como la producida recombinantemente, independientemente del origen. El t´ermino s´olo est´a limitado porque el material debe demostrar actividad biol´ogica de la GH hipofisiaria en un receptor. Por tanto, el t´ermino GH tambi´en se aplica a los equivalentes de reactivos fisiol´ogicos, a las variantes de la GH con alteraciones en la secuencia en uno o m´as amino´ acidos, a los fragmentos de la misma, o a las porciones de la mol´ecula completa de la GH. Dentro del t´ermino se incluye la GH que se produce naturalmente, que se ha aislado de cad´ averes usando t´ecnicas bien conocidas en la t´ecnica, Lewis et al., Patente de los EE. UU. No. 2.974.088 (1961), as´ı como la GH recombinante, por ejemplo, v´ease Godell et al., Nature 281:544-548 (1979). En una realizaci´on, la GH recombinante incluye un residuo adicional de metionina en el extremo NH-terminal que no se encuentra en la GH natural. En una realizaci´on diferente, la GH recombinante tambi´en puede estar en la forma “madura”, es decir, que tenga el mismo amino terminal que la GH que se produce naturalmente. Tal como se usa en el presente documento, un compuesto capaz de “aumentar la producci´ on end´ ogena de GH” se define como cualquier compuesto que, en su administraci´ on a un paciente, conduce a incrementar los niveles s´ericos de la GH producida end´ ogenamente. Ejemplos de tales agentes incluyen, pero no se limitan a, el factor de liberaci´ on de la hormona de crecimiento y la arginina. Un experto en la t´ecnica reconocer´a f´ acilmente que otras mol´eculas, que en su administraci´ on a un paciente aumentan la producci´ on de GH end´ ogena, pueden adoptarse f´ acilmente y usarse en la presente invenci´on.

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Tal como se usa en el presente documento, el t´ermino “factor 1 de crecimiento de tipo insulina” (IGF-1) pretende incluir tanto el IGF-1 natural como el reproducido recombinantemente, independientemente del origen. El t´ermino s´olo est´ a limitado porque el material debe demostrar actividad de IGF-1 en un receptor. Por tanto, tambi´en se aplica a los equivalentes fisiol´ogicamente activos del IGF-1, a las variantes con alteraciones en la secuencia en uno o m´as amino´ acidos, a los fragmentos de la misma, o a las porciones de una mol´ecula completa de IGF-1. Dentro del t´ermino se incluye el IGF-1 que se produce naturalmente, que se ha aislado de cad´ averes, o el IGF-1 producido recombinantemente. En una realizaci´on, el IGF-1 recombinante incluye un residuo adicional de metionina en el extremo amino terminal que no se encuentra en el IGF-1 natural.

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Tal como se usa en el presente documento, un compuesto es capaz de “aumentar la producci´ on end´ ogena de IGF-1” si, cuando se administra a un paciente, dicho compuesto estimula una concentraci´ on s´erica incrementada de IGF-1. 40

Tal como se usa en el presente documento, se dice que un compuesto se “administra” en combinaci´on con otro compuesto cuando tanto (1) los efectos fisiol´ ogicos de ambos compuestos, (2) la concentraci´on s´erica de ambos compuestos, o (3) con los compuestos que aumentan el nivel de producci´on end´ ogena, la concentraci´on s´erica del agente end´ogenamente producido y del otro agente administrado puede medirse simult´aneamente.

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La presente invenci´on tambi´en proporciona una composici´ on para acelerar del destete de los animales que se amamantan.

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Antes del destete, el tracto digestivo de un mam´ıfero que se amamanta no est´a bien desarrollado. La administraci´on de glutamina en combinaci´ on con un agente seleccionado del grupo que consiste en GH, un agente capaz de aumentar la producci´ on end´ ogena de GH, el IGF-1, o un agente capaz de aumentar el IGF-1 end´ogeno, cuando se proporciona a un mam´ıfero que se amamanta, ayudar´a al desarrollo del intestino del mam´ıfero y por tanto, acelerar´a el destete del mam´ıfero. Tal como se usa en el presente documento, “la aceleraci´on del destete” se define como un m´etodo de acelerar el paso de un animal que se amamanta desde una dieta l´ıquida hasta una dieta s´ olida. Espec´ıficamente, en la presente invenci´on, se administra glutamina o un equivalente de la glutamina a un mam´ıfero que sufre el s´ındrome de mala absorci´on o durante el periodo de destete, en combinaci´ on con un agente, estando el agente seleccionado del grupo que consiste en GH, un agente capaz de aumentar la producci´ on end´ ogena de GH, el IGF-1, o un agente capaz de aumentar la producci´ on end´ ogena de IGF-1.

