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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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11 N´ umero de publicaci´on:

2 125 000

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˜ ESPANA

A61K 31/715 A23L 1/09

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 95904953.7 kFecha de presentaci´on : 21.12.94 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 736 033 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 09.10.96

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54 T´ıtulo: Nuevas mezclas terap´ euticas de hidratos de carbono u ´tiles para ayudar en el s´ındrome

premenstrual.

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30 Prioridad: 22.12.93 US 168492

20.12.94 US 359695

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45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.02.99

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 125 000 T3

16.02.99

Aviso:

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73 Titular/es: Internutria, Inc.

550 Cochituate Road, Box 18 Framingham, MA 01701, US

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72 Inventor/es: Wurtman, Judith J.;

Shear, Jeff L. y Kershman, Alvin

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74 Agente: Justo V´ azquez, Jorge Miguel de

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 125 000 T3 DESCRIPCION

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La presente invenci´on se refiere generalmente a nuevas composiciones terap´euticas que comprenden mezclas de hidratos de carbono como se define en las reivindicaciones anejas, para aliviar o encauzar s´ıntomas asociados con el s´ındrome pre-menstrual (PMS). Antecedentes de la invenci´ on

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Cada mes, durante algunos d´ıas antes del comienzo de la menstruaci´ on, muchos millones de mujeres americanas que por lo dem´ as est´an sanas desarrollan s´ıntomas de perturbaci´ on del estado de a´nimo y el apetito que pueden ser sorprendentemente similares a los descritos para pacientes con trastorno afectivo estacional (SAD), obesidad por ansiedad de hidratos de carbono o las variantes no anor´exicas de bulimia. Este s´ındrome se denomin´ o primero “tensi´on pre-menstrual” por R.T. Frank en 1931 y es un fen´ omeno muy com´ un. Seg´ un Guy Abraham de la Universidad UCLA,“... de cada diez pacientes que entran en la consulta de un ginec´ ologo, tres o cuatro padecer´an tensi´ on pre-menstrual...”, y en algunos de ellos los s´ıntomas ser´ an de tal gravedad que incluir´ an intentos de suicidio. Current Progress in Obstetrics and Gynecology, 3:5-39 (1980). Las descripciones iniciales del s´ındrome pre-menstrual (PMS) se enfocaron en su asociaci´ on con la “tensi´on nerviosa”, dolor de cabeza y ganancia de peso. La ganancia de peso observada inicialmente se atribuy´ o a la retenci´on excesiva de sal y agua, que se produce de hecho en algunas pacientes de PMS. Sin embargo, result´ o r´ apidamente evidente que era tambi´en una consecuencia de la tendencia ampliamente extendida de las mujeres estudiadas con PMS de sentir ansiedad y consumir en exceso hidratos de carbono, particularmente alimentos con un sabor dulce. El PMS se denomina ahora tambi´en como s´ındrome de fase luteal tard´ıa. D.N.S. III, Revised, American Psychiatric Association (1987). Se han hecho numerosas sugerencias sobre la etiolog´ıa del PMS. Por ejemplo, ha habido hip´ otesis de que estaba provocado por una toxina uterina. Otros sugirieron que su causa era el consumo excesivo de dulces, que presumiblemente est´ a seguido de una excesiva secreci´on de insulina, hipoglucemia, y glucosa inadecuada en el cerebro, y da lugar a la depresi´on y ansiedad a menudo observadas. Se ha postulado tambi´en que los s´ıntomas del comportamiento resultan de un edema de tejidos y que los cambios psicol´ogicos resultan de los sentimientos de p´erdida o las complejidades sociales generadas por las incomodidades de la menstruaci´ on. Sin embargo, ninguna de estas teor´ıas se ha consolidado. El PMS puede persistir despu´es de una histerotom´ıa y, por tanto, las toxinas uterinas no pueden ser su causa. El hiperinsulinismo del PMS no est´a asociado con bajos niveles de glucosa en sangre, y es probablemente la consecuencia de un comportamiento anormal (es decir, la tendencia de las mujeres pre-menstruales a escoger dietas con elevado contenido de hidratos de carbono, que potencian la secreci´ on de insulina) en lugar de la causa. Los cambios de estado de a´nimo y apetito del PMS est´an escasamente correlacionados con el hinchamiento de tejidos; y los primates subhumanos que est´ an presumiblemente exentos de las complejidades psicodin´ amicas o sociales de la vida humana, exhiben tambi´en cambios caracter´ısticos de comportamiento en el per´ıodo pre-menstrual. Se han sugerido muchos tratamientos para superar o reducir los s´ıntomas del PMS. Muchos de ´estos son productos farmac´euticos tales como complementos de vitaminas, hormonas ov´ aricas, agentes desintoxicantes y diur´eticos. Otros tratamientos no farmac´euticos incluyen dietas exentas de hidratos de carbono e irradiaci´ on de los ovarios y la pituitaria. Sin embargo, todas estas aproximaciones han tenido un ´exito limitado. Actualmente no hay medios para tratar las perturbaciones de estado de a´nimo y apetito com´ unmente experimentadas sobre una base recurrente por un gran n´ umero de mujeres. Tal tratamiento ser´ıa altamente ventajoso. La presente invenci´on se dirige a abordar estas, as´ı como otras, importantes necesidades. La perturbaci´ on y/o deficiencia de serotonina est´ a surgiendo como una teor´ıa conductora tras los s´ıntomas del PMS. Un cierto n´ umero de estudios han demostrado que las mujeres con PMS tienen niveles de serotonina inferiores a la mujeres sin PMS. El documento US-PS 4.687.763 se refiere a un m´etodo y una composici´ on para aumentar los niveles o la liberaci´on de serotonina en el cerebro. Por lo tanto, describe una composici´on que comprende tript´ ofano y melatonina con o sin un hidrato de carbono liberador de insulina, o melatonina y un hidrato de carbono liberador de insulina. El art´ıculo de J.J. Wurtman et al. en la publicaci´on “American Journal of Obstetrics and Gyneco2

ES 2 125 000 T3 logy” 161/5, 1228 (1989) describe un estudio sobre el comportamiento para comer de mujeres que padecen PMS. Durante este estudio, se encontr´ o que el consumo de hidratos de carbono durante la fase luteal ejerc´ıa una influencia positiva sobre el estado de a´nimo de las mujeres estudiadas. 5

Adicionalmente, a este respecto, D. Zamblera y J. Studd en “Treatment of mild premenstrual syndrome” en Contempo. Rev. Obsteb. Gynaecol., 1993, vol. 5, proporcionan un resumen de los tratamientos del s´ındrome pre-menstrual leve que incluye la administraci´ on de vitaminas, elementos residuales minerales o hidratos de carbono.

