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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 094 763 kInt. Cl. : A61K 31/71, A61K 31/00

11 N.◦ de publicaci´ on: 6

51

˜ ESPANA

A61K 33/06, A61K 33/24 A61K 33/26, A61K 33/32 C07H 23/00, C07H 17/00 C07H 17/08

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 91103336.3 kFecha de presentaci´on : 05.03.91 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 445 743 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 11.09.91

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Complejos y quelatos de azitromicina como agentes anti-ulcerosos.

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73 Titular/es: Pliva Farmaceutska, Kemijska,

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72 Inventor/es: Djokic, Slobodan;

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74 Agente: Ungr´ıa Goiburu, Bernardo

30 Prioridad: 07.03.90 YU 455/90

Prehrambena I Kozmeticka Industrija S.P.O. Ive Lole Ribara 89 YU-41001 Zagreb, YU

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.02.97

ES 2 094 763 T3

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.02.97

Aviso:

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Vajtner, Zlatko; Krnjevic, Hrvoje; Lopotar, Nevenka y Kolacny-Babic, Lidija

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 094 763 T3 DESCRIPCION

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La presente invenci´on se refiere a complejos o quelatos de azitromicina con metales bivalentes y/o on de los trivalentes escogidos entre Mg2+, Al3+ , Fe3+ , Rh3+ y La3+ , procedimientos para la preparaci´ presentes complejos o quelatos de azitromicina, y el uso de los presentes complejos o quelatos de azitromicina para la fabricaci´ on de un medicamento para uso en el tratamiento de u ´lceras. Se sabe que algunos compuestos org´anicos forman complejos y quelatos met´alicos, con lo que cambian sus propiedades f´ısico-qu´ımicas (solubilidad, estabilidad, punto de fusi´ on, etc.) y las farmacocin´eticas as´ı como las farmacodin´amicas en compuestos biol´ogicamente activos. oticos macr´olidos, Se ha descrito (Patente BE 892.357) la formaci´ on de complejos de Co2+ de antibi´ especialmente de eritromicina, la sustancia de partida para la obtenci´ on de N-metil-11-aza-10-desoxoR (PLIVA, Zagreb, 10-dihidroeritromicina A (nombre gen´erico azitromicina; nombre comercial Sumamed Yugoslavia)), mientras que J. Pharm. Pharmac. 18, (1966) 727 afirma que con otros iones met´alicos divalentes (Cu2+ , Ca2+ , Mg2+ , Ni2+ y Zn2+ ) no se forman complejos. Por el contrario, hemos encontrado que la azitromicina forma complejos con metales divalentes proporcionando productos de una elevada actividad antibi´ otica (Patente HU 198.507). Se sabe que el gel Al-Mg entre otros se aplica como anti´acido en el tratamiento de la u ´lcera duodenal o g´astrica dando relieve a la mucosa g´astrica y manteniendo el pH del jugo g´ astrico entre 4,5 y 5,5. Para los mismos fines, se han utilizado tambi´en algunos antibi´ oticos con el fin de erradicar los microorganismos Helicobacter pylori y Campylobacter jejuni que, al parecer, son uno de los factores causantes del desarrollo y la recidiva de las u ´ lceras g´astricas o duodenales. Ya que se supone que el Helicobacter pylori habita en la regi´ on mucosa de la membrana g´ astrica - con lo que se explican la frecuente erradicaci´on infructuosa y las recurrencias resultantes - se han aplicado siempre dosis y duraciones crecientes del tratamiento con diversos antibi´ oticos. Incluso la azitromicina no es una excepci´on. Una materia objeto de la presente invenci´ on es el empleo de complejos o quelatos de azitromicina con on de metales bivalentes y/o trivalentes escogidos entre Mg2+ , Al3+, Fe3+ , Rh3+y La3+ para la fabricaci´ un medicamento para uso en el tratamiento de u ´lceras. Otra materia objeto de la presente invenci´ on son complejos o quelatos de azitromicina con metales bivalentes y/o trivalentes escogidos entre Mg2+ , Al3+ , Fe3+ , Rh3+ y La3+ .