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ES 2 174 838 T3 El presente m´etodo incluye la administraci´ on de glutamina, o equivalente de glutamina con uno solo de los agentes mencionados anteriormente y adem´as, la presente invenci´on incluye la administraci´ on de glutamina con m´ as de uno de los agentes mencionados anteriormente. 5

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Los agentes de la presente invenci´on pueden administrarse por cualquier medio, v´ıa o composici´ on farmac´eutica que logre su prop´ osito deseado. Las cantidades y los reg´ımenes para la administraci´on de glutamina, de los equivalentes de glutamina y de los agentes de la presente invenci´ on pueden determinarse f´ acilmente mediante aqu´ellos con una experiencia normal en la t´ecnica. Por ejemplo, la administraci´ on de los agentes de la presente invenci´on puede ser por v´ıa parenteral, enteral, subcut´ anea, intravenosa, intramuscular, intrapulmonar, interperitonealmente, internasalmente, transd´ermicamente o bucal. De forma alternativa, o al mismo tiempo, la administraci´ on puede ser por la boca. Tal como se usa en el presente documento, “parenteral” se define como la regi´on externa del tracto digestivo.

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Tal como se usa en el presente documento, “enteral” se define como esa porci´ on del canal alimenticio que incluye el est´omago y la porci´ on distal al est´ omago.

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La cantidad de glutamina o de equivalente de glutamina administrada al mam´ıfero variar´a dependiendo de las necesidades del mam´ıfero. Para un mam´ıfero con s´ındrome de mala absorci´on o durante el destete de un mam´ıfero, es preferible administrar la glutamina o el equivalente de glutamina a intervalos frecuentes durante todo el d´ıa. Dependiendo de la gravedad del s´ındrome, la glutamina o el equivalente de glutamina pueden administrarse intravenosamente o pueden incorporarse en la dieta. Generalmente, la dosis diaria de glutamina ser´ a desde aproximadamente 0,1 hasta 3,0 gramos por kilogramo de peso corporal por d´ıa. La cantidad espec´ıfica de GH requerida variar´ a y depender´ a del tipo de mam´ıfero tratado, de la edad, de la altura y del peso del receptor, de cualquier tipo de tratamiento concurrente, del modo de administraci´on y de la frecuencia del tratamiento. En general, la dosis diaria de GH ser´ a desde 0,05 hasta 0,3 mg/kg por d´ıa. Normalmente, desde 0,07 hasta 0,15 mg/kg por d´ıa, en una o m´ as aplicaciones por d´ıa, es eficaz para obtener el resultado deseado. En un enfoque alternativo, la GH puede formularse en una forma de tiempo de liberaci´ on, de manera que pueda administrarse menos frecuentemente. La cantidad espec´ıfica de un agente capaz de aumentar la producci´ on end´ ogena de GH variar´ a dependiendo del agente utilizado, del mam´ıfero tratado, de la edad, de la altura y del peso del receptor, de la frecuencia del tratamiento, del modo de administraci´ on y del nivel s´erico deseado de GH que ha de lograrse. Un experto en la t´ecnica reconocer´a y adaptar´ a f´ acilmente las dosis recomendadas para el factor de liberaci´ on de la hormona de crecimiento y otros compuestos tales como la arginina que actualmente est´an disponibles para aumentar la producci´ on end´ ogena de GH para su uso en los m´etodos descritos en la presente invenci´on. La cantidad espec´ıfica de IGF-1 requerida variar´a y depender´ a del tipo de mam´ıfero tratado, de la edad, de la salud y del peso del receptor, de cualquier clase de tratamiento concurrente, del modo de administraci´on y de la frecuencia de tratamiento. En general, la dosis diaria de IGF-1 ser´a desde 0,05 hasta 0,25 mg/kg por d´ıa, en una o m´ as aplicaciones por d´ıa, es eficaz para obtener el resultado deseado. En un enfoque alternativo, el IGF-1 puede formularse en una forma de tiempo de liberaci´ on, de manera que pueda administrarse menos frecuentemente. La cantidad espec´ıfica de un agente capaz de aumentar la producci´ on end´ ogena de IGF-1 variar´ a dependiendo del agente utilizado, del mam´ıfero tratado, de la edad, de la salud y del peso del receptor, de la frecuencia de tratamiento, del modo de administraci´ on y del nivel s´erico deseado de IGF-1 que ha de lograrse. Un experto en la t´ecnica reconocer´a y adaptar´ a f´ acilmente las dosis recomendadas para los factores de liberaci´on del IGF-1 y otros compuestos actualmente disponibles para aumentar la producci´ on end´ ogena de IGF-1 para su uso en la presente invenci´ on.

