1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO PREMELLE® Cíclico 5 PREMELLE® Cíclico 10

2.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA PREMELLE® Cíclico 5 mg: Grageas de estrógenos conjugados (D.C.I.) USP* 0,625 mg y comprimidos de medroxiprogesterona (D.C.I.) acetato 5 mg. PREMELLE® Cíclico 10 mg: Grageas de estrógenos conjugados (D.C.I.) USP* 0,625 mg y comprimidos de medroxiprogesterona (D.C.I.) acetato 10 mg. * Los estrógenos conjugados de origen natural contienen sulfato sódico de estrona, sulfato sódico de equilina, sulfato sódico de 17α-dihidroequilina, sulfato sódico de 17α-estradiol, sulfato sódico de equilenina, sulfato sódico de 17α-dihidro equilenina, sulfato sódico de 17β-dihidroequilina, sulfato sódico de 17β-dihidroequilenina, sulfato sódico de 17β-estradiol y sulfato sódico de ∆ 8,9dehidroestrona.

3.

FORMA FARMACÉUTICA Grageas y comprimidos de administración oral.

4.

DATOS CLÍNICOS 4.1

Indicaciones terapéuticas PREMELLE está indicado en el tratamiento de los siguientes síntomas en mujeres con útero intacto: 1. Síntomas vasomotores asociados a la menopausia. 2. Vaginitis atrófica 3. Uretritis atrófica 4. Prevención y tratamiento de la osteoporosis post menopáusica, en mujeres con riesgo de fracturas.

4.2

Posología y forma de administración PREMELLE Cíclico son grageas y comprimidos de administración oral. Su posología debe realizarse en un régimen continuo de estrógenos y secuencial de progestágenos, consistente en la toma de una gragea de estrógenos diaria durante 28 días, debiendo tomarse un comprimido de MPA diario junto con la gragea desde el día 15 al 28, sin descanso entre envases. Para la mayoría de mujeres menopáusicas, el tratamiento puede iniciarse en cualquier momento. Sin embargo, en mujeres no menopáusicas se recomienda que el mismo comience el primer día de la menstruación.

Debido a que se administra MPA para reducir el riesgo de hiperplasia de endometrio y carcinoma endometrial, PREMELLE Cíclico no está indicado en mujeres que han sido sometidas a una histerectomía. Por otro lado, no se recomienda un tratamiento con estrógenos sólos en mujeres con útero intacto. La administración de PREMELLE Cíclico se hará de forma individualizada. Debe administrarse la mínima dosis eficaz. PREMELLE Cíclico está diseñado para ser administrado a mujeres con útero en las que se desea conseguir ciclos regulares. Cuando se administra PREMELLE Cíclico, se administran 5 ó 10 mg de MPA del día 15 al 28, lo que se asocia generalmente con la aparición de un sangrado entre el día 20 de un ciclo de 28 días y el día 5 del siguiente ciclo de 28 días. Mantenimiento/Continuación/Tratamiento Prolongado Las pacientes deben someterse a revisiones regulares para determinar si el tratamiento de los síntomas es suficiente. En caso de prevención y tratamiento de osteoporosis, es necesario tratamiento de larga duración; haciendo valoraciones periódicas de la eficacia del tratamiento. 4.3

Contraindicaciones Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de PREMELLE Cíclico. Conocimiento o sospecha de cáncer de mama. Conocimiento o sospecha de neoplasia estrógeno-dependiente. Conocimiento o sospecha de embarazo. Hemorragia vaginal no diagnosticada. Antecedentes de trastornos tromboembólicos o tromboflebitis activa. Enfermedad y/o insuficiencia hepática, renal o cardiaca. Porfiria.