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Una materia objeto adicional de la presente invenci´ on es un procedimiento para la preparaci´on de complejos o quelatos de azitromicina por medio de la reacci´on del antibi´ otico en su forma de base libre o sal, especialmente hidrocloruro, con sales de metales bivalentes y/o trivalentes escogidos entre Mg2+ , on de 2:1, a temperatura ambiente, en Al3+, Fe3+ , Rh3+ y La3+ , especialmente cloruros, en una relaci´ soluci´on acuosa o en una mezcla de agua/alcohol, a un pH de 8,0 - 11,0, o con hidr´ oxidos met´ alicos y/o carbonatos, subsalicilatos o sus geles, que se utilizan como anti´acidos tales como hidr´ oxido de aluminocarbonato de magnesio y sucralfato, en una relaci´on de 1:1 a 1:4 en un alcohol. El procedimiento se lleva a cabo m´as adecuadamente con la base antibi´ otica en alcohol tal como metanol o etanol. El producto se a´ısla de una forma convencional, por ejemplo, por evaporaci´ on del disolvente (alcohol) a partir de la mezcla de reacci´on bajo presi´ on reducida y el aislamiento del producto por medio de filtraci´ on. El producto se formula por m´etodos conocidos dentro de los productos farmac´euticos tales como gr´ anulos o tabletas masticables o suspensiones acuosas.

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Se ha encontrado que los quelatos de azitromicina con aluminio y magnesio en una relaci´on de 1:1 a 1:4, en la forma de geles as´ı como de otros geles, que se aplican como anti´ acidos, se retienen dentro de las 24 horas en la regi´on de mucosa del est´ omago de rata en concentraciones de 1,5 a 60 veces (Tablas 1 y 2), que exceden las Concentraciones Bactericidas e Inhibitoria M´ınima para Helicobacter pylori y Campylobacter jejuni; consecuentemente, dichas preparaciones est´an m´ as indicadas para el tratamiento de las enfermedades g´ astricas tales como u ´ lceras g´astricas o duodenales que la azitromicina padre. Por otra parte, se ha demostrado por investigaciones toxicol´ ogicas que las formulaciones farmac´euticas no cambian la toxicidad del ingrediente activo.

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2

ES 2 094 763 T3 TABLA 1 Concentraci´ on de azitromicina en la mucosa g´ astrica de rata despu´es de una administraci´ on p.o. de 60 mg/rata de 5

-

azitromicina azitromicina azitromicina azitromicina

gel de Al-Mg 1:1 gel de sucralfato 1:1 en comparaci´ on con gel de bi-subsalicilato 1:1 y (p.o. 30 mg/rata)

10

Tiempo h

Azitromicina gel de Al-Mg µg/g de tejido

Azitromicina sucralfato µg/g de tejido

Azitromicina bi-subsalicilato µg/g de tejido

Azitromicina µg/g de tejido

5 18 24 32

X = 159,4± 28,66 X =107,4 ± 32,04 X = 71,8 ± 20,41 X = 7,9 ± 2,88

X = 100,2± 32,94 X = 75,1 ± 21,54 X = 74,5 ± 33,45 X = 36,6 ± 7,53

X = 32,5 ± 8,60 X = 31,3 ± 10,02 X = 26,1 ± 5,26 X =21,1 ± 3,90

X = 99,4± 16,61 X = 98,3 ± 30,71 X = 1,3 ± 0,08 X =0

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TABLA 2

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Concentraci´ on de azitromicina en la mucosa duodenal de rata despu´es de una administraci´ on p.o. de 60 mg/rata de 30

-

azitromicina azitromicina azitromicina azitromicina

gel de Al-Mg 1:1 gel de sucralfato 1:1 en comparaci´ on con gel de bi-subsalicilato 1:1 y (p.o. 30 mg/rata)