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Tal como se ha afirmado anteriormente, la administraci´on de las composiciones de la presente invenci´on puede ser a trav´es medios enterales o parenterales. La administraci´on enteral puede llevarse a cabo mediante tubos colocados por la nariz hacia el interior de las regiones g´astricas o duodenales. 60

Ejemplos de administraci´ on parenteral incluyen, pero no se limitan a, v´ıas tales como la inyecci´on subcut´ anea, intramuscular o intravenosa, la absorci´ on nasofar´ıngea o mucosa o la absorci´ on transd´ermica.

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ES 2 174 838 T3 Las preparaciones para la administraci´ on parenteral incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones est´eriles acuosas o no acuosas. Pueden usarse veh´ıculos o ap´ ositos oclusivos para incrementar la permeabilidad de la piel y para aumentar la absorci´ on. 5

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La glutamina o un equivalente de la glutamina pueden administrarse, o bien solas, o como un complemento diet´etico. Cuando se usa como un complemento diet´etico, la glutamina o el equivalente de la misma pueden mezclarse con una dieta ya existente enteral o parenteral antes de la administraci´on al paciente. Por ejemplo, la glutamina o el equivalente de la glutamina pueden incorporarse en una formulaci´ on est´andar de nutrici´ on parenteral total (NPT). De forma alternativa, la glutamina o el equivalente de la glutamina pueden administrarse separadamente sin mezclarse directamente con otros componentes de la dieta. Las composiciones farmac´euticas pueden emplearse en formas farmac´euticas tales como comprimidos, c´apsulas, paquetes de polvos, disoluciones l´ıquidas, suspensiones o elixires para la administraci´ on oral, o formulaciones l´ıquidas est´eriles, tales como disoluciones o suspensiones para uso intravenoso. Cuando el compuesto ha de administrarse oralmente, los agentes deben recubrirse ent´ericamente con el fin de evitar la digesti´on g´ astrica o la descomposici´on de los agentes. Un experto en la t´ecnica reconocer´a f´ acilmente que tales recubrimientos ent´ericos no permitir´ an la liberaci´on de una cantidad suficiente del f´ armaco hasta que el compuesto pase al interior del intestino delgado. Las composiciones de recubrimiento ent´erico son bien conocidas en la t´ecnica y, generalmente, pueden dividirse en tres grupos: 1) mezclas de grasas y ´acidos grasos, 2) laca y derivados de la laca; y 3) acetato ftalato de celulosa. Estos grupos de recubrimiento son bien conocidos en la t´ecnica y se usan en toda la industria farmac´eutica. Habiendo descrito hasta ahora en general la invenci´on, los m´etodos y los agentes se comprender´ an m´as f´ acilmente mediante la referencia a los ejemplos siguientes. Estos ejemplos se proporcionan a modo de ilustraci´ on y no pretenden limitar la presente invenci´ on, a menos que se especifique lo contrario. Ejemplo 1