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias En la terapia de sustitución hormonal debe ponerse especial cuidado en no exceder las dosis recomendadas. La terapia estrogénica durante períodos de tiempo prolongados puede incrementar el riesgo de cáncer de mama. No existen suficientes datos disponibles para evaluar el efecto de la adición de MPA. Las mujeres que reciben este tratamiento deberán someterse a revisiones anuales y ser instruidas en el autoexamen de las mamas. Se han observado aumentos de la presión sanguínea con la utilización de estrógenos/progestágenos durante la menopausia. Se recomienda el control de la presión arterial. En algunos estudios, las mujeres sometidas a tratamiento con terapia estrogénica sustitutiva, con estrógenos administrados solos o en combinación con un progestágeno, se ha informado de

un riesgo incrementado de tromboflebitis y/o enfermedad tromboembólica. Se deberá tener en cuenta la posibilidad de trastornos trombóticos (incluyendo tromboflebitis, trombosis retiniana, embolismo cerebral y embolismo pulmonar) durante la terapia hormonal sustitutiva y estar alerta ante sus primeras manifestaciones. El tratamiento deberá ser interrumpido inmediatamente ante la presencia o sospecha de cualquiera de estos trastornos. En mujeres con factores de riesgo en relación a trastornos trombóticos deben ser sometidas a una observación cuidadosa. En mujeres con antecedentes familiares de deficiencia del metabolismo lipoproteíco, la terapia estrogénica puede asociarse a una elevación plasmática considerable de trigliceridos provocando pancreatitis y otras complicaciones. El tratamiento debe interrumpirse ante cualquier pérdida súbita de visión, inicio súbito de proptosis ocular, diplopia o migraña. Se ha observado que las mujeres que utilizan estrógenos después de la menopausia presentan un incremento en el riesgo de desarrollar enfermedades de la vesíc ula biliar confirmadas quirúrgicamente. Esta especialidad contiene sacarosa (ver Apartado 6.1 Relación de excipientes), lo que deberá ser tenido en cuenta por las pacientes diabéticas. Esta especialidad contiene lactosa, aunque la cantidad presente en el preparado no es suficiente para desencadenar síntomas de intolerancia, deberá tenerse en cuenta en el caso de que aparezcan diarreas. Precauciones Antes de iniciar cualquier terapia con estrógenos/progestágenos, deberá realizarse una historia clínica completa. Antes y durante el tratamiento deberán controlarse periódicamente la glucemia, lípidos séricos, tensión arterial, mamas, abdomen y órganos pélvicos, incluyendo un Test de Papanicolaou. Es esencial el control clínico de todas las mujeres en tratamiento con combinaciones de estrógenos/progestágenos. Debe controlarse al menos una vez al año la ausencia de hiperplasia endometrial y cáncer endometrial. Algunas pacientes pueden desarrollar manifestaciones no deseadas de estimulación estrogénica/progestágena excesiva, tales como sangrado uterino anormal, mastodinia, etc. En caso de sangrado vaginal anormal, se deberán tomar las medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo biopsia endometrial, si está indicada, para descartar procesos malignos. Los leiomiomas uterinos preexistentes pueden aumentar de tamaño durante el empleo de estrógenos. Las pacientes con antecedentes de depresión deben mantenerse en observación y el tratamiento debe interrumpirse si la depresión se agudiza.

La administración de este medicamento deberá ser suspendida al menos 4 semanas antes de cualquier intervención quirúrgica asociada a un incremento del riesgo de tromboembolismo o en períodos de inmovilización prolongada. Este medicamento puede causar retención de líquidos corporales. Esto puede empeorar algunos estados, tales como asma, epilepsia, migraña y disfunción hepática o renal. Estas situaciones requieren una observación cuidadosa. Este medicamento deberá administrarse con precaución en pacie ntes con enfermedad ósea metabólica asociada con hipercalcemia. Se ha observado en algunas pacientes bajo tratamiento, cambios en la tolerancia a la glucosa. Se ha observado reducción endógena en los niveles de insulina durante la terapia hormonal sustitutiva. Las pacientes diabéticas sometidas a tratamiento deben controlarse cuidadosamente. Se debe informar a las pacientes que la menstruación durante la terapia de sustitución estrogénica no es indicativa de fertilidad. PREMELLE Cíclico no es un contraceptivo y no debe utilizarse como tal. Las mujeres en edad fértil que estén sometidas a tratamiento con PREMELLE Cíclico y que requieran un método contraceptivo deberán utilizar un método no hormonal. 4.5