35

Tiempo h

Azitromicina gel de Al-Mg µg/g de tejido

5 18 24 32

X = 90,0 ± 14,78 X = 91,3 ± 13,46 X = 74,3 ± 29,0 X = 7,6 ± 1,07

Azitromicina sucralfato µg/g de tejido

Azitromicina bi-subsalicilato µg/g de tejido

Azitromicina µg/g de tejido

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X X X X

= = = =

98,1 82,8 55,8 35,6

± ± ± ±

14,17 27,11 17,04 18,87

X X X X

= 73,8 ± 20,77 = 62,2 ± 20,55 = 40,5 ± 13,33 =42,41 ± 11,25

X = 103,5± 7,35 X = 86,1 ± 33,45 X=0 X=0

La invenci´on se ilustra mediante los siguientes Ejemplos: Ejemplo 1

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En 50 mL (0,02 moles) de una soluci´ on de azitromicina en etanol al 95% se disolvieron 0,067 g de AlCl3 (soluci´on 0,01M con respecto a Al+3 ) y despu´es de ajustar el valor del pH a 8,6 con NaOH 0,1 N se mantuvo agitando durante 1 hora a temperatura ambiente en una corriente de nitr´ ogeno. Despu´es de a˜ nadir 30 mL de agua, se evapor´ o la mezcla de reacci´on a presi´on reducida hasta aproximadamente la mitad de su volumen, tras lo cual se mantuvo agitando durante dos horas y el pH se mantuvo constante (estabilizador de pH) a 8,9 con NaOH 0,1 N. El precipitado blanco se aspir´ o, se lav´o con 3 X 10 mL de agua y se sec´o, proporcionando 0,68 g del producto (89,0%), p.f. 125-128◦C. An´ alisis: Al (m´etodo espectrometr´ıa de absorci´on at´ omica):

3

ES 2 094 763 T3 Calculado: Encontrado:

1,77% 1,73%

Actividad: 852 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 5

10

Ejemplo 2 De acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1 con la u ´nica excepci´on de que el AlCl3 se reemplaz´o por la adici´ on de 0,136 g de FeCl3 X 6 H2 O y el pH se mantuvo a 9,0, se obtuvieron 0,72 g de un producto gris claro (92,5%); p.f. 130-133◦C. An´ alisis: Fe (m´etodo espectrometr´ıa de absorci´on at´ omica):

15

Calculado: Encontrado:

3,59% 3,71%

Actividad: 840 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 Ejemplo 3 20

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Se cargaron 0,750 g de azitromicina en un matraz de 100 mL y se disolvieron en 50 mL de agua bajo la adici´ on de HCl 1N (pH aproximadamente 6,0). Subsiguientemente, se a˜ nadieron 0,136 g de FeCl3 X o gradualmente el valor del pH a 8,9 con 6 H2 O y se mantuvo con agitaci´on tras lo cual que se ajust´ NaOH 0,1 N. La mezcla de reacci´on se mantuvo con agitaci´on durante 2 horas a un valor de pH constante, despu´es de lo cual se aspir´ o un producto gris claro, se lav´ o con 3 X 10 mL de agua, y se sec´ o. Se obtuvieron 0,70 g del producto (89,9%). El an´ alisis del producto fue id´entico al del Ejemplo 2. Ejemplo 4

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De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con la u ´ nica excepci´on de que el AlCl3 se reemplaz´o por la adici´ on de 0,132 g de RhCl3 X 3 H2 O se obtuvieron 0,67 g de un producto gris claro (83,6%); p.f. 120-123◦C. An´ alisis: Rh (m´etodo polarogr´ afico; piridina 1M - KCl 1M):

35

E1/2 = -0,40 V; SCE (Electrodo Saturado de Calomelanos) Calculado: Encontrado:

40

6,42% 6,15%

Actividad: 834 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 Ejemplo 5

45

De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con la u ´ nica excepci´on de que el AlCl3 se reemplaz´o por la adici´ on de 0,186 g de LaCl3 X 7 H2 O y el pH se mantuvo a 9,2, se obtuvieron 0,66 g de un producto blanco (80,5%); p.f. 118-122◦C. An´ alisis: La (m´etodo espectrometr´ıa de absorci´on at´ omica):

50

Calculado: Encontrado:

8,47% 8,10%

Actividad: 830 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 55

Ejemplo de Referencia De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con la u ´ nica excepci´on de que el AlCl3 se reemplaz´o por la adici´ on de 0,158 g de BiCl3 , se obtuvieron 0,70 g de un producto (82,0%).

60

An´ alisis: Bi (m´etodo espectrometr´ıa de absorci´on at´ omica):

4

ES 2 094 763 T3 Calculado: Encontrado:

12,25% 12,00%

Actividad: 812 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 5

10

Ejemplo 6 De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 con la u ´ nica excepci´on de que el FeCl3 se reemplaz´o por la adici´ on de 0,102 g de MgCl2 X 6 H2 O y el pH se mantuvo a 8,6, se obtuvieron 0,55 g (75,0%) de un producto blanco. An´ alisis: Mg (m´etodo espectrometr´ıa de absorci´on at´ omica):

15

Calculado: Encontrado:

1,22% 1,54%

Actividad: 850 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 Ejemplo 7 20

25

Se cargaron 5,0 g de azitromicina en un matraz de 100 mL y se disolvieron en 50 mL de metanol. Despu´es de la adici´on de 5,0 g de gel de hidr´ oxido aluminio-carbonato de magnesio se mantuvo agitando durante 2 horas en una corriente de nitr´ ogeno. La suspensi´on se evapor´ o despu´es a sequedad a presi´on reducida y el producto obtenido (9,5 g) se sec´ o al aire. Actividad: 430 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 Ejemplo 8

30

De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 con la u ´ nica excepci´on de que los 5,0 g del gel de hidr´ oxido de aluminio-carbonato de magnesio se reemplazaron por 10,0 g del mismo y de que se utilizaron 100 mL de etanol al 95% en vez de metanol, se obtuvieron 14,3 g del producto. Actividad: 295 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341

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Ejemplo 9 De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 con la u ´ nica excepci´on de que los 5,0 g del gel de hidr´ oxido de aluminio-carbonato de magnesio se reemplazaron por 20,0 g del mismo, se obtuvieron 23,5 g del producto. Actividad: 160 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 Ejemplo 10

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50

De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 con la u ´nica excepci´on de que el gel de hidr´ oxido de aluminio-carbonato de magnesio se reemplaz´ o por 5,0 g de sucralfato, se obtuvieron 9,5 g del producto. Actividad: 435 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341 Ejemplo 11

55

De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 con la u ´nica excepci´on de que el gel de hidr´ oxido de aluminio-carbonato de magnesio se reemplaz´ o por 5,0 g de subsalicilato de bismuto, se obtuvieron 9,3 g del producto. Actividad: 420 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341

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5

ES 2 094 763 T3 REIVINDICACIONES

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1. El uso de complejos o quelatos de azitromicina con metales bivalentes y/o trivalentes escogidos on de un medicamento para uso en el tratamiento entre Mg2+ , Al3+, Fe3+ , Rh3+ y La3+ para la fabricaci´ de u ´ lceras. 2. El uso de acuerdo con la Reivindicaci´on 1, de quelatos de azitromicina con anti´acidos escogidos entre el grupo de sales de Al y Mg en la forma de geles.

10

3. El uso de acuerdo con la Reivindicaci´on 2, de quelatos de azitromicina con hidr´oxido de aluminiocarbonato de magnesio en la forma de geles. 4. El uso de acuerdo con la Reivindicaci´on 2, de quelatos de azitromicina con sucralfato en la forma de geles.

15

5. Complejos o quelatos de azitromicina con metales bivalentes y/o trivalentes escogidos entre Mg2+ , Al , Fe3+ , Rh3+ y La3+ . 3+

20

6. Complejos o quelatos de azitromicina con anti´ acidos escogidos del grupo de sales de Al y Mg en la forma de geles. 7. Un quelato de azitromicina con hidr´ oxido de aluminio-carbonato de magnesio en la forma de geles. 8. Un quelato de azitromicina con sucralfato en la forma de geles.

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9. Un complejo de azitromicina con Mg2+ . 10. Un complejo de azitromicina con Al3+.

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11. Un complejo de azitromicina con Fe3+ . 12. Un complejo de azitromicina con Rh3+. 13. Un complejo de azitromicina con La3+.

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14. Quelatos de azitromicina con metales bivalentes y/o trivalentes escogidos entre Mg2+ , Al3+, Fe3+ , on de 1:1 a 1:4. Rh3+y La3+ en la relaci´ 15. Complejos de azitromicina con metales bivalentes y/o trivalentes escogidos entre Mg2+ , Al3+ , on 2:1. Fe3+ , Rh3+ y La3+ en la relaci´ 16. Un procedimiento para la preparaci´ on de complejos o quelatos de azitromicina mediante la reacci´ on del antibi´ otico en su forma de base libre o de sal, con sales de metales bivalentes y/o trivalentes escogidos on entre Mg2+ , Al3+ , Fe3+ , Rh3+ y La3+ en una relaci´on de 2:1, a temperatura ambiente, en una soluci´ acuosa o una mezcla de agua/alcohol, a un pH de 8,0-11,0, o con hidr´oxidos y/o carbonatos met´ alicos, subsalicilatos o sus geles, en una relaci´on de 1:1 a 1:4, en un alcohol.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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