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En los mam´ıferos, el amino´ acido tript´ ofano es el precursor de la s´ıntesis de serotonina en el cerebro. Como se ha demostrado, ciertos hidratos de carbono, cuando se ingieren, pueden aumentar la relaci´ on de tript´ ofano a amino´ acidos neutros grandes (T:LNAA) en la corriente sangu´ınea. Este aumento de T:LNAA permite que entre un nivel superior de tript´ ofano en el cerebro, lo que es necesario para aumentar la s´ıntesis de serotonina. Aunque los hidratos de carbono de los alimentos normales pueden alterar esta relaci´on T:LNAA hasta un alcance limitado, estos alimentos normales contienen tambi´en grasas y otras fibras, las cuales pueden ambas ralentizar la digesti´ on e interferir de otro modo con la necesaria alteraci´ on en el equilibrio de amino´ acidos en la sangre. Esta invenci´on proporciona nuevas mezclas de hidratos de carbono que comprenden hidratos de carbono sencillos que se digieren r´ apidamente y proporcionan as´ı un alivio de los s´ıntomas del PMS, mucho m´ as r´apido que el alivio de los “alimentos normales”.

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Sumario de la invenci´ on

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La presente invenci´on se dirige a una composici´on para aliviar o encauzar los s´ıntomas asociados con el s´ındrome pre-menstrual, que comprende mezclas de hidratos de carbono f´ acilmente digeribles. Las composiciones pueden estar en soluci´on acuosa o en forma de polvo. Las composiciones se definen generalmente en las reivindicaciones 1 y 11. La administraci´on de una composici´ on seg´ un el m´etodo de la presente invenci´ on es de gran utilidad para mujeres que experimentan trastornos de estado de a´nimo y/o apetito antes del comienzo de su per´ıodo menstrual, ya que la composici´ on, al suministrar nutrientes particulares para el tratamiento diet´etico del PMS, act´ ua para aliviar y/o prevenir tales s´ıntomas pre-menstruales adversos.

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Consecuentemente, la composici´on de la presente invenci´ on comprende nuevas mezclas de hidratos de carbono tales como, pero sin estar limitados a ellos, dextrosa, galactosa, almid´ on pre-gelatinizado, manosa, sacarosa, maltosa, lactosa, dextrina, maltodextrina, sus mezclas, y que est´ an esencialmente exentas de prote´ına y no contienen m´ as de 1-2 gramos de grasa. Seg´ un la invenci´ on, la composici´on comprende aproximadamente 20-100 g de una mezcla de hidratos de carbono f´ acilmente digerible en una soluci´ on esencialmente exenta de prote´ınas, en la que la soluci´ on comprende una relaci´on de aproximadamente 3-12 ml de agua a aproximadamente una mezcla total de hidratos de carbono de 1 g y un acidulante seleccionado entre el grupo que consiste en a´cido ad´ıpico, ´acido c´ıtrico, a´cido fum´ arico, a´cido l´ actico, ´acido succ´ınico, ´acido tart´ arico, a´cido asc´ orbico, a´cido ac´etico y ´acido m´ alico, para mantener un pH terap´euticamente eficaz de menos de 6 y en la que la mezcla de hidratos de carbono comprende aproximadamente 60-100 % de dextrosa, dextrina, maltodextrina o sus mezclas, y 0 a 40 % de almid´ on o almid´ on pre-gelatinizado, o una mezcla de los mismos. Las m´as preferibles de dichas mezclas de hidratos de carbono comprenden nuevas mezclas de dextrosa y almid´ on, particularmente en relaciones de aproximadamente 80 % a 100 % de dextrosa para 0 a 20 % de almid´ on, en las que la cantidad total de hidrato de carbono en dicha mezcla comprende aproximadamente 40-80 gramos. Son todav´ıa m´ as preferidas las composiciones que contienen mezclas de hidratos de carbono de dextrosa y almid´ on en relaciones de aproximadamente 80 % a 85 % de dextrosa para 15 a 20 % de almid´ on. Es espec´ıficamente preferida una composici´ on que comprende una mezcla de hidratos de carbono de 45 g de dextrosa y 3 g de almid´ on.

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En otra realizaci´ on, dichas mezclas de hidratos de carbono est´ an en la forma de una soluci´ on que comprende dextrosa, almid´on y agua. Preferentemente, la soluci´on comprende aproximadamente 2-10 ml de agua para 1 gramo de mezcla de hidratos de carbono. M´ as preferentemente, la soluci´on comprende aproximadamente 5-6 ml de agua para 1 gramo de mezcla de hidratos de carbono.

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Son preferidas las soluciones con un pH entre aproximadamente 2 y 5. Es m´as preferida una soluci´ on que comprende 60 g de dextrosa y 10 g de galactosa, 280 ml de agua y ´acido m´ alico para mantener la soluci´on a un pH de 2. 60

Otra realizaci´on de la invenci´ on se dirige al uso de dichas composiciones terap´euticas para preparar un medicamento para tratar, prevenir, mejorar o encauzar los efectos del PMS. Se cree que tales composicio3

ES 2 125 000 T3 nes terap´euticas son eficaces al aumentar la relaci´on de T:LNAA en la corriente sangu´ınea, aumentando as´ı el nivel de producci´ on de serotonina en el cerebro. Tal aumento se cree que alivia los estados de PMS relacionados con serotonina y el funcionamiento del cerebro suministrando los nutrientes necesarios para la s´ıntesis de serotonina. 5

Las nuevas composiciones de mezclas de hidratos de carbono de la presente invenci´on pueden contener a este respecto agentes u ´ tiles tales como, pero sin estar limitados a ellos, vitaminas; tript´ofano, tirosina y otros amino´ acidos; hormonas ov´ aricas; agentes desintoxicantes y/o diur´eticos. 10

Se puede concebir tambi´en que las nuevas composiciones de la presente invenci´on podr´ıan ser potencialmente u ´tiles para el tratamiento de otros s´ıntomas y trastornos tales como el control del apetito que incluye las ansias de hidratos de carbono y el descontrol en las comidas; ansiedad y depresi´ on y trastornos de tabaquismo en una mujer estudiada.