30

35

40

45

Un var´on de 51 a˜ nos de edad se admiti´ o en un hospital con hemorragia intestinal superior. La hemorragia no respondi´ o al tratamiento m´edico y se le someti´o a una gastrectom´ıa subtotal y a una vagotom´ıa. Se aplic´o una yeyunostom´ıa de alimentaci´on para facilitar el aporte nutricional. Dos meses despu´es de la cirug´ıa, se le admiti´ o debido a dolor abdominal y se encontr´ o que se hab´ıa producido un infarto en el intestino delgado debido a la torsi´ on alrededor del tubo de alimentaci´ on. Esto requiri´ o la resecci´on del intestino. Tras la resecci´on, ten´ıa aproximadamente 60 cm de yeyuno y el ´ıleon terminal restante. Comenz´o a recibir alimentaci´on intravenosa, pero sufri´ o la sepsis repetida del cat´eter durante los 3 meses siguientes, por lo que necesit´o la eliminaci´on del cat´eter y la administraci´ on de antibi´ oticos intravenosos. Durante este tiempo, tom´ o aproximadamente 1000 kcal por d´ıa a trav´es de la boca y tuvo 4-5 deposiciones/d´ıa. Tres meses despu´es de la resecci´on del intestino fue admitido por una de tales incidencias de sepsis del cat´eter. Una vez estabilizado, fue admitido para estudio en el Centro de Investigaci´on Cl´ınica. Comenz´ o el siguiente protocolo: 1) ingesti´ on constante de nutrientes por v´ıa intravenosa, lo que le proporcion´ o 2600 kcal/d´ıa y 90 g de prote´ınas/d´ıa, de las que 30 g/d´ıa eran de glutamina

50

2) ingesti´ on constante de nutrientes orales, lo que le proporcion´ o 800 kcal/d´ıa y 50 g de prote´ınas/d´ıa 3) se recogi´o para el estudio la totalidad de la orina y de las deposiciones 4) durante la semana dos (d´ıas 8-14), se le administraron diariamente 0,07 mg/kg de hormona del crecimiento

55

5) durante las semanas tres y cuatro (d´ıas 15-28), se le administraron diariamente 0,14 mg/kg de hormona del crecimiento 6) el consumo de ox´ıgeno y la producci´ on de di´ oxido de carbono se midieron diariamente

60

7) se realizaron varios estudios sangu´ıneos. La absorci´on a trav´es de su tracto gastrointestinal mostr´ o lo siguiente: 8

ES 2 174 838 T3

Volumen de deposici´on ml/d´ıa

Ingesti´on de nitr´ ogeno g/d´ıa

Nitr´ ogeno en la deposici´on g/d´ıa

% absorbido

5

Semana 1

Control

702

6,1

2,72

56

10

Semana 2

Dosis baja de GH + GLN

534

5,4

2,63

52

Semana 3

Dosis alta

249

5,7

1,19

79

15

Semana 4

de GH + GLN

280

5,7

1,41

76

20

Por tanto, con la combinaci´ on de hormona de crecimiento a dosis elevada y glutamina, el paciente increment´o la absorci´on desde ligeramente m´as del 50 % de la prote´ına hasta casi el 80 % de la ingesti´ on de prote´ına. 25

Ejemplo 2

30

Se realizaron estudios adicionales en los que los pacientes con s´ındrome de intestino corto recib´ıan una combinaci´ on de glutamina y hormona del crecimiento. En cada paciente estudiado, el s´ındrome del intestino corto estaba producido por una variedad de estados patol´ogicos. La tabla 2 facilita una breve descripci´on de los pacientes usados en el estudio, del estado patol´ogico que condujo al s´ındrome del intestino corto, de la longitud del yeyuno y del ´ıleon, de la presencia de la v´alvula ileocecal, del porcentaje de colon restante y del tiempo que el paciente estuvo fuera de la NPT.

