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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 126 766 kInt. Cl. : C07D 519/00

11 N´ umero de publicaci´on: 6

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˜ ESPANA

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A61K 31/46

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 94921777.2 kFecha de presentaci´on : 04.08.94 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 712 408 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 22.05.96

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: 7-azaindol-3-ilcarboxiamidas de tropilo como agente antitusivo.

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73 Titular/es: Domp´ e S.p.A.

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72 Inventor/es: Mantovanini, Marco;

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74 Agente: Garc´ıa-Cabrerizo y del Santo, Pedro

30 Prioridad: 05.08.93 IT MI931780

Via Campo di Pile I-67100 L’Aquila, IT

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.04.99

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 126 766 T3

01.04.99

Aviso:

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Melillo, Gabriella y Daffonchio, Luisa

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 126 766 T3 DESCRIPCION 7-azaindol-3-ilcarboxiamidas de tropilo como agente antitusivo. 5

La presente invenci´on se refiere a 7-azaindol-3-ilcarboxiamidas de tropilo de f´ormula (I)

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,,,,indica que los compuestos (I) pueden tener la configuraci´ en las que el s´ımbolo 



on exo (o β-) o endo (o α-) y 20

R representa un a´tomo de hidr´ ogeno; un alquilo C1 -C4 saturado lineal o ramificado; un arilalquilo umero entre 0 y 4; un grupo acilo C1 -C12 , C7 -C9 ; un grupo cicloalquilo -(CH2 )n -(C3 -C7 ) donde n es un n´ s representa 0 ´o 1.

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Como anillo cicloalif´atico de C3 -C7 miembros se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Como arilalquilo C7 -C9 se prefieren el radical bencilo y fenetilo.

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Como grupo cicloalquilo -(CH2 )n -(C3 -C7 ) se prefiere el grupo ciclopropilmetilo. Como grupo acilo C1 -C12 se prefiere el grupo formilo. Entre los radicales alquilo C1 -C4 se prefieren los radicales metilo, etilo e isopropilo.

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Otro objetivo de la invenci´on se representa por los compuestos de f´ ormula (I) en los que el grupo aminotropilo est´ a protegido con un grupo protector convencional adecuado, entre los cuales se prefiere el terc-butoxicarbonilo. Tambi´en se incluye en el alcance de la invenci´on las sales ´acidas de adici´ on de los compuestos (I) con ´acidos farmac´euticamente aceptables, no t´oxicos. Entre estas sales se citan los hidrocloruros, hidrobromuros, alquil y arilsulfonatos, succinatos, tartratos y citratos. Los compuestos de f´ ormula (I) se obtienen por reacci´ on de una tropilamina de f´ ormula (III):

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en la que los s´ımbolos R y ∨ ∨ ∨ tienen los significados definidos m´ as arriba, con un a´cido azaindolil3-carbox´ılico (IV) opcionalmente activado:

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en el que los s´ımbolos tienen los significados mencionados m´as arriba y T representa un grupo hidroxi o el resto de un grupo activante de a´cido carbox´ılico. Los grupos activantes preferidos son aquellos bien conocidos en la t´ecnica tales como, por ejemplo, cloro, bromo, azida, imidazolido, p-nitrofenoxi, 1-benzotriazol, N-O-succinimida, aciloxi y m´as espec´ıficamente pivaloiloxi, alcoxicarboniloxi C1 -C4 , tal ormula como por ejemplo, C2 H5 OCO-O-, un dialquil- o un dicicloalquil-O-ureido. Las carboxiamidas de f´ (I) se a´ıslan de la mezcla de reacci´on como bases libres o como compuestos de adici´on con un a´cido org´ anico o mineral adecuado. Cuando los compuestos de f´ormula (IV) se usan en su forma ´acida libre, la reacci´on se lleva a cabo en presencia de un agente de condensaci´on tal como, por ejemplo, una carbodiimida, opcionalmente en presencia de un agente activante tal como, por ejemplo, hidroxibenzotriazol o hidroxisuccinimida, con la formaci´ on intermedia de dialquil- o dicicloalquil-O-ureidos. Agentes t´ıpicos de condensaci´ on son la diciclohexil- y diisopropilcarbodiimida, carbodiimidas solubles en medio acuoso etc. Las condiciones de reacci´on preferidas son aquellas que proporcionan el uso equimolar de los reactivos, en disolventes inertes tales como acetato de etilo, hidrocarburos arom´ aticos tal como benceno y tolueno, cicloalcanos tales como ciclohexano, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulf´ oxido, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, acetonitrilo y sus mezclas, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla, preferiblemente a 50-60◦C. Las tropilaminas bic´ıclicas (III) son generalmente bien conocidas y tambi´en son compuestos disponibles en el comercio. Se pueden preparar usando procedimientos conocidos en la t´ecnica; v´ease por ejemplo el procedimiento para preparar 3α-tropilamina de S. Archer y col., J. Amer. Chem. Soc., 79, 4194, 1957 y el procedimiento descrito para preparar 3β-tropilamina de R. Willst¨ atter y col., Chem. Ber., 31, 1202, 1898, S. Archer y col., J. Amer. Chem. Soc., 80, 4677, 1858, y tambi´en A. Stoll y col., Helv. Chim. Acta 38, 559, 1955; otras preparaciones de dichas tropilaminas son descritas por P. Dostert y col., documento FR 2.449.570 (13.8.1982) C.A. 9B, 126444q (1983); P. Donatsch y col., documento DE 33 22754 (29.12.1983); M. Langlois y col., documento FR 2.548.666 (11.01.1985) C.A. 103 , 123757e (1985); E.A. Watts documento PCT WO 85 00.170 (17.01.1985) C.A. 103 123376e (1985); D. Lednicer y col., documento EP 147.044 (03.07.1985) C.A. 104 1949 1986. oxido del W. Schneller y col. (J. Org. Chem., 45, 4045, 1980) han descrito las preparaciones del 7-´ a´cido 1H-pirrol[2,3-b]bipiridina-3-carbox´ılico, as´ı como un procedimiento general para preparar el 7-´ oxido de la 4H-pirrol[2,3-b]piridina. La preparaci´ on del a´cido 1H-pirrol[2,3-b] piridina-3-carbox´ılico as´ı como su ´ester et´ılico han sido descritas por M.M. y B.L. Robinson en J. Amer. Chem. Soc., 78, 1247, 1956. En general, los 7-azaindoles y sus hom´ ologos 1- o 2-sustituidos o 1- o 2-disustituidos, para cuya preparaci´ on se puede ver por ejemplo R. R. Lorenz y col., J. Org. Chem., 30, 2531, 1965 y las preferencias all´ı citadas, se pueden convertir mediante una reacci´on de Mannich en sus correspondiente derivados de 3-dialquilaminometil y despu´es se pueden transformar en los correspondientes 3-formil-7-azaindoles, los cuales sustancialmente de acuerdo con el procedimiento mencionado m´ as arriba de M.M. y B.L. Robinson, se convierten en sus correspondientes ´esteres y ´acidos carbox´ılicos. M´ as particularmente se ha encontrado que en un disolvente halogenado y en presencia de un catalizador adecuado tal como cloruro de aluminio, es decir en condiciones de Friedel-Krafts, los propios 7azaindoles reaccionan con haluros de trihaloacetilo preferiblemente cloruro de tricloroacetilo, para dar con un rendimiento casi cuantitativo los correspondientes 3-trihaloacetil-7-azaindoles, tal como por ejemplo el 3-triclroacetil-1H-pirrol[2,3-b]piridina que, por posterior tratamiento con bases, tales como hidr´ oxido pot´ asico, dan la transposici´ on halof´ ormica a los correspondientes ´acidos 7-azaindol-3-carbox´ılicos. Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar mejor la invenci´on.