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Descripci´ on detallada de la invenci´ on

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La invenci´on describe nuevas composiciones de mezclas de hidratos de carbono f´acilmente digeribles, eficaces para aliviar, tratar, mejorar o encauzar los s´ıntomas del PMS. Las composiciones de la presente invenci´on comprenden 40 a 100 % de dextrosa y 0 a 60 % de almid´ on, o cualquier otro hidrato de carbono en la soluci´on de mezcla de hidratos de carbono. La mezcla m´ as preferida es de aproximadamente 80 % de dextrosa y 20 % de almid´ on. La elecci´on de una relaci´ on particular depender´ a de diversos factores tales como el peso del individuo, la proporci´ on del efecto que los hidratos de carbono tienen sobre la mujer estudiada y la naturaleza y la gravedad de los s´ıntomas del PMS o la manera en que se usa la mezcla de hidratos de carbono.

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La expresi´on “mezcla de hidratos de carbono” o el t´ermino “mezcla”, tal como se usan en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, se refieren a mezclas de hidratos de carbono f´acilmente digeribles, simples o complejos, tales como, pero sin estar limitados a ellos, dextrosa, galactosa, almid´on pre-gelatinizado, manosa, sacarosa, maltosa, lactosa, dextrina o maltodextrina. En una realizaci´ on preferida de la invenci´ on, la mezcla de hidratos de carbono comprende dextrosa y almid´ on. El t´ermino “dextrosa”, tal como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, se refiere a glucosa o sus pol´ımeros. Los hidratos de carbono de la presente invenci´ on se pueden obtener a partir de una diversidad de fuentes comerciales. Sin embargo, la lactosa est´a comprendida por 50 % de dextrosa y 50 % de galactosa y la galactosa actualmente s´ olo est´ a disponible cuando se digiere la lactosa. La galactosa se puede obtener mediante un procedimiento que comprende las etapas de hidrolizar lactosa, cristalizar los productos, secar los productos y ajustar la relaci´ on de dextrosa a galactosa a˜ nadiendo dextrosa anhidra. Es m´ as preferido el procedimiento en el que la etapa de hidr´ olisis comprende la hidr´ olisis enzim´atica de a´cidos o lactasa. Es tambi´en m´as preferido el procedimiento en el que la etapa de cristalizaci´on comprende cristalizar selectiva y separadamente los productos dextrosa y galactosa o cristalizar conjuntamente tanto dextrosa como galactosa. El t´ermino “soluci´on”, tal como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, se refiere a mezclas de combinaciones de hidratos de carbono en agua. El t´ermino “agua”, tal como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, incluye agua destilada, desionizada o corriente. La soluci´on comprende un acidulante para mantener un pH terap´euticamente eficaz por debajo de aproximadamente 6. El t´ermino “acidulante”, tal como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye a´cidos que pueden mantener un pH terap´euticamente eficaz de la soluci´on. Tales ´acidos son a´cido ad´ıpico, ´acido c´ıtrico, ´ acido fum´ arico, a´cido l´ actico, ´acido succ´ınico, ´acido tart´ arico, a´cido asc´orbico, a´cido ac´etico y ´acido m´ alico. El acidulante preferido es ´acido m´ alico. La expresi´on “terap´euticamente eficaz” tal como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, se refiere a la cantidad de mezcla de hidratos de carbono que es necesario administrar a una mujer estudiada para inducir el efecto deseado de tratar, mejorar, aliviar o encauzar los s´ıntomas del PMS.

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Las composiciones de la presente invenci´on se pueden usar como un medicamento en el tratamiento del PMS. Para esto, la composici´on se administra a una mujer estudiada, antes del comienzo de su per´ıodo menstrual, en una cantidad suficiente para reducir, mejorar, encauzar o prevenir los trastornos de estado de a´nimo y/o apetito, y/o para suprimir la ganancia de peso que de lo contrario se observar´ıa en la mujer estudiada antes del comienzo de la menstruaci´ on. Una o m´ as de las composiciones de esta invenci´on se pueden administrar por cualquier medio que produzca un contacto del agente activo con el sitio de acci´ on del agente en el cuerpo de un mam´ıfero. Preferentemente, las composiciones se administran por v´ıa oral. 4

ES 2 125 000 T3 Se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para ser usado conjuntamente con agentes terap´euticos o diet´eticos. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administran con un veh´ıculo seleccionado sobre la base de la v´ıa de administraci´ on escogida y la pr´actica terap´eutica est´andar. 5

Naturalmente, la dosificaci´on administrada variar´ a dependiendo de factores conocidos tales como las caracter´ısticas farmacodin´ amicas del agente particular y su modo y v´ıa de administraci´on; la edad, salud y peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los s´ıntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento y el efecto deseado. Una dosificaci´ on diaria de ingrediente activo se puede esperar que sea aproximadamente 20-100 g, siendo la dosis preferida de aproximadamente 40-60 g.

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La duraci´ on del tiempo durante el que se proporcionar´ an unas composiciones terap´euticas var´ıa sobre una base de las mujeres estudiadas, pero generalmente comenzar´ a 1 a 14 d´ıas antes de la menstruaci´ on y puede continuar durante varios d´ıas (por ejemplo, 3 d´ıas) despu´es del comienzo de la menstruaci´on. 15

Las formas de dosificaci´on (composiciones adecuadas para la administraci´on) contienen de aproximadamente 20-100 g de ingrediente activo por unidad. En estas composiciones terap´euticas, el ingrediente activo estar´a presente ordinariamente en una cantidad de aproximadamente 0,5-95 % en peso basado en el peso total de la composici´ on.

