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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 033 259 kInt. Cl. : A61K 9/00

11 N.◦ de publicaci´ on: 5

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˜ ESPANA

A61K 9/26 A61K 9/52

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 87107438.1 kFecha de presentaci´on : 22.05.87 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 253 104 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 20.01.88

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Bases de liberaci´ on controlada de productos farmac´ euticos.

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73 Titular/es: Euro-Celtique S.A.

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72 Inventor/es: Oshlack, Benjamin

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74 Agente: Roeb Ungeheuer, Carlos

30 Prioridad: 18.07.86 US 887340

122 Boulevard de la Petrusse Luxemburg, LU

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.03.93

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.03.93

Aviso:

k k k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

2 033 259 DESCRIPCION

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En la t´ecnica farmac´eutica es conocido preparar composiciones, que producen una liberaci´ on lenta de sustancias farmacologicamente activas, contenidas en dichas composiciones, despu´es de administraci´on oral a seres humanos y animales. Tales composiciones de liberaci´on lenta se usan para retardar la absorci´on de un medicamento hasta que el mismo haya alcanzado ciertas porciones del tracto alimentario. Tal liberaci´ on controlada de un medicamento en el tracto alimentario adem´ as mantiene una concentraci´on deseada de dicho medicamento en la corriente sangu´ınea para una duraci´ on m´ as prolongada que la que ocurrir´ıa si se administrasen formas de dosificaci´ on convencionales de liberaci´on r´ apida. Las formulaciones de liberaci´on lenta, conocidas en la t´ecnica, incluyen p´ıldoras especialmente revestidas, tabletas revestidas y c´apsulas en que la liberaci´on lenta del medicamento activo se consigue mediante una ruptura selectiva del revestimiento de la preparaci´ on o por medio de composici´ on con una matriz especial para afectar a la liberaci´on de una droga. Algunas formulaciones de liberaci´ on lenta procuran liberaci´on secuencial relacionada de una simple dosis de un compuesto activo en periodos predeterminados despu´es de la administraci´on. Es el prop´ osito de todas las preparaciones de liberaci´on lenta el producir un periodo m´ as prolongado de respuesta farmacol´ogica despu´es de la administraci´on de la droga y ordinariamente se experimenta despu´es de la administraci´on de formas de dosificaci´on de liberaci´ on r´ apida. Tales periodos m´ as prolongados de respuesta producen muchos beneficios terap´euticos inherentes, que no se consiguen con correspondiente breve actuaci´ on de las preparaciones de liberaci´on inmediata. As´ı, puede continuarse la terapia sin interrumpir el sue˜ no del paciente, lo que es de importancia especial cuando se trata a un paciente epil´eptico para impedir ataques nocturnos o para aquellos pacientes que experimentan dolores de cabeza de jaqueca o insomnio, as´ı como para el paciente debilitado, para el que es esencial un sue˜ no ininterrumpido. Otra misi´on cr´ıtica de las medicaciones actuantes de modo extendido se encuentra en la terapia de enfermedades cardiovasculares, por las que tienen que mantenerse ´optinos niveles de pico de sangre de un medicamento en el nivel de estado constante para conseguir el efecto terap´eutico deseado. A no ser que se administre cuidadosamente a intervalos frecuentes la terapia de droga, actuante r´ apidamente, convencional, para mantener niveles de sangre de estado constante eficaz de la droga, ocurren picos y valles en el nivel de la sangre de la droga activa a causa de la r´apida absorci´ on, excreci´on sistem´atica del compuesto y mediante inactivaci´on metab´ olica, por lo que se producen problemas especiales en la terapia de mantenimiento del paciente. Otra ventaja general ulterior de preparaciones de drogas de actuaci´ on m´as prolongada es el cumplimiento mejorado con el paciente, resultante de evitar dosis faltantes por medio del olvido del paciente. Las ense˜ nanzas de la t´ecnica anterior de la preparaci´ on y uso de composiciones produciendo liberaci´ on lenta de un compuesto activo desde un soporte conciernen b´ asicamente a la liberaci´on de la sustancia activa en el fluido fisiol´ ogico del tracto alimentario. Sin embargo, se reconoce generalmente que la mera presencia de una sustancia activa de los fluidos gastrointestinales por s´ı misma no asegura la biodisponibilidad. La biodisponibilidad en un sentido m´ as significativo es el grado o cantidad en que una sustancia de droga es absorbida para quedar a disposici´ on respecto a un lugar de tejido de objetivo, despu´es de la administraci´on de una forma de dosificaci´ on unitaria. Para ser absorbida una sustancia de droga activa tiene que estar en soluci´on. El tiempo requerido para una proporci´ on dada de una sustancia de droga activa, contenida en la forma de dosificaci´ on unitaria, para entrar en soluci´ on en fluidos fisiol´ ogicos apropiados, se conoce como la disoluci´on. El tiempo de disoluci´ on de una sustancia activa desde una forma de dosificaci´on unitaria se determina como la proporci´on de la cantidad de sustancia de droga activa liberada desde la forma de dosificaci´ on unitaria, a trav´es de una base de tiempo especificada, por un m´etodo de ensayo efectuado bajo condiciones normalizadas. Los fluidos fisiol´ogicos del tracto gastrointestinal son los medios para determinar el tiempo de disoluci´on. El presente estado de la t´ecnica reconoce muchos procedimientos de ensayos satisfactorios para medir el tiempo de disoluci´on para composiciones farmac´euticas y estos procedimientos de ensayo se describen en compendios oficiales conocidos mundialmente. Aunque existen muchos factores diversos, que influyen sobre la disoluci´on de una sustancia de droga desde su soporte, el tiempo de disoluci´ on determinado para una sustancia farmacologicamente activa desde la composici´on espec´ıfica es relativamente constante y reproducible. Entre los diferentes factores, que afectan al tiempo de disoluci´on, est´ a el ´area de superficie de la sustancia de droga, presentada al medio disolvente para la disoluci´ on, el pH de la soluci´on, la solubilidad de la sustancia en el medio disolvente espec´ıfico y las fuerzas impulsoras de la concentraci´on de saturaci´ on de materiales disueltos en el medio disolvente. As´ı, la concentraci´on de disoluci´ on de la sustancia de droga activa se modifica din´ amicamente en su estado constante seg´ un se separan los componentes desde el medio de disoluci´on a trav´es de absorci´on a trav´es del lugar del tejido. Bajo condiciones fisiol´ ogicas, el nivel de saturaci´ on de los materiales disueltos se rellena desde la reserva de forma de dosificaci´ on para mantener una concentraci´ on de disoluci´ on 2