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Ejemplo 1 N-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-azaindolil-3-carboxiamida (Compuesto A) 55

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En atm´ osfera de un gas inerte y agitando, se a˜ nade una soluci´ on de 5,4 ml de cloruro de tricloroacetilo en 27 ml de diclorometano en el transcurso de 10 minutos a una suspensi´ on de 6,8 g de cloruro de aluminio en 54 ml de diclorometano enfriado a -78◦C. Se mantiene a esta temperatura durante 15 minutos on durante otros 45 minutos. Despu´es se a˜ nade y despu´es se calienta a -40◦C, manteni´endola con agitaci´ una soluci´ on de 2 g de 7-azaindol en 10 ml de diclorometano, se agita durante 15 minutos a -40◦C y la as. Se a˜ naden cuidadosamente temperatura se deja subir a 0◦ C y se continua agitando durante otra hora m´ 26 mililitros de una soluci´on acuosa de a´cido clorh´ıdrico 1N manteniendo la temperatura entre 0 y 15◦ C; despu´es de descomponer los reactivos, se separan las fases y la fase org´ anica se lava con agua y se trata 3

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con agitaci´on fuerte con bicarbonato s´ odico heptahidratado para obtener un s´ olido cristalino blanco que se filtra y da 2,6 g de 3-tricloroacetil-1H-pirrol-[2,3-b]piridina que funde a 260◦ C (con descomposici´on). El compuesto as´ı obtenido se suspende en 15 ml de una soluci´ on acuosa de hidr´ oxido pot´ asico al 10 % y la suspensi´on se mantiene con agitaci´on fuerte hasta disoluci´ on completa. Por acidificaci´ on de la soluci´on a pH 3-4 con una soluci´ on acuosa de a´cido clorh´ıdrico al 37 %, se separan por precipitaci´ on 1,5 g de ´acido 7-azaindolil-3-carbox´ılico, punto de fusi´on 230-240◦C (con descomposici´on). A una soluci´ on de 1,5 g de ´acido 7-azaindolil-3-carbox´ılico en 24 ml de una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano:dimetilformamida, se a˜ naden 1,29 g de endo-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamina y 2,1 g de diciclohexilcarbodiimida. no, se aciLa mezcla se calienta durante 3 horas a 50◦C, despu´es se evapora a un volumen peque˜ difica con ´acido clorh´ıdrico 2N y se filtra eliminando el precipitado de diciclohexilurea. El filtrado se satura con cloruro s´odico y despu´es de hacerlo alcalino a pH 11 con hidr´oxido s´ odico, se extrae con cloroformo y da por evaporaci´ on del disolvente y cristalizaci´on del residuo en etil ´eter, 1,24 g de N(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-azaindolil-3-carboxiamida que funde a 273◦C (Compuesto A). La preparaci´ on se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito previamente pero usando en lugar de endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamina, la 1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-amina y se obtiene N(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-7-azaindolilcarboxiamida que funde a 275-280◦C (Compuesto B).

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Ejemplo 2 7-´ oxido de la N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3–il)-7-azaindolil -3-carboxiamida 25

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A una soluci´ on de 1,5 g del 7-´ oxido del a´cido 7-azaindolil-3-carbox´ılico en 30 ml de acetonitrilo, se a˜ nade en porciones 2 g del hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Despu´es de 15 minutos de agitaci´ on, se a˜ nade una soluci´ on de 1,29 g de 3-tropilamina en 10 ml de acetonitrilo. Se mantiene a temperatura ambiente durante 2 horas, se calienta a 50◦ C durante 2 horas, se concentra a vac´ıo a una tercera parte de su volumen y se diluye con 100 ml de agua. Despu´es de varias extracciones con acetato de etilo, se juntan las fases org´anicas y se evaporan a sequedad. El residuo se purifica por cromatograf´ıa oxido de la N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)con gel de s´ılice (CHCl3 :MeOH) para dar 1,12 g del 7-´ 7-azaindolil-3-carboxiamida. Ejemplo 3

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N-(8-ciclopropilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-azaindolil -3-carboxiamida.