35

40

La tabla 3 presenta un resumen de la absorci´ on de nutrientes que se monitoriz´ o entre los cinco pacientes incluidos en el presente estudio. La semana uno es la semana de control en la que se midi´o la ingesta de gramos y el porcentaje de absorci´on de nitr´ ogeno, sodio, agua, calor´ıas y grasas, y el volumen de deposiciones. Tras la primera semana de control, se administr´ o a los pacientes la hormona de crecimiento y glutamina tal como sigue; 0,5 g/kg/d´ıa de glutamina se administraron intravenosamente al principio y oralmente m´as tarde; 0,14 mg/kg/d´ıa de GH se administraron intravenosamente y a los pacientes se les mantuvo en una dieta que comprend´ıa el 20 % de grasas, el 20 % de prote´ınas, el 60 % de hidratos de carbono (no refinados, complejos) y desde aproximadamente 25-30 g de fibra (una mezcla de fibra soluble y no soluble en agua).

45

Como puede comprobarse, en la presente absorci´ on se observ´o un incremento significativo de nitr´ ogeno, sodio, agua y calor´ıas. Adem´ as, tambi´en se observ´ o una disminuci´ on significativa en el volumen de deposiciones. 50

Por tanto, con una combinaci´ on de hormona de crecimiento a dosis elevada y glutamina, los pacientes estudiados mostraron una absorci´ on incrementada en los nutrientes clave estudiados.

55

60

9

ES 2 174 838 T3 TABLA 2 Pacientes con el s´ındrome del intestino corto que reciben GH/Glutamina y dieta con fibras 5

Paciente Sexo Edad Diagn´ ostico actual (a˜ nos)

Longitud V´ alvula % de Tiempo en del ileocecal colon NPT hasta yeyuno- ¿Presente? restante la adapta´ıleo (S´ı/No) ci´ on (cm)

10

15

20

25

A

F

29

Traumatismo de la AMS∗

B

M

52

C

M

D

E ∗

15

A˜ nos Ms.

No

50

1

2

5

Gastrectom´ıa paracial del 67 v´ olvulo del intestino delgado

S´ı

100

2

0

0,1

69

Trombosis de la AMS

30

No

50

11

1

F

44

enfermedad de Crohn con resecci´ on

90

No

50

9

1

F

30

Trombosis de la AMS

30

No

50

6

0,5

AMS significa arteria mensentina superior

TABLA 3 Absorci´ on de nutrientes 30

Nitr´ ogeno Semana 1 35

40

Tiempo fuera de IV (a˜ nos)