2 033 259 relativamente uniforme y constante en el medio disolvente, procurando una absorci´ on de estado constante.

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El transporte a trav´es del lugar de absorci´ on de tejido del tracto gastrointestinal se influye por las fuerzas de equilibrio osm´otico de Donnan en ambos lados de la’membrana, puesto que la direcci´ on de la fuerza impulsora es la diferencia entre las concentraciones de sustancia activa a cada lado de la membrana, es decir la cantidad disuelta en los fluidos gastrointestinales y la cantidad presente en la sangre. Puesto que los niveles de sangre se modifican constantemente por diluci´ on, variaciones circulatorias, almacenamiento de tejido, conversi´on metab´ olico y excreci´on sist´emica, el flujo de materiales activos se dirige desde el tracto gastrointestinal a la corriente de sangre.

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No obstante a los diversos factores que influyen, tanto sobre la disoluci´on, como sobre la absorci´on de una sustancia de droga, se ha establecido una fuerte correlaci´ on entre el tiempo de disoluci´ on en tubo de ensayo determinado para una forma de dosificaci´ on y la biodisponibilidad en vivo. Esta correlaci´ on est´a establecida tan firmemente en la t´ecnica que el tiempo de disoluci´on se ha convertido en algo generalmente descriptivo del potencial de bio - disponibilidad para el componente activo de la composici´ on de dosificaci´on unitaria particular. En vista de esta relaci´ on est´a claro que el tiempo de disoluci´ on determinado para una composici´ on es una de las caracer´ısticas fundamentales importantes para ser consideradas cuando se eval´ uan composiciones de liberaci´on lenta. Composiciones farmac´euticas de liberaci´on lenta han sido generalmente preparadas, con la matriz de liberaci´ on sostenida comprendiendo componentes de hidroxialquil celulosa y alcoholes alif´ aticos superiores, seg´ un se describe en la patente de Estados Unidos N◦ 4.235.870. Mientras que tales composiciones de matriz de liberaci´ on sostenida han constitu´ıdo un avance definitivo en la t´ecnica, se han buscado mejoras en estas composiciones y se requieren mejoras particularmente, donde el material farmac´eutico activo es altamente soluble en agua. De acuerdo con ello, es un objeto primario del presente invento producir nuevas bases de liberaci´ on sostenida, que extienden el tiempo de liberaci´ on de medicamentos activos, incorporados en las mismas.