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El ingrediente activo se puede administrar por v´ıa oral en formas de dosificaci´ on s´olidas tales como c´apsulas, comprimidos y polvos cuando se toman en una cantidad adecuada de agua, o en formas de dosificaci´on l´ıquidas tales como elixires, jarabes y suspensiones, en la medida en que se mantengan las relaciones apropiadas de ingredientes. Las c´apsulas de gelatina contienen el ingrediente activo y otros veh´ıculos en polvo, tales como derivados de celulosa, estearato de magnesio, a´cido este´arico y similares. Se pueden usar diluyentes similares para preparar comprimidos. Tanto los comprimidos como las c´ apsulas se pueden elaborar en forma de productos de liberaci´ on sostenida para proporcionar una liberaci´ on continua del agente durante un per´ıodo de horas. Los comprimidos pueden estar revestidos con az´ ucares o revestidos con una pel´ıcula para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atm´ osfera, o pueden tener un revestimiento ent´erico para una disgregaci´on selectiva en el tracto gastrointestinal.

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Adicionalmente, las composiciones terap´euticas se pueden preparar tambi´en en la forma de un producto alimenticio. Tales formas incluyen, pero sin estar limitadas a ellas: una bebida fr´ıa o caliente, sopa, pudding, obleas, pasteles, aperitivos de bar u otros aperitivos, etc. 35

Se pueden emplear diversos colorantes y aromas en cualquiera de las formas de dosificaci´ on anteriormente mencionadas para mejorar el sabor de la composici´on terap´eutica para aumentar la aceptaci´ on del paciente y para hacerla m´ as agradable al paladar. Tales aromas pueden incluir, pero sin estar limitados a ellos, aromas artificiales o naturales: chocolate, vainilla, fresa, caf´e, banana, naranja, etc. 40

En estas diversas formas, las composiciones se pueden combinar con sustancias adicionales tales como las necesarias para que sirvan como materiales de carga, diluyentes, aglutinantes, aromas o agentes colorantes o materiales de revestimiento. 45

Ejemplo 1 Composici´ on A 44,5 g de dextrosa, 3 g de almid´on, 1,4 g de a´cido m´ alico, pH 2, 270 ml de agua, aroma de naranja.

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Ejemplo 2 60 g de dextrosa, pH 5, 180 ml de agua. 55

Ejemplo 3 60 g de dextrosa, pH 2, 360 ml de agua. Ejemplo 4

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30 g de dextrosa, pH 2, 360 ml de agua.

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ES 2 125 000 T3 Ejemplo 5 Ensayo de eficacia en seres humanos 5

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Las mezclas de hidratos de carbono de la presente invenci´on o una soluci´ on placebo se sometieron a ensayo en mujeres con PMS durante cuatro ciclos menstruales. Este estudio era un estudio ciego doble, controlado por placebos, iso-cal´ orico y al azar que usaba un dise˜ no cruzado de cuadrados m´ıminos. El estudio incorpor´o tambi´en un dise˜ no de grupo de “muestras coincidentes” en el que los diferentes grupos de ensayo ten´ıan una magnitud y varianza medias similares con respecto a la gravedad del PMS. Con el fin de minimizar los efectos del placebo y la expectaci´on de la primera vez; reducir la variabilidad y aumentar la potencia del dise˜ no experimental, el estudio utiliz´ o un dise˜ no de grupo “sobre cuadrados m´ınimos” despu´es de la experimentaci´on con placebo, en el que las mujeres estudiadas recibieron el placebo iso-cal´orico durante el primer mes del ensayo y seguidamente se les asign´o a una de las divisiones de tratamiento durante el segundo mes, y finalmente fueron cruzados durante el tercer y cuarto meses. Sigue a continuaci´ on una explicaci´ on detallada de los m´etodos, mediciones y procedimientos usados para realizar esto. En diversos momentos antes y despu´es de la terapia, las mujeres estudiadas completaron un cuestionario est´andar titulado perfil de estados de a´nimo (POMS) como se describe en la publicaci´on de McNair et al., Profile of Mood States Manual (1971/1981), San Diego: Educational and Industrial Testing Service, que se incorpora como referencia a la presente memoria descriptiva en su totalidad. El ensayo POMS es un ensayo de valoraci´ on adjetiva bien aceptado que se dise˜ no´ para medir m´ ultiples dimensiones afectadas. Se ensayaron seis grupos de mujeres con PMS durante cuatro ciclos menstruales. Las mujeres estudiadas eran mujeres a las que se les diagnostic´o s´ındrome pre-menstrual a trav´es de un impreso de admisiones, un impreso de historial de salud, un cuestionario de sintomatolog´ıa menstrual, un impreso de perfil del PMS y un calendario de sintomatolog´ıa del PMS (o agenda diaria) registrado sobre una base diaria. Las mujeres estudiadas se consider´o que padec´ıan PMS por un empeoramiento consistente de las valoraciones de su apetito, estado de ´animo y empeoramiento durante la fase luteal de sus ciclos. Todas las mujeres estudiadas recibieron placebo durante el primer mes del ensayo y seguidamente se colocaron en una de las seis divisiones de tratamiento durante el segundo mes y, finalmente, se cruzaron durante el tercer y cuarto meses. Durante los tres meses finales, recibieron, en una metodolog´ıa ciega doble, un placebo o una mezcla de hidratos de carbono de la presente invenci´ on. Las mujeres estudiadas en cada grupo se hicieron coincidir seg´ un sus puntuaciones de afectaci´ on menstrual folicular y luteal obtenidas en el primer mes. Esto asegur´o que en cada divisi´ on de tratamiento se ubicaron mujeres estudiadas que experimentaban afectaciones pre-menstruales relativamente similares. Durante la fase folicular, las mujeres estudiadas rellenaron una agenda cada d´ıa y enviaron por correo el impreso semanal completado a la oficina de estudio; durante la fase luteal, comunicaron por tel´efono sus puntuaciones cada noche. Esto permiti´o al personal de estudio verificar m´ as estrechamente la variabilidad diaria y la congruencia en las puntuaciones de la fase luteal. Las mujeres estudiadas se ensayaron fuera de sitio de estudio, ya sea en su lugar de trabajo o en su hogar. Sin embargo, ten´ıan un contacto frecuente personal y telef´ onico con el personal de estudio antes y durante el procedimiento de ensayo. Los efectos agudos y cr´onicos de cada art´ıculo del ensayo se midieron usando un calendario de sintomatolog´ıa del PMS de 29 preguntas, los ensayos de apetito, estado de a´nimo y percepci´on agudos de 4 d´ıas y un cuestionario de final de mes en el que cada mujer estudiada registr´ o sus propias observaciones subjetivas de la eficacia de la terapia. Las descripciones espec´ıficas de las mediciones agudas se proporcionan en la Tabla 1.