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Se a˜ nade una soluci´ on de 2,9 g de N-hidroxisuccinimida en 10 ml de tetrahidrofurano a una soluci´ on de 1,84 g de ´acido 7-azaindolil-3-carbox´ılico en 30 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y dimetilformamida nade gota a gota una soluci´ on de 2,1 ml de morfolinetilisonitrilo 1:1 enfriada a 0◦ C y con agitaci´on. Se a˜ en 10 ml de tetrahidrofurano y se mantiene la agitaci´ on durante otras dos horas a temperatura ambiente. Se diluye con 5 vol´ umenes de agua, se elimina el tetrahidrofurano por evaporaci´ on a vac´ıo, se acidifica a pH 3-4 con una soluci´ on acuosa de sulfato a´cido de potasio y se extrae con acetato de etilo. A partir de los extractos org´anicos juntos, por evaporaci´ on del disolvente cristalizan 2,6 g del ´ester succinimida del ´acido 7-azaindolil-3-carbox´ılico. Se disuelven 1,02 gramos del ´ester succinimida obtenido de esta forma a temperatura ambiente en atm´ osfera de argon en 7,5 ml de acetonitrilo y a la soluci´on se le a˜ naden 5 ml de una soluci´ on de 0,75 g de 3β-amino-8-ciclopropilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]octano en 0,5 ml de acetonitrilo. Despu´es de 8 horas la mezcla se concentra a vac´ıo a un peque˜ no volumen y se diluye con una soluci´ on saturada de bicarbonato s´odico hasta un pH ligeramente alcalino. Se extrae cuatro veces con 20 ml cada vez de acetato de etilo y de los extractos juntos despu´es de evaporaci´on del disolvente y cristalizaci´on en etil ´eter se obtienen 1,5 g de N-(8-ciclopropilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3β-il) -7-azaindolil-3-carboxiamida. De forma similar por reacci´on con el 3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano se obtiene: - N-(8-ciclopropilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3α-il)-7 -azaindolil-3-carboxiamida; - N-(8-formil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3α-il)-7-azaindolil -3-carboxiamida;

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- N-(8-terc-butoxicarbonil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3α-il) -7-azaindolil-3-carboxiamida;

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ES 2 126 766 T3 - N-(8-feniletil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3α-il)-7-azaindolil -3-carboxiamida; - N-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3α-il)-7-azaindolil -3-carboxiamida; 5

- N-(8-ciclohexilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3α-il)-7 -azaindolil-3-carboxiamida; - N-(8-ciclopentilmetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3α-il)-7 -azaindolil-3-carboxiamida; - N-(8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3α-il)-7-azaindolil -3-carboxiamida;

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- N-(8-isopropil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3α-il)-7-azaindolil -3-carboxiamida; Ejemplo 4 15

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Tri-fluoroacetato de N-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3α-il)-7-azaindolil -3-carboxiamida. Una soluci´on de 0,3 g de N-(8-terc-butoxicarbonil -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3α-il)-7-azaindolil-3carboxiamida en 2 ml de diclorometano y 2 ml de a´cido trifluoroac´etico se mantiene durante 8 horas a temperatura ambiente y despu´es la mezcla de reacci´on se evapora hasta sequedad a vac´ıo y el residuo se cristaliza en etil ´eter:hexano y da el trifluoroacetato de la N-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3α-il)-7-azaindolil3-carboxiamida. Las benzoil N-quinuclidinilamidas y N-tropilamidas y amidas an´alogas de a´cidos aril- y heteroarilcarbox´ılicos representan compuestos que en la u ´ ltima d´ecada fueron objeto de extensas investigaciones que ten´ıan como objetivo la identificaci´ on y la caracterizaci´on funcional de los subtipos del receptor de serotonina (5-HT) y la preparaci´on de ligandos que tuvieran una alta afinidad de enlace y una alta especificidad por el receptor. Las sustancias pertenecientes a la misma familia de compuestos han resultado ser cl´ınicamente eficaces en el control de la emesis inducida por quimioterapia antitumoral, un suceso farmacol´ogico que se supon´ıa que estaba modulado por los receptores de 5-HT3 en la zona postrema. Finalmente hay indicios farmacol´ ogicos que hacen creer que estas sustancias, debido a que son antagonistas ´ tiles para corregir afecciones del sistema nervioso central, tales como por ejemde 5-HT3 , pueden ser u plo, esquizofrenia, ansiedad o p´erdida de memoria, puesto que parece que los receptores 5-HT3 tambi´en modulan las neuronas colin´ergicas. Ejemplos espec´ıficos de los antagonistas de 5-HT3 son por ejemplo, Ondasetron, BRL 24682 o N-(endo8-metil-8 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metoxi-4-amino-5-clorobenzamida, ICS-205-930 o (endo-8-metil-8azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)indolil -3-carboxilato. M´ as recientemente se han descrito como antagonistas del 5-HT3 tanto la quinuclidil- como la tropilamidas del ´acido 7-metil-8-azaindolil-3-carbox´ılico (T. Higashino y col., Toyo Jozo Co., documento EP 483 836 (06.05.1992), C.A. 117 , 171436K y a´cido 2-metilimidazol-1,2-al -piridin-3-carbox´ılico (K. Nitta y col., Mitsubishi Kasei Corp. Documento JP 01258679 (16.10.1989), C.A. 112, 178986v) y por lo tanto son u ´ tiles como antiem´eticos, en la prevenci´on de n´ auseas producidas por el cis-platino, de forma m´ as general como f´armacos antiserotonin´ergicos para usar en el tratamiento de la migra˜ na y la ansiedad.