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Es otro objeto del presente invento procurar nuevas bases de liberaci´ on sostenida para composiciones farmac´euticas, que producen tiempo de liberaci´on extendido para medicamentos activos y que son particularmente u ´tiles, donde el medicamento activo es altamente soluble en agua. Es todav´ıa otro objeto del presente invento producir composiciones de base de liberaci´ on sostenida que son u ´tiles para todos los tipos de ingredientes farmace´ uticamente activos y que pueden extender el tiempo de liberaci´ on de todos aquellos ingredientes. Otros objetos y ventajas del presente invento resultar´ an evidentes de la ulterior lectura de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones anexas.

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Teniendo a la vista los objetos arriba citados y otros, el presente invento principalmente comprende composiciones de liberaci´on lenta controlada de ingredientes terapeuticamente activos a trav´es de un periodo de tiempo predeterminado o especificado, comprendiendo, como la composici´ on de base, una combinaci´on de alcohol alif´atico superior y una resina acr´ılica. Composiciones de base, preparadas desde tales alcoholes alif´aticos superiores y resinas acr´ılicas, producen liberaci´on sostenida de ingredientes terapeuticamente activos a trav´es de un periodo de tiempo desde 5 horas y tanto como 24 horas despu´es de administraci´on, generalmente administraci´ on oral, en seres humanos o animales. Las bases del presente invento se preparan a partir de cualquier alcohol alif´ atico superior, farmaceuticamente aceptable, siendo la m´as preferida de alcoholes grasos de 10 - 18 ´atomos de carbono, particularmente estearil alcohol, cetil alcohol, cetoestearil alcohol, lauril alcohol, miristil alcohol y sus mezclas. Cualquier pol´ımero acr´ılico, que sea farmaceuticamente aceptable, puede ser usado a los prop´ositos del presente invento. Los pol´ımeros acr´ılicos pueden ser pol´ımeros cati´onicos, ani´ onicos o no i´ onicos y pueden ser acrilatos, metacrilatos, formados de ´acido metacr´ılico o ´esteres de ´acido metacr´ılico. Estos pol´ımeros pueden ser sintetizados como se indica arriba para ser cati´ onicos, ani´ onicos, o no i´ onicos, que entonces dan por resultado los pol´ımeros, que ser´ıan dependientes del pH y, por consiguiente, solubles o resistentes en soluciones, a trav´es de un amplio alcance de valores pH. Los mayormente disponibles entre los pol´ımeros acr´ılicos para los prop´ositos del presente invento son aquellos que se comercializan bajo el nombre comercial “EUDRAGIT” y est´ an disponibles en R¨ ohm Pharma, GmbH, Weiterstat, Alemania Occidental.