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ES 2 125 000 T3 TABLA 1 Mediciones agudas 5

S´ıntoma

Medici´on

Apetito

Cuestionario de apetito. Un ensayo de 4 preguntas que usa una escala de 10 puntos.

Estado de a´nimo

Perfil modificado de estados de a ´nimo (POMS). Un ensayo de 26 preguntas que usa una escala de valoraci´ on de 5 puntos.

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Escala del estado de a ´nimo an´ alogo visual modificado (VAMS). Un ensayo de 12 preguntas que usa una escala de 10 puntos.

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Indice de malestar. Una valoraci´ on de la funci´ on emocional global sobre una escala de 10 puntos puntuada con relaci´ on a la peor experiencia de PMS de las mujeres estudiadas.

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Percepci´on

Estos son ensayos que valoran la memoria, as´ı como la capacidad anal´ıtica y verbal, y pueden ser sensibles al ciclo menstrual. Ensayo de adici´ on en serie de un auditorio acompasado.

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Trigramas de consonantes recurrentes. Asociaci´ on de trabajo oral controlado. 30

Las descripciones espec´ıficas de las mediciones cr´onicas se proporcionan en la Tabla 2. TABLA 2 Mediciones cr´ onicas

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Medida

Descripci´on

Calendario de sintomatolog´ıa del PMS (agenda diaria)

El calendario de sintomatolog´ıa del PMS se complet´o escribiendo durante la fase folicular del ciclo de cada mujer estudiada y se complet´ o por tel´efono durante la fase luteal de cada mujer estudiada (el tel´efono se us´ o durante la fase luteal m´ as cr´ıtica para asegurarse de que las mujeres estudiadas no esperaron hasta un d´ıas despu´es para rellenar sus calendarios). El calendario utiliz´ o una escala de 6 puntos constituida por lo siguiente: Apetito 4 preguntas Estado de ´ animo. 15 preguntas Empeoramiento. 3 preguntas F´ısico. 4 preguntas Criterios de exclusi´ on. 3 preguntas referentes a enfermedad, medicaci´on o estr´es. Las preguntas sobre el estado de a´nimo inclu´ıan la somnolencia como un s´ıntoma que permitir´ıa la verificaci´on de ese s´ıntoma sobre una base cr´onica.

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ES 2 125 000 T3 TABLA 2 (Continuaci´on) Medida

Descripci´on

Ensayo agudo de 4 d´ıas

Los ensayos agudos se tomaron tanto el primer como el cuarto d´ıa de cada mes que la mujer estudiada recibi´ o la terapia. Se hizo una comparaci´on entre las puntuaciones de las mujeres estudiadas en el primero y cuarto d´ıas para valorar el efecto cr´onico de la intervenci´on.

Cuestionario de fin de mes

Se hizo una auto-valoraci´ on de 6 preguntas por cada mujer estudiada en cuanto a lo bien que funcion´ o la terapia cada mes para aliviar sus s´ıntomas de PMS (es decir, global, apetito, estado de a´nimo, percepci´on, empeoramiento y s´ıntomas f´ısicos).

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Procedimientos 20

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Las mujeres estudiadas entraron en el estudio al d´ıa siguiente del comienzo de las menstruaciones. Seguidamente fueron examinadas y se les administraron las composiciones durante cuatro ciclos menstruales. Durante todos los d´ıas despu´es del comienzo de las menstruaciones y antes de la ovulaci´on, se sigui´ o el esquema de la fase folicular y durante todos los d´ıas despu´es de la ovulaci´on y antes de las menstruaciones, se sigui´ o el esquema de la fase luteal. La determinaci´on de la fase luteal del ciclo se hizo usando un estuche de ensayo de ovulaci´ on. Aproximadamente siete d´ıas despu´es de la ovulaci´on, la mujer estudiada entr´ o en la fase luteal tard´ıa del ciclo. El procedimiento espec´ıfico para estas fases es como sigue: Esquema de la fase folicular

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Se sigui´ o la indicaci´ on del esquema en la Tabla 3 por las mujeres estudiadas durante las fases folicular de su ciclo, durante los dos primeros meses solamente, para establecer las l´ıneas de base apropiadas para las mujeres estudiadas. Los ensayos de apetito, estado de ´animo y percepci´on se realizaron a las 5:30 pm, porque ´estos correspond´ıan a los momentos en que los ensayos se hicieron durante la fase luteal, y representaban el tiempo en que se esperaba que la eficacia de la composici´ on fuera mayor (es decir, 1,5 horas despu´es de que se consumiera la composici´on a las 4:00 pm). Las mujeres estudiadas fueron a la oficina de estudio antes del primer d´ıa del ensayo folicular en el hogar, y se les proporcion´ o estos ensayos en persona para suprimir efectos pr´ acticos. Se les instruy´o a las mujeres estudiadas sobre el uso del estuche de ensayo de ovulaci´ on al mismo tiempo. Los productos del ensayo fueron proporcionados a la mujer estudiada junto con instrucciones del modo de seguir el procedimiento de ensayo y un plan de comidas para los d´ıas de ensayo. TABLA 3 Esquema de la fase folicular

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D´ıa

Actividad

Cada noche

Rellenar por escrito el calendario de sintomatolog´ıa de PMS.

D´ıa 8

Acudir a la oficina de estudio y tomar todos los ensayos en persona para aclarar cualesquiera preguntas y suprimir efectos pr´ acticos. Aprender a usar un estuche de ensayo de ovulaci´on en este momento. Tomar un suministro mensual de preparaciones de hidratos de carbono.

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Aprender el modo de seguir el procedimiento de ensayo y el pan de comidas para los d´ıas de ensayo.

8

ES 2 125 000 T3 TABLA 3 (Continuaci´on) D´ıa

Actividad

D´ıa 9

Telefonear en cuanto a los ensayos de apetito agudo, estado de a´nimo y percepci´on a las 5:30 PM (estas horas corresponden a las horas en que se tomar´an los ensayos durante la fase luteal).

D´ıa 10

Telefonear en cuanto a los ensayos de apetito agudo y estado de a´nimo a las 5:30 PM (estas horas corresponden a las horas en que se tomar´an los ensayos durante la fase luteal).