GH/GLN Fibra con colon n=5

Semana 4

Ingesta g

Balance

Absorci´on %

Ingesta g

Balance

Absorci´on %

14,03

7,15

50,96

13,62

9,58

70,34

Sodio 45

Semana 1

Semana 4

Ingesta mEq

Balance

Absorci´on %

Ingesta mEq

Balance

Absorci´on %

136,0

53,66

39,46

137,1

110,1

80,31

50

GH/GLN Fibra con colon n=5 55

60

10

ES 2 174 838 T3

Agua Semana 1 5

10

GH/GLN Fibra con colon n=5

Semana 4

Ingesta L

Balance

Absorci´on %

Ingesta L

Balance

Absorci´on %

2,544

1,309

51,5

2,408

1,795

77,2

Calor´ıas Semana 1

15

Semana 4

Ingesta Kcal

Balance

Absorci´on %

Ingesta Kcal

Balance

Absorci´on %

2490

1556

62,5

2160

1759

81,4

20

GH/GLN Fibra con colon n=5 25

Grasas Semana 1 30

35

GH/GLN Fibra con colon n=5

Semana 4

Ingesta q

Balance

Absorci´on %

Ingesta q

Balance

Absorci´on %

124,5

8,78

70,5

53,4

36,5

68,4

Volumen de deposiciones (ml) 40

45

GH/GLN/Fibra con colon n=5

Semana 1

Semana 4

1366,0

715,5

50

55

60

11

ES 2 174 838 T3 REIVINDICACIONES

5

10

15

1. El uso de una composici´ on que comprende una cantidad terap´euticamente eficaz de glutamina y una cantidad terap´euticamente eficaz de uno o m´as de un agente seleccionado del grupo que consiste en: hormona del crecimiento, un agente capaz de aumentar la producci´on end´ ogena de la hormona del crecimiento, factor 1 de crecimiento de tipo insulina (IGF-1), o un agente capaz de aumentar la producci´on end´ ogena de IGF-1, para la fabricaci´on de un medicamento para incrementar la absorci´ on intestinal en un mam´ıfero. 2. El uso de una composici´ on que comprende una cantidad terap´euticamente eficaz de glutamina y una cantidad terap´euticamente eficaz de uno o m´as de un agente seleccionado del grupo que consiste en: hormona del crecimiento, un agente capaz de aumentar la producci´on end´ ogena de la hormona del crecimiento, factor 1 de crecimiento de tipo insulina (IGF-1), o un agente capaz de aumentar la producci´on end´ ogena de IGF-1, para la fabricaci´on de un medicamento para acelerar el destete de un mam´ıfero. 3. El uso de las reivindicaciones 1 o´ 2, en el que dicho mam´ıfero es un humano. 4. El uso de las reivindicaciones 1 ´o 2, en el que dicha composici´ on es adecuada para la administraci´ on parenteral.

20

25

5. El uso de las reivindicaciones 1 ´o 2, en el que dicha composici´ on es adecuada para la administraci´ on enteral. 6. El uso de las reivindicaciones 1 ´o 2, en el que dicha cantidad terap´euticamente eficaz de un agente contiene una dosis de dicha hormona del crecimiento en el intervalo de 0,05 a 0,3 mg/kg/d´ıa. 7. El uso de las reivindicaciones 1 o´ 2, en el que dicha cantidad terap´euticamente eficaz de glutamina contiene una dosis de dicha glutamina en el intervalo de 0,2 a 3 g/kg/d´ıa.

30

8. El uso de las reivindicaciones 1 ´o 2, en el que dicha cantidad terap´euticamente eficaz de un agente contiene una dosis de dicho IGF-1 en el intervalo de 0,05 a 0,25 mg/kg/d´ıa. 9. El uso de la reivindicaci´ on 1, en el que dicho mam´ıfero tiene s´ındrome de mala absorci´on.

35

10. El uso de la reivindicaci´on 9, en el que dicho s´ındrome de mala absorci´on es un resultado del s´ındrome del intestino corto. 11. El uso de la reivindicaci´ on 10, en el que dicho s´ındrome de mala absorci´ on es un resultado de la escisi´on quir´ urgica de todo o de una porci´ on del intestino delgado.

40

12. El uso de la reivindicaci´ on 11, en el que dicha escisi´ on quir´ urgica es un resultado de un estado seleccionado del grupo que consiste en: enfermedad traum´ atica, atresia cong´enita, lesi´on abdominal por radiaci´on, obstrucci´ on adhesiva cr´ onica y tumores mesent´ericos.

45

13. El uso de la reivindicaci´ on 9, en el que dicho s´ındrome de mala absorci´ on es un resultado de un estado patol´ ogico seleccionado del grupo que consiste en: ´ıleo meconial, v´olvulo, gastroquisis, enterocolitis necrosante, enfermedad de Hirschprung, enfermedad inflamatoria del intestino, lesi´ on vascular, tumores mesent´ericos, diarrea infecciosa, diarrea secretora y diarrea relacionada con SIDA.

50

14. El uso de la reivindicaci´ on 13, en el que dicha lesi´ on vascular se selecciona del grupo que consiste en: trombosis de la arteria mesent´erica superior, trombosis de la vena mesent´erica superior y trombosis de la venta porta. 15. El uso de las reivindicaciones 1 o´ 2, en el que dicho agente es la hormona de crecimiento.

55

60

16. El uso de las reivindicaciones 1 o´ 2, en el que dicho agente es capaz de aumentar la producci´ on end´ ogena de la hormona de crecimiento. 17. El uso de las reivindicaciones 1 o´ 2, en el que dicho agente es el factor 1 de crecimiento de tipo insulina.

12

ES 2 174 838 T3 18. El uso de las reivindicaciones 1 o´ 2, en el que dicho agente es capaz de aumentar la producci´ on del factor 1 de crecimiento de tipo insulina. 19. El uso de las reivindicaciones 1 o´ 3-18, en el que dicha absorci´ on es la absorci´ on de nutrientes. 5

10

15

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25

30

35

40

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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