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Al preparar tabletas o semejantes a partir de las bases del presente invento, pueden usarse otros excipientes, siendo estos tipicamente materiales auxiliares inertes, usados en la t´ecnica de producci´on de tabletas o relleno de c´apsulas y pueden incluir, por ejemplo ligantes, tales como polivinil pirrolidina, cargas, tales como lactosa, desintegrantes tales como almid´on de ma´ız y lubrificantes, tales como estearato de magnesio. Al preparar los n´ ucleos o matrices del presente invento, los dos materiales b´asicos, es decir el alcohol alif´ atico superior y la resina acr´ılica se combinan conjuntamente usando una t´ecnica de granulaci´on en h´ umedo (acuosa u org´ anica de por lo menos una etapa, para formar un granulado uniforme, conjuntamente con cualesquiera otros excipientes, que se requieran para la formaci´ on de tabletas o para llenar c´apsulas. Uno o m´ as agentes terap´euticos pueden ser combinados durante el procedimiento de preparar el granulado o para mezclarse con el granulado despu´es de estar preparado, que pueden ser seleccionados entre amitriptalina, atropina, clorfeniramina, clorpromicina, codeina, dexbromfeniramina, difenilhidramina, doxilamina, efedrina, hiosciamina, morfina, oxicodona, papaverina, fenilpropanolamina, propanolol, quinidina, scoplamina, teofilina o tioridacina. La granulaci´on se prepara generalmente usando el m´etodo de granulaci´ on en “h´ umedo”, es decir que la mayor´ıa de los excipientes con (o sin) el agente o agentes terap´euticos se combinan entre s´ı, con un fluido granulador hasta que se obtenga una masa granular h´ umeda. La masa entonces se seca hasta solamente cantidades de trazas del fluido, que permanezcan en el granulado como humedad residual. El granulado entonces se clasifica en tama˜ nos, usando un dispositivo tamizador adecuado, que entonces produce un polvo fluible que puede ser cargado en c´ apsulas o comprimido en tabletas o capsulitas de matriz. Inesperadamente se ha encontrado que la combinaci´ on de alcohol alif´atico superior y el pol´ımero acr´ılico tiene una acci´on sin´ergica respecto a retrasar la liberaci´on del ingrediente terapeuticamente activo. Este fen´ omeno es de ventaja particular cuando el material activo es altamente soluble en agua. Se ha observado que cuando se desea controlar la liberaci´ on de algunos ingredientes farmacologicamente activos, altamente solubles en agua, por ejemplo, oxicodona, desde matrices de tabletas de liberaci´ on controlada convencional, puede ser dif´ıcil de conseguir un retraso o una liberaci´ on gradual de tal material. Sin embargo, cuando tal material farmacologicamente activo, altamente soluble en agua, como oxicodona, se incorpora en el sistema de matriz del presente invento, es claramente observable una liberaci´ on controlada del material. El m´etodo usado para medir el control de liberaci´ on es la t´ecnica de disoluci´ on seg´ un se describe en USP XXI.

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En la composici´on de alcohol alif´atico superior y resina acr´ılica para bases de liberaci´on controlada de acuerdo con el presente invento, la cantidad de resina acr´ılica est´a preferentemente entre 10 y 60% (basado en el total de resina acr´ılica y alcohol alif´ atico), m´ as preferentemente 15 - 40%, y todav´ıa m´ as preferentemente alrededor de 20 - 35%. Todos los tantos por ciento son de peso.

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Se ha encontrado que, cuando se usan las resinas acr´ılicas en combinaci´on con el alcohol alif´atico superior, la resina acr´ılica preferida es aquella vendida bajo el nombre comercial de Eudragit, y preferentemente el Eudragit RL, RS, S, E 30 D, y L 30 D, hubo inesperadamente una potenciaci´ on del control de las propiedades de liberaci´ on de droga para el flujo y liberaci´ on controlada de medicamentos. Esta potenciaci´on de acci´on es particularmente evidente en el caso del uso de agente terap´eutico altamente soluble en agua.

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Usando la combinaci´ on del alcohol alif´atico y la resina acr´ılica como base para agentes terap´euticos da por resultado el control o´ptimo de liberaci´ on de droga utilizando la base de matriz del presente invento en un alcance de 20 - 40% de peso del peso total de la unidad de dosificaci´ on seleccionada, y un retraso en el retardo de generalmente 5 - 12 horas y hasta 24 horas puede conseguirse. La parte inferior del alcance de la cantidad de base, generalmente muestra un r´egimen de liberaci´on de cinco horas y, seg´ un aumenta el tanto por ciento de peso de la base de liberaci´ on controlada, tambi´en aumenta el retraso de la liberaci´on de droga.

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Los siguientes ejemplos se indican para ilustrar ulteriormente el presente invento. Sin embargo, el alcance del invento no debe ser limitado a los detalles espec´ıficos de los ejemplos. Ejemplos 1

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La droga broncodilatadora, aminofilina (que en la sal de etilenodiamina de teofilina) se ensay´ o en el sistema de liberaci´on lenta del invento.

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2 033 259 Se deseaba preparar una tableta de aminofilina de liberaci´ on controlada conteniendo 225 mg de ingrediente activo.