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Esquema de la fase luteal El esquema indicado en la Tabla 4 se sigui´o por las mujeres estudiadas durante la fase luteal de su ciclo. La agenda diaria de las mujeres estudiadas se verific´ o cuidadosamente despu´es de la ovulaci´on para verificar un empeoramiento del estado de a´nimo y determinar el d´ıa apropiado para comenzar la selecci´ on del d´ıa de ensayo a las 9:00 AM. TABLA 4 Esquema de la fase luteal

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D´ıa

Actividad

Cada noche

Telefonear el calendario de sintomatolog´ıa de PMS.

Aproximadamente siete d´ıas despu´es de la ovulaci´on

Se telefonea por el investigador a las 9:00 AM para determinar la gravedad de la sintomatolog´ıa pre-menstrual usando las mediciones de POMS e ´ındice de malestar. Si Delta-POMS > 30 (La diferencia entre las puntuaciones luteal y folicular de la suma de tensi´on, depresi´ on, irritaci´ on y confusi´ on o TDAC); e ´ındice de malestar > 5: se comienza en d´ıa 1 la intervenci´on. (Como hay 26 preguntas de TDAC con una puntuaci´ on total m´ axima de 104, esto representa aproximadamente un 30 % de empeoramiento del estado de a´nimo). De lo contrario: si la gravedad de los s´ıntomas del PMS de las mujeres estudiadas no es suficiente para permitir la realizaci´ on del ensayo, entonces se les dir´ a que deben ser telefoneadas el d´ıa siguiente. Las mujeres estudiadas no ser´an ensayadas a menos que experimenten sus s´ıntomas t´ıpicos de PMS, y si no los tienen se les pedir´a participar en los ensayos durante otro ciclo menstrual hasta que hayan sido ensayadas durante dos ciclos o se hayan apartado del estudio.

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ES 2 125 000 T3 TABLA 4 (Continuaci´on) D´ıa

Actividad

D´ıa 1 de intervenci´ on

Se sigue un plan de comidas 3:45 PM: Se telefonea a la oficina de estudio para tiempo = 0, “preintervenci´ on” 4:00 PM: Se bebe la bebida en menos de 5 minutos 4:30 PM: Se telefonea a la oficina de estudio en cuanto a ensayos de estado de ´animo y apetito 5:30 PM: Se telefonea a la oficina de estudio en cuanto a ensayos de estado de ´animo, apetito y percepci´ on 7:00 PM: Se telefonea a la oficina de estudio en cuanto a ensayos de estado de ´animo y apetito

D´ıas 2 y 3 de intervenci´ on

Se sigue un 9:00 AM: 4:00 AM: 9:00 AM: 3:45 PM:

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D´ıa 4 de intervenci´ on 25

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D´ıa 5 de intervenci´ on hasta las menstruaciones

plan de comidas Se bebe la bebida en menos de 5 minutos Se bebe la bebida en menos de 5 minutos Se bebe la bebida en menos de 5 minutos Se telefonea a la oficina de estudio para tiempo=0; medici´on de “pre-intervenci´ on” del estado de a´nimo y el apetito 4:00 PM: Se bebe la bebida en menos de 5 minutos 5:30 PM: Se telefonea a la oficina de estudio en cuanto a los ensayos de estado de ´animo, apetito y percepci´ on. Igual que los d´ıas 2 y 3 de intervenci´ on.

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Si la mujer estudiada cumple los criterios en cuanto a la gravedad de la sintomatolog´ıa del PMS (es decir, la diferencia entre puntuaciones luteales y foliculares del POMS de las puntuaciones de tensi´ on, depresi´ on, irritaci´on y confusi´ on deben ser mayores que 30 y el ´ındice de malestar debe ser 5 ´o m´as), entonces las mujeres estudiadas entraron en el primer d´ıa de ese r´egimen de ensayo mensual. (Las 4 puntuaciones de POMS TDAC se usaron para reducir el n´ umero de preguntas formuladas a la mujer estudiada y aumentar as´ı el cumplimiento. Las puntuaciones de agotamiento y vigor no se usaron en el total). Las mujeres estudiadas no se ensayaron salvo que experimentaran sus s´ıntomas t´ıpicos de PMS.

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Informaci´ on composicional

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El placebo era una mezcla iso-cal´ orica de 2 partes de hidrato de carbono y 1 parte de prote´ına. El volumen tanto de la composici´ on como del placebo era similar: 7,5 onza (aproximadamente 270 ml). La composici´ on A es una mezcla de hidratos de carbono de la presente invenci´ on, Ejemplo 1. La composici´ on B es de 15 g de prote´ına case´ına y 32,5 g de dextrosa. La composici´on C es de 47,5 g de galactosa y dextrosa (aproximadamente 83 %:17 %). Durante el per´ıodo de ensayo se sigui´o un plan de comidas. Las comidas se consumieron al menos 3 horas antes de la administraci´ on de la composici´on y no durante 3 horas despu´es de la administraci´on. Se tomaron caf´e, t´e y otras bebidas cafeinadas como de costumbre. A las mujeres estudiadas solamente se les permiti´o beber agua entre comidas y durante los intervalos del ensayo.

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Los ingredientes de la composici´on se reconocieron todos como generalmente seguros (GRAS) sin limitaciones; las composiciones en s´ı mismas fueron por lo tanto tambi´en GRAS; y las composiciones (y el placebo) se formulan en cumplimiento completo de las normativas para una buena pr´ actica de elaboraci´on de la administraci´on de alimentos y f´armacos (FDS).