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Las amidas del ´acido 7-azaindol-3-carbox´ılico (F.D. King, Beecham Group, documento EP 254 584 as re(27.01.1988) C.A. 109 93018u) tambi´en se han descrito como antagonistas de 5-HT3 . Finalmente, m´ cientemente, M. Kato y col. (Fujisawa Pharmac., documento JP 04021681 (24.01.1991) C.A. 116 255499a) describen pirrolpiridincarboxiamidas de azabicicloalquilaminas como t´ıpicos antagonistas de 5-HT3 con menci´on particular a las amidas del 3-amino-8-metilazabiciclo[3.2.1]octano con a´cidos 1-metil y 1-etil-7azaindolil-3-carbox´ılicos. Se ha estudiado la interacci´ on “in vitro” con receptores 5-HT1 , 5-HT2 y 5-HT3 de los compuestos A y B de la presente invenci´on, que son ejemplos de endo-tropil y quinocluidinilamida del a´cido 7-azaindolil3-carbox´ılico respectivamente.

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5

ES 2 126 766 T3 TABLA 1 Prueba de uni´ on

5-HT1

5

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Ondasetron Compuesto A (7-azaindolilcarboxi tropilamida) Compuesto B (7-azaindolilcarboxi quinuclidilamida)

5-HT2

5-HT3

% de inhibici´ on con 3,6 10−5 M

CI50 M

7,6 0,0 37,0

3 10−9 3 10−6 3 10−7

21,7 8,6 3,9

A partir del estudio de m´ as arriba sorprendentemente aparece un primer indicio de un comportamiento at´ıpico de las tropilamidas del ´acido 7-azaindolil-3-carbox´ılico cuando se comparan con las correspondientes quinuclidilamidas. Se ha estudiado la interacci´ on de los compuestos A y B con otros receptores (α1 , α2 , benzodiacepina (o bzd), GABA A, δ) en comparaci´on con Ondasetron y BRL 24682 antagonista t´ıpico de 5-HT3 y para cada caso se ha evaluado el % de desplazamiento del ligando selectivo solo del correspondiente receptor con una concentraci´on de los compuestos que se examinan de 10−5 M.

20

TABLA II Porcentaje de desplazamiento 25

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35

40

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Receptores

α1

α2

bdz

Gaba A

δ

Ondasetron BRL 24682 Compuesto A Compuesto B

72 28 13 7

30 16 ∗ ∗

∗ 98 ∗ ∗

38 89 83 6,7

45 0 70 26

∗ no activo: sin capacidad de desplazamiento del ligando con una concentraci´ on de 10−5 M. La disparidad de comportamiento entre la quinuclidil- y tropil-amidas del a´cido 7-azaindolil3-carbox´ılico es incluso m´as evidente a partir de los datos de la tabla de m´ as arriba. La 7azaindolilcarboxiamida (Compuesto A) muestra una interacci´ on muy d´ebil con los receptores de 5-HT3 : as 1.000 veces menor que el Ondasetron, que es un antagonista de 5-HT3 t´ıpico, y logar´ıtmicamente m´ baja que el Compuesto B. El Compuesto A sorprendentemente muestra una habilidad inusual para una doble interacci´on, aparentemente selectiva, hacia los receptores GABA A y δ, cuya habilidad es definitivamente m´as baja o est´a ausente en la correspondiente quinuclidilamida, y al contrario parece espec´ıfica en el antagonista de 5-HT3 Ondasetron. on con los receptores En cuanto al otro antagonista de 5-HT3 , BRL 24682, es evidente su alta interacci´ benzodiacepina y GABA A, y su completa ausencia de interacci´on con los receptores δ, permitiendo as´ı excluir que la interacci´on selectiva de la 7-azaindolilcarboxitropilamida (Compuesto A) con los receptores GABA A y δ sea una caracter´ıstica presente generalmente en los potenciales antagonistas de 5-HT3 , o al menos en sustancias as´ı definidas bas´ andose en una simple analog´ıa de la estructura qu´ımica. A parte de estas diferencias “in vitro” en el comportamiento del receptor se han puesto en evidencia grandes diferencias “in vivo” en la inhibici´on de est´ımulo de la tos provocado por inhalaci´ on de a´cido c´ıtrico irritante as´ı como de soluciones acuosas de capsaicina.