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Las siguientes tres tabletas demuestran los principios del invento, la aplicabilidad y las ventajas para el uso farmac´eutico. Ingrediente

Formulaci´ on (A)

Formulaci´ on (B)

Formulaci´ on (G)

225,0 mg 3,4 mg -q. s. 86,6 mg 2,4 mg 6,0 mg 323,4 mg

225,0 mg 3,4 mg 10,0 mg q. s. 76,6 mg 2,4 mg 6,0 mg 323,4 mg

115,0 mg 3,4 mg 20,0 mg q. s. 66,6 mg 2,4 mg 6,0 mg 323,4 mg

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aminofilina polivinilpirrolidona Eudragit RS acetona/isopropil alcohol cetoestearil alcohol estearato de magnesio Talco

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Las tabletas fueron preparadas de acuerdo con el siguiente m´etodo:

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La aminofilina y la polivinilpirrolidona se mezclaron ´ıntimamente en un aparato mezclador adecuado. El Eudragit RS (en el caso de las tabletas B y G) se disolvi´ o en acetona/isopropil alcohol (proporci´on 50 : 50) que se us´ o como el fluido granulador. Mientras se estuvieron mezclando los polvos, el fluido granulador fu´e incorporado dentro de los polvos en mezcla hasta que se obtuvo una masa granular h´ umeda. Esta entonces fu´e secada y despu´es del secado se tamiz´o a trav´es de un tamiz de 1,7 mm 412 mallas). La cantidad requerida de cetoestearil alcohol fu´e fundida (aproximadamente a 60 - 70◦C) y utilizando un aparato mezclador adecuado, despu´es se incorpor´ o en la masa granular caliente. Despu´es de enfriar, el granulado fu´e tamizado de nuevo a trav´es de un tamiz de 1,7 mm (12 mallas). Los lubrificantes (talco, estearato de magnesio) entonces se mezclaron dentro del granulado. Las tabletas fueron comprimidas en una adecuada m´ aquina tableteadora usando u ´tiles biconvexos redondos de 0,92 centimetros (12/32”) de di´ ametro. Los resultados de disoluci´on, usando paletas de 100 rpm de USP en fluido g´ astrico simulado, durante la primera hora y despu´es de ella en fluido intestinal simulado, fueron como sigue.

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Hora

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1 2 3 4 6 8 9

% Aminofilina disuelta Formulaci´ on Formulaci´ on Formulaci´ on (A) (B) (C) 19,1 % 77,5 % 100,0 %

20,1 % 47,0 % 67,2 % 84,0 % 100,0 %

19,2 % 40,2 % 55,0 % 67,7 % 82,0 % 93,0 % 100,0 %

De los arriba citados resultados de disoluci´ on puede observarse que, cuando se ha remplazado aproximadamente 15% (tableta/10 mg) del cetoestearil alcohol por resina acr´ılica, hubo una extensi´ on del tiempo de liberaci´ on de 100% de la aminofilina desde tres horas a seis horas y cuando el remplazado de tanto por ciento con resina acr´ılica se increment´o desde 15% a 30% (es decir 20 mg por tableta) hubo otra extensi´ on de 100% de aminofilina liberada a trav´es de un periodo de 9 horas.

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2 033 259 Ejemplo II La utilidad del invento se demostr´ o adem´as por la preparaci´ on de una tableta de liberaci´ on controlada del analg´esico narc´otico, oxicodona. 5

Se deseaba producir una tableta de liberaci´ on controlada de oxicodona, que mostrase una liberaci´on gradual controlada de material activo a trav´es de un periodo aproximado de 9 a 10 horas. Se prepararon las siguientes tabletas. 10

Ingrediente oxicodona lactosa Eudragit E 30 D (s´ olidos) agua estearil alcohol acido este´arico ´ talco

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Mg/tableta Formulaci´ on A Formulaci´on B 9,2 mg 9,2 mg 200,0 mg 200,0 mg -11,2 mg q.s. -61,2 mg 50,0 mg 5,3 mg 5,3 mg 5,3 mg 5,3 mg 281,0 mg 281,0 mg

Estas tabletas fueron preparadas de acuerdo con el siguiente m´etodo: 25

La oxicodona y lactosa se mezclaron ´ıntimamente en un mezclador adecuado - Entonces se prepar´ o una granulaci´ on incorporando el fluido granulador en los polvos de mezcla. En el caso de la tableta A, el fluido granulador fu´e agua.