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ES 2 125 000 T3 An´ alisis estad´ıstico

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Este estudio us´o medidas repetidas del dise˜ no de cuadrados m´ınimos para posibilitar un ajuste estad´ıstico para los efectos de ´ordenes anticipadas. Por lo tanto, el primer an´ alisis, k, fue un an´ alisis de mediciones repetidas de las variables dependientes primarias con comparaciones planeadas para efectos de ´ordenes que fue negativo. El hecho de que las composiciones A, B o C se proporcionara a las mujeres estudiadas en primer, segundo o tercer lugar no tuvo ning´ un efecto sobre los resultados obtenidos para esa composici´on en ninguna de las variables dependientes. Como la variaci´ on entre mujeres estudiadas de un ciclo a otro se esperaba que fuera grande en esta poblaci´ on y como la puntuaci´ on T0 era el criterio para estudiar la participaci´ on cada mes, se hizo un ajuste estad´ıstico usando la puntuaci´on T0 como la covariante. Seguidamente se realizaron mediciones ANOVAs repetidas, usando el cambio de T30 a T90 para las valoraciones individuales del apetito y el cambio de T90 a T180 tanto para el total de las escalas en el cuestionario sobre el estado de a´nimo [TDAC], que era el criterio para la participaci´ on, como para, con posterioridad, cada escala como las variables dependientes, y la composici´on como la medida repetida. Una comparaci´ on por parejas entre medios ajustados de composiciones fue ensayada en cuanto a la significancia usando un procedimiento de cuadrados m´ınimos. Resultados Estado de ´ animo

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Se observ´o una disminuci´ on media en TDAC de T90 a T180 (ajustada por T0) de 8,78 en las mujeres estudiadas despu´es de ingerir la composici´on A. Las composiciones B y C provocaron una disminuci´ on en TDAC de -1,25 y 0,44, respectivamente. An´alisis de mediciones repetidas, por composici´ on, de la diferencia de puntuaciones de T90 a T180 (a partir del criterio del cuestionario sobre el estado de a´nimo medido, TDAC y ajustado mediante T0 a un testigo para la variabilidad entre individuos) mostr´ o un efecto principal significativo por la composici´ on A (p < 0,04). Las comparaciones de los medios cuadrados m´ınimos revelaron que esto se deb´ıa claramente al efecto de la composici´on A en la reducci´ on de TDAC en una media de 8,78 puntos, mientras que la composici´on B produjo un aumento puntual de 1,25 en TDAC y la composici´ on C solamente una disminuci´ on de 0,44 sobre este mismo intervalo de tiempo. El resultado obtenido con la composici´on A era estad´ısticamente significativo en comparaci´on tanto con la composici´ on B (p < 0,02) como con la composici´on C (p < 0,04). No hubo diferencia entre las composiciones B y C. Este descubrimiento demuestra que sobre el criterio de los cambios del estado de a´nimo usado para definir el PMS en este estudio [TDAC], la composici´ on A produjo una mejora significativa en la auto-percepci´ on de las mujeres estudiadas sobre su estado global de a´nimo. Estado de ´ animo

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Se observ´o una disminuci´ on media en las valoraciones de la irritaci´on de T90 a T180 (ajustado mediante T0) de 4,37 en las mujeres estudiadas despu´es de ingerir la composici´on A. Las composiciones B y C provocaron una disminuci´ on en TDAC de -1,30 y 0,23, respectivamente. An´ alisis de mediciones repetidas de la composici´on, de la diferencia de puntuaciones de T90 a T180 para las valoraciones individuales sobre el estado de a´nimo (ajustadas mediante T0 a un testigo para la variabilidad entre individuos) mostr´ o un efecto principal significativo por la composici´ on A (p < 0,02) para la escala de irritaci´on. Las comparaciones de las medias de cuadrados m´ınimos revel´o que esto se deb´ıa a que la composici´on A era significativamente m´as eficaz que la composici´on B (p < 0,05) o la composici´on C (p < 0,01) para reducir las valoraciones sobre la irritaci´on de T90 a T180.

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Las disminuciones medias de las valoraciones de la depresi´ on de T90 a T180 (ajustadas mediante T0) para las composiciones A, B y C fueron 1,77, -0,9 y 0,61, respectivamente. Las disminuciones medias para las valoraciones de la tensi´ on de T90 a T180 (ajustadas mediante T0) para las composiciones A, B y C fueron 3,17, 0,13 y -0,19, respectivamente. Para la depresi´ on y la tensi´ on, no hubo efecto principal por la composici´on, pero unas comparaciones planeadas mostraron que la composici´on A parec´ıa m´ as eficaz que la composici´ on B para reducir la valoraci´ on de la depresi´ on de T90 a T180 (p < 0,5) y mostraba una tendencia a ser m´as eficaz que la composici´on B (p < 0,09) o la composici´on C (p < 0,07) en la reducci´ on de las valoraciones de la tensi´ on. No hubo descubrimientos significativos en cuanto a las valoraciones de confusi´ on de las mujeres estudiadas.

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ES 2 125 000 T3 Apetito

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An´ alisis por mediciones repetidas, por composici´on, de la diferencia de puntuaciones de T30 a T90 para todas las variables del apetito (ajustadas mediante T0 al testigo para las variabilidad entre individuos) mostraron que no hubo un efecto principal por la composici´ on para las estimaciones de las mujeres estudiadas de sus ansias de grasas, prote´ınas o fibras o su apetito total. Sin embargo, para las ansias de hidratos de carbono, hubo un efecto principal significativo por la composici´ on A (0,78, p < 0,03) y unas comparaciones planeadas mostraron que la composici´on A era significativamente m´as eficaz que la composici´ on B (-0,06, p < 0,04) o la composici´on C (-0,44, p < 0,01) en la reducci´on de las ansias de hidratos de carbono desde T30 hasta T90, con la l´ınea de base luteal tard´ıa controlada ajustando para T0. Exposici´ on de conclusiones

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Los resultados del cuestionario del POMS se evaluaron y se puntuaron. Comparado con el placebo, el tratamiento con las mezclas de hidratos de carbono de la presente invenci´on se asoci´o con una mejora en los s´ıntomas del PMS, seg´ un se estim´o por las disminuciones en las puntuaciones de POMS, incluidas la depresi´ on, tensi´ on e irritaci´on.

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Estos resultados confirman que, considerando una variabilidad luteal tard´ıa mensual de las mujeres estudiadas (covariante T0), la composici´on A era eficaz para reducir la valoraci´ on global del estado de ´animo luteal tard´ıo de las mujeres estudiadas (TDAC). Como esta valoraci´on total del estado de a´nimo era la base para determinar que las mujeres estudiadas estaban experimentando realmente un PMS que era suficientemente elevado en comparaci´on con su valoraci´ on folicular para activar su participaci´ on, estos descubrimientos se pueden tomar para demostrar que las composiciones de la presente invenci´ on son ventajosas en la reducci´ on de los cambios de estado de a´nimo asociados con el PMS, como se define en este estudio. Cuando las escalas del estado de ´animo se analizan individualmente, este efecto demuestra que es particularmente considerable para la irritaci´ on. Hubo un efecto significativo de la composici´ on A en la disminuci´on de las estimaciones luteales tard´ıas de las mujeres estudiadas de sus ansias de hidratos de carbono en un momento del d´ıa en que las valoraciones del apetito y las ansias de hidratos de carbono, en particular, se podr´ıa esperar que aumentaran. Globalmente, los descubrimientos de este estudio indican fuertemente que las composiciones de la presente invenci´on, tratan, mejoran o conducen algunos de los cambios de estado de ´animo y apetito asociados con el s´ındrome pre-menstrual.