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60

Los compuestos se han probado en coballas compar´andolos con code´ına, usado como compuesto est´andar, con una dosis u ´nica de 100 mg/kg de acuerdo con la t´ecnica de Charlier y col., (Arch. Int. Pharmacodyn., 134, 306, 1961) que se ha modificado ligeramente. Se ha indicado el porcentaje de reducci´ on evaluado en el n´ umero de golpes de tos despu´es de la administraci´on del compuesto que se est´ a examinando en comparaci´ on con el n´ umero de golpes de tos observado en cada uno de los animales a los que se les administr´ o el compuesto.

6

ES 2 126 766 T3 Para cada uno de los compuestos que se examinan tambi´en se ha probado el efecto del aumento del tiempo que se duerme inducido por los barbit´ uricos. La prueba se llev´ o a cabo en ratones mediante administraci´on oral de una sola dosis de 100 mg/kg del compuesto. Los datos obtenidos se listan en la siguiente Tabla III. 5

TABLA III % de inhibici´ on del est´ımulo de tos

10

%

´acido c´ıtrico capsaicina aumento del tiempo que se duerme 15

20

Ondasetron BRL 24682 Compuesto A (7-azaindolilcarboxi tropilamida) Compuesto B (7-azaindolilcarboxi quinuclidilamida) Code´ına

30,5 44,1 61,7 46,0 63,2

50,5 n.d. 76,30 21,0 58,4

-8∗ +34,8 -28,9 -7 +106,4

∗ con dosis de 10 mg/kg n.d. no determinable 25

En un estudio sucesivo llevado a cabo con diferentes dosis, usando como compuestos de comparaci´on t´ıpicos compuestos antitusivos usados normalmente en terapia, con un efecto central, es decir code´ına, o con un efecto perif´erico, es decir levodropropizina, se ha observado que el efecto protector antitusivo de la 7-azaindolilcarboxitropilamina (Compuesto A) depende de la dosis administrada. Para estos compuestos as´ı como para los compuestos de referencia m´as interesantes se ha determinado la dosis de inhibici´ on del 50 % de los golpes de tos (DI50 ) inducida por a´cido c´ıtrico o capsaicina.

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TABLA IV DI50 en mg/kg de est´ımulo de tos (95% confianza)

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Levodropropizina Code´ına Ondasetron Compuesto A

Acido c´ıtrico

Capsaicina

H2 SO4 2N

151(126-180) 65 (57-74) 209(126-349) 57 (41-80,5)

145 (84-252) 74 (52-107) 97 (30-261) 51 (33-77)

265(168-240) 102 (55-190) — —

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— no probado

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En ambas pruebas farmacol´ ogicas s´olo la 7-azaindolil-3-carboxi-endo-N-tropilamida (Compuesto A) mostr´ o ser eficaz. El compuesto A prob´ o ser al menos igual de activo que la code´ına, y ventajosamente con respecto a ´este u ´ ltimo, no muestra ning´ un aumento del tiempo que se duerme inducido por los barbit´ uricos.

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Se asume que la capsaicina libera sustancia P de las terminaciones nerviosas perif´ericas de las fibras sensibles C y determina la necrosis de las mismas. Se sabe que la administraci´ on de la capsaicina provoca la formaci´ on de un exudado (extravasaci´ on por capsaicina) que se puede evaluar mediante la administraci´on concomitante de Azul Evans.