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En el caso de la tableta B, el fluido granulador fu´e la suspensi´on acr´ılica “Eudragit E 30 D”, que es una suspensi´on acuosa al 30% de la resina acr´ılica, y la cantidad de suspensi´on usada fu´e la cantidad equivalente a 11,2 mg/tableta de sustancia de resina s´olida. El granulado entonces fu´e secado y pasado a trav´es de un tamiz de 1,7 mm (12 mallas). El estearil alcohol fu´e fundido e incorporado en los gr´ anulos calientes usando un mezclador adecuado. Despu´es de enfriar, los gr´ anulos fueron pasados a trav´es de un tamiz de 1,7 mm (12 mallas). Los gr´ anulos fueron lubrificados mezclando dentro el talco y estearil alcohol. Las tabletas entonces fueron comprimidas en una m´aquina tableteadora adecuada usando u ´tiles biconvexos redondos de 0,79 cm (10/32”) de di´ametro. Los resultados de disoluci´ on usando paletas U. S. P, 100 r.p.m. en fluido g´ astrico simulado durante la primera hora y despu´es de ello el fluido intestinal simulado, fueron como sigue:

Hora 1 2 3 4 5 6 8 9

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% Oxicodona disuelta Tableta A Tableta B 43.% 16.% 83.% 51.% 91.% 64.% 97.% 70.% 100.% 76.% 78.% 96.% 100.%

Cuando se compara los resultados de disoluci´ on de las tabletas A y B, se observ´o que cuando se hab´ıa remplazado aproximadamente 20% (11,2 mg/tableta) del cetoestearil alcohol por Eudragit E 30 D (como s´olidos en la formulaci´ on final), hubo una potenciaci´ on del control de la liberaci´on de la oxicodona desde la formulaci´ on de tableta desde 100% liberado en 5 horas a liberaci´on de 100% en 9 horas. Ejemplo III Se hab´ıa deseado preparar una preparaci´ on de liberaci´on lenta del agente bloqueador beta - adren´ergico “propanolol” para tener una liberaci´ on gradual de 100% de la droga activa a trav´es de un periodo de 6

2 033 259 9 horas. Para demostrar la eficacia del invento, se prepararon las siguientes formulaciones de tabletas (usando el m´etodo de producci´ on citado en el Ejemplo I de arriba):

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Ingrediente propanolol lactosa Eudragit S Fluido granulador (acetona/ isopropil alcohol/H2 O) cetoestearil alcohol talco estearato de magnesio

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Mg/Tableta Formulaci´ on A Formulaci´on B 30,0 30,0 91,5 91,5 -q.s. q.s. q.s. 24,0 3,0 1,5 150,0mg

16,0 3,0 1,5 150,0mg

Estas tabletas fueron comprimidas usando u ´tiles biconvexos redondos de 0,71 cm (9/32”) de di´ ametro. 20

Las tabletas entonces fueron ensayadas respecto a la disoluci´on usando el cesto USP, 100 r.p.m., en fluido g´ astrico simulado durante la primera hora y despu´es de ello usando fluido intestinal simulado. Los resultados para la disoluci´ on fueron como sigue:

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Hora 1 2 3 4 5 6 8 9

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% Propanolol disuelto Formulaci´ on A Formulaci´on B 46,4 36,4 70,4 55,8 84,5 67,7 94,4 78,3 100,0 84,3 -90,4 -96,0 -100,0

As´ı puede observarse que sustituyendo 33% del cetoestearil alcohol en la f´ormula A por resina acr´ılica se observa una potenciaci´on de la liberaci´on controlada del propanolol. 40

Existe un ulterior retardo y extensi´ on del tiempo de disoluci´ on por 4 horas a 100% de liberaci´ on a trav´es de un periodo de 9 horas. Ejemplo IV

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La droga narc´ otica morfina es muy eficaz para alivio de dolores y en el cuidado de c´ ancer terminal, es particularmente adecuada una tableta de liberaci´ on controlada liberando la morfina lentamente a trav´es de muchas horas. Las siguientes dos tabletas demuestran los principios del invento y la aplicabilidad de la incorporaci´ on de la morfina en tal tableta, permitiendo una liberaci´ on controlada de droga activa a trav´es de muchas horas.