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Ejemplo 4

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Se obtuvieron muestras de sangre de mujeres estudiadas en diversos momentos antes y despu´es del consumo de las mezclas de hidratos de carbono de la presente invenci´ on para determinar la relaci´on de T:LNAA. Las mujeres estudiadas a las que se les administr´ o la composici´on A, unas mezclas de hidratos de carbono de la presente invenci´ on, ten´ıan una relaci´ on T:LNAA de 0,217 +/- 0,025 despu´es de la ingesti´ on, comparado con unas mediciones antes de la ingesti´ on 0,168 +/- 0,016 y comparado con mezclas de hidratos de carbono que conten´ıan prote´ınas y otros constituyentes. Adicionalmente, hubo un comienzo m´as temprano y un aumento mayor de T:LNAA usando mezclas de la presente invenci´ on sobre hidratos de carbono normales (bagel, jugo o patata).

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Los resultados experimentales muestran que las composiciones de la presente invenci´on que comprenden nuevas mezclas de hidratos de carbono alivian los s´ıntomas del PMS en mujeres estudiadas.

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Diversas modificaciones de la invenci´on adem´ as de las mostradas y descritas en la presente memoria descriptiva ser´an evidentes para los expertos en la t´ecnica a partir de la descripci´ on que antecede. Tales modificaciones est´an destinadas tambi´en a caer dentro de las reivindicaciones anejas. La descripci´on que antecede incluye toda la informaci´ on que se estima necesaria para hacer posible que los expertos en la t´ecnica pongan en pr´ actica la invenci´on reivindicada. Como las solicitudes de patentes citadas pueden proporcionar una informaci´ on adicional u ´til, estos materiales citados se incorporan como referencia a la presente memoria descriptiva en su totalidad.

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ES 2 125 000 T3 REIVINDICACIONES

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1. Una composici´on para aliviar o encauzar los s´ıntomas asociados con el s´ındrome pre-menstrual, que comprende aproximadamente 20-100 g de una mezcla de hidratos de carbono f´ acilmente digerible en una soluci´ on esencialmente exenta de prote´ınas, en la que la soluci´ on comprende una relaci´ on de aproximadamente 3-12 ml de agua para aproximadamente 1 g total de mezcla de hidratos de carbono y un acidulante seleccionado entre el grupo que consiste en a´cido ad´ıpico, ´acido c´ıtrico, a´cido fum´ arico, a´cido l´actico, ´acido succ´ınico, ´acido tart´ arico, a´cido asc´ orbico, a´cido ac´etico y ´acido m´ alico, para mantener un pH terap´euticamente eficaz a menos de 6 y en la que la mezcla de hidratos de carbono comprende aproximadamente 60-100 % de dextrosa, dextrina, maltodextrina, o una mezcla de las mismas, y 0-40 % de almid´ on o almid´on pre-gelatinizado, o una mezcla de los mismos. 2. La composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizada porque dicha mezcla de hidratos de carbono comprende mezclas de dextrosa y almid´ on.

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3. La composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 2, caracterizada porque dichas mezclas de dextrosaalmid´ on est´an dentro de la relaci´on de 80 % a 100 % de dextrosa para 0 a 20 % de almid´ on y en la que la cantidad total de hidratos de carbono en dicha mezcla comprende 40 a 80 gramos. 4. La composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 2, caracterizada porque dichos mezclas de dextrosaalmid´ on est´ an dentro de la relaci´on de 80 % a 85 % de dextrosa para 15 % a 20 % de almid´on. 5. La composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 2, caracterizada porque contiene 45 g de dextrosa y 3 g de almid´ on, 280 ml de agua y a´cido m´ alico para mantener el pH a 2.

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6. La composici´ on seg´ un las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende 2 a 10 ml de agua para 1 g de mezcla de hidratos de carbono. 7. La composici´ on seg´ un las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende 5 a 6 ml de agua para 1 g de mezcla de hidratos de carbono. 8. La composici´ on seg´ un las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el pH est´ a entre 2 y 5.

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9. La composici´ on seg´ un las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque comprende adicionalmente vitaminas, tript´ ofano, tirosina, hormonas ov´ aricas, agentes desintoxicantes o diur´eticos. 10. La composici´on seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizada porque contiene no m´ as de 1-2 g de grasa.

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11. Una composici´on en polvo para aliviar o encauzar s´ıntomas asociados con el s´ındrome pre-menstrual, que comprende aproximadamente 20-100 g de una mezcla de hidratos de carbono f´ acilmente digerible esencialmente exenta de prote´ınas y un acidulante seleccionado entre el grupo que consiste en a´cido ad´ıpico, ´acido c´ıtrico, a´cido fum´ arico, a´cido l´ actico, ´acido succ´ınico, ´acido tart´ arico, a´cido asc´orbico, a´cido ac´etico y ´acido m´ alico, para mantener un pH terap´euticamente eficaz de menos de 6 al mezclar con agua a una relaci´on de aproximadamente 3-12 ml de agua para 1 g de mezcla de hidratos de carbono, y en la que la mezcla de hidratos de carbono comprende aproximadamente 60-100 % de dextrosa, dextrina, maltodextrina o una mezcla de las mismas, y 0-40 % de almid´on o almid´on pre-gelatinizado, o una mezcla de los mismos. 12. La composici´on seg´ un la reivindicaci´ on 11, caracterizada porque contiene no m´ as de 1-2 g de grasa. 13. La composici´on seg´ un las reivindicaciones 11 ´o 12, caracterizada porque comprende adicional-

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ES 2 125 000 T3 mente vitaminas, tript´ ofano, tirosina, hormonas ov´ aricas, agentes desintoxicantes o diur´eticos. 14. Uso de una composici´ on seg´ un se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para preparar un medicamento para aliviar o encauzar s´ıntomas asociados con el s´ındrome pre-menstrual. 5

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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