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Se ha encontrado que s´olo el Compuesto A y no Ondasetron da un 42 % de protecci´ on (en comparaci´ on con animales no tratados) frente a la extravasaci´ on de la capsaicina cuando los compuestos se administran en dosis de 10 mg/kg por v´ıa intraperitoneal. Se ha observado una protecci´ on similar despu´es de la administraci´on de 10 mg/kg i.p. de cis-benzhidril-1-azabiciclo-[2.2.2]octano-3-(2-metoxibencil)amina (CP 96 345, un antagonista no pept´ıdico de la sustancia P). Vale la pena subrayar que se ha encontrado que 7

ES 2 126 766 T3 la misma sustancia CP 96 345 protege a las coballas de la tos inducida por la capsaicina evalu´ andose una inhibici´ on del 26 y 42 % despu´es de la administraci´on intraperitoneal de 10 y 40 mg/kg respectivamente.

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Por lo tanto los compuestos de la invenci´ on se pueden usar terap´euticamente como agentes antitusivos sin la limitaci´on de los f´armacos antitusivos ligandos opi´ aceos como la code´ına. Son u ´tiles en el tratamiento de la tos de diferentes or´ıgenes particularmente frente a las manifestaciones tusivas mediadas por la sustancia P.

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M´ as particularmente los compuestos de la presente invenci´ on ayudan a prevenir el est´ımulo de tos nocturno debido a la administraci´ on de inhibidores ACE, ampliamente usados en los tratamientos de hipertensi´ on en cuyos estados la tos nocturna representa un efecto secundario que es dif´ıcil de curar.

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Los compuestos de la invenci´on tambi´en son u ´tiles en el tratamiento de los estados inflamatorios y m´as generalmente en aquellos estados patol´ogicos en los que la sustancia P y otros neurop´eptidos tienen una parte etiol´ ogica concluyente e incluso en estados asm´aticos y en el dolor de origen neurol´ ogico. Los compuestos de la invenci´on se pueden administrar v´ıa oral, sublingual, endovenosa, subcut´ anea, intramuscular, rectal o por inhalaci´on. Las dosis preferidas var´ıan entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 15 mg/kg/d´ıa, dependiendo del estado, peso, edad del paciente y de la v´ıa de administraci´ on. Dosificaciones superiores de los compuestos de la invenci´on, incluso durante un periodo de tiempo prolongado, no tienen contraindicaciones debido a su muy baja toxicidad. La DL50 del compuesto A en ratones es de 1 g/kg por v´ıa oral. Los compuestos de la invenci´on se pueden usar terap´euticamente en la mayor´ıa de las preparaciones farmac´euticas usando t´ecnicas convencionales y excipientes como se describe en “Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook” Hack Publ. Co. New York, EE.UU. Estas composiciones incluyen c´apsulas, comprimidos, soluciones para beber, supositorios, viales para v´ıa parenteral y por inhalaci´ on, sistemas con liberaci´ on controlada y similar.

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ES 2 126 766 T3 REIVINDICACIONES 1. 7-azaindol-3-ilcarboxiamidas de tropilo de f´ormula (I) 5

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,,,,indica que los compuestos (I) pueden tener la configuraci´ en las que el s´ımbolo 



on exo (o β-) o endo (o α-) y

R representa un a´tomo de hidr´ ogeno; un alquilo C1 -C4 saturado lineal o ramificado; un arilalquilo umero entre 0 y 4; un grupo acilo C1 -C12 , C7 -C9 ; un grupo cicloalquilo -(CH2 )n -(C3 -C7 ) donde n es un n´ s representa 0 ´o 1. y las correspondientes sales ´acidas de adici´ on farmac´euticamente aceptables, no t´oxicas.

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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, que es la N-(endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct3-il)-7 -azaindolil-3-carboxiamida. 3. Una composici´on farmac´eutica que tiene actividad antitusiva que contiene una cantidad terap´euticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´on 1 y 2 mezclada con diluyentes farmac´euticamente aceptables. 4. Una composici´on farmac´eutica u ´ til para el tratamiento de estados asm´ aticos y algesia de origen neurol´ ogico que contiene una cantidad terap´euticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2 mezclado con diluyentes farmac´euticamente aceptables.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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