Ingrediente Sulfato de morfina lactosa Eudragit RL acetona/isopropil alcohol estearil alcohol talco estearato de magnesio

Mg/Tableta Formulaci´ on A Formulaci´on B 30,0 mg 30,0 mg 79,5 mg 79,5 mg -12,0 mg q.s. q.s. 36,0 mg 24,0 mg 3,0 mg 3,0 mg 1,5 mg 1,5 mg 150,0 mg 150,0 mg 7

2 033 259 Las tabletas fueron preparadas de acuerdo con el m´etodo mencionado I. Esta disoluci´ on de las tabletas (el m´etodo USP se describe en los ejemplos anteriores) fu´e como sigue: 5

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Hora 1 2 3 4 6 8 12 18

% Morfina disuelta Formulaci´ on A Formulaci´on B 31,8% 35,7% 48,9% 49,3% 62,6% 55,9% 72,5% 61,4% 84,3% 66,5% 100,0% 72,2% -82,8% -100,0%

As´ı puede observarse que, cuando se remplaza 33% del cetoestearil alcohol por la resina acr´ılica, entonces se tiene una extensi´on de tiempo de disoluci´on de 100% de liberaci´ on de droga en 8 horas hasta 18 horas. Esta liberaci´ on lenta extendida de morfina har´ıa entonces esta tableta incluso adecuada para una administraci´ on de una vez al d´ıa.

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2 033 259 REIVINDICACIONES

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1. M´etodo para producir una composici´ on farmac´eutica de liberaci´on controlada de aci´ on extendida para administraci´ on oral, distribuyendo un agente farmaceuticamente activo en un n´ ucleo o matriz de liberaci´ on controlada, comprendiendo un alcohol alif´ atico superior de 10 - 18 ´atomos de carbono y una resina acr´ılica farmaceuticamente aceptable, estando dicha resina acr´ılica en una cantidad te 10 - 60% de peso del peso de dicho alcohol alif´ atico superior m´ as la citada resina acr´ılica. 2. M´etodo, seg´ un la reivindicaci´ on 1, en que dicha resina acr´ılica est´a en una cantidad de 15 - 40% de peso. 3. M´etodo, seg´ un la reivindicaci´ on 1, en que dicha resina acr´ılica est´a en una cantidad de 20 - 35% de peso.

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4. M´etodo, seg´ un la reivindicaci´ on 1, en que dicho n´ ucleo o matriz tambi´en incluye un ligante. 5. M´etodo, seg´ un la reivindicaci´ on 4, en que dicho n´ ucleo o matriz tambi´en incluye una carga. 6. M´etodo, seg´ un la reivindicaci´ on 5, en que dicho n´ ucleo o matriz tambi´en incluye un desintegrante.

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7. M´etodo, seg´ un la reivindicaci´ on 6, en que dicho n´ ucleo o matriz tambi´en incluye un lubrificante. 8. M´etodo, seg´ un la reivindicaci´ on 1, en que dicho n´ ucleo o matriz constituye 20 - 40% de peso de dicha composici´on.

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9. M´etodo, seg´ un la reivindicaci´ on 1, en que dicho agente farmaceuticamente activo es soluble en agua. 10. M´etodo, seg´ un la reivindicaci´ on 1, en que dicho agente farmac´eutico es amitriptalina, atropina, clorfeniramina, clorpromicina, codeina, dexbromfeniramina, difenilhidramina, doxilamina, efedrina, hiosciamina, morfina, oxicodona, papaverina, fenilpropanolamina, propanolol, quinidina, scoplamina, teofilina o tioridacina. 11. M´etodo, seg´ un la reivindicaci´ on 1, estando dicha composici´ on formada como una tableta.

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12. M´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 1, estando formada dicha composici´ on como una capsulita. 13. M´etodo, seg´ un la reivindicaci´ on 1, estando dicha composici´ on en forma de c´ apsula.

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14. M´etodo para producir una matriz para liberaci´ on controlada de composiciones farmac´euticas para administraci´on oral y estando adaptada para distribuci´ on en la misma de un agente farmaceuticamente activo, combinando dentro de dicha matriz un alcohol alif´ atico superior de 10 - 18 a´tomos de carbono y una resina acr´ılica farmaceuticamente aceptable, estando dicha resina acr´ılica en una cantidad de 10 60% de peso del peso de dicho alcohol alif´ atico superior y dicha resina acr´ılica. 15. M´etodo, seg´ un la reivindicaci´ on 14, en que la cantidad de dicha resina acr´ılica es de 15 - 40% de peso. 16. M´etodo, seg´ un la reivindicaci´ on 14, en que la cantidad de dicha resina acr´ılica es de 20 - 35% de peso.

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