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Se ha observado que la rifampicina y otros fármacos que inducen los sistemas enzimáticos hepáticos reducen la actividad estrogénica durante el uso simultáneo con etinilestradiol en contraceptivos orales. Este efecto ha sido atribuido al incremento del metabolismo estrogénico, presumiblemente por inducción de los enzimas microsomales hepáticos. Se desconoce si se producen efectos similares con los Estrógenos Conjugados. Se han presentado alteraciones en los siguientes parámetros de coagulación: tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial, factores VII y X, antitrombina III y plasminógeno, por lo que deberá controlarse la administración concomitante de fármacos que influyan en esos parámetros. Puede precisarse un cambio en la cantidad requerida de antidiabéticos orales o insulina.

4.6

Embarazo y lactancia PREMELLE Cíclico está contraindicado en el periodo de embarazo y lactancia.

4.7

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria Durante la utilización de PREMELLE Cíclico no cabe esperar ningún efecto sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria.

4.8

Reacciones adversas Las reacciones adversas principales asociadas al uso de estrógenos y progestágenos se indican en el apartado de Advertencias y Precauciones Especiales. Otras reacciones adversas notificadas son: Aparato genitourinario: Sistema endocrino: Gastrointestinal: Piel: Ojos: Sistema nervioso central: Cardiovascular: Varios:

4.9

Hemorragia vaginal y alteraciones del flujo vaginal Dolor, hipersensibilidad y aumento de tamaño de las mamas. Disminución de la tolerancia a la glucosa Náuseas, espasmos abdominales, flatulencia, colelitiasis / ictericia colestásica, pancreatitis Alopecia, erupción cutánea, prurito, hirsutismo Trastornos visuales Dolor de cabeza, nerviosismo, mareo y vértigos Hipertensión arterial, palpitaciones, tromboembolismo venoso y embolismo pulmonar Aumento o disminución de peso, edema, empeoramiento de la porfiria.

Sobre dosificación Numerosos informes sobre la ingestión por niños de grandes dosis de estrógeno/progestágeno de contraceptivos orales indican que no se han descrito graves efectos patológicos. La sobredosis de estrógenos puede producir náuseas y sangrado en mujeres. No existen casos notificados de sobredosificación con MPA. En el tratamiento de la sobredosificación, podrían ser necesarias las prácticas estándar de evacuación gástrica, administración de carbón activado y terapia general de apoyo.

5.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1

Propiedades farmacodinámicas PREMELLE Cíclico contiene grageas de estrógenos conjugados y comprimidos de medroxiprogesterona acetato (MPA). Medroxiprogesterona acetato es un derivado sintético de 17-OH progesterona. Los estrógenos son una mezcla compleja que incluye 10 estrógenos conjugados exclusivamente naturales, obtenidos mediante un complejo proceso de extracciones y purificaciones sucesivas. Los estrógenos desempeñan un importante papel en el desarrollo y mantenimiento del sistema urogenital y caracteres sexuales secundarios femeninos. Durante la etapa reproductiva en las mujeres, el ovario es el principal productor de estrógenos, aunque las cantidades de hormona circulante y excretada son muy variables durante el ciclo menstrual. Los estrógenos también afectan a la liberación de gonadotropinas hipofisarias.

Con la llegada de la menopausia, el número de folículos en los ovarios disminuye y aumentan los niveles de la hormona folículoestimulante (FSH). Los niveles de estradiol disminuyen, y la estrona, producida periféricamente, es el estrógeno predominante tras la menopausia. Al finalizar el período perimenopáusico, la hormona luteinizante (LH) empieza a aumentar. Finalmente, el endometrio deja de proliferar primaria mente debido al bajo nivel medio de estrógenos y aparece una amenorrea permanente. Los cambios iniciales que se producen como consecuencia de estos niveles disminuidos de hormona circulante son en gran parte aparición de síntomas vasomotores (sofocos y sudoración). Los cambios intermedios están representados por atrofia del sistema genitourinario (vaginitis y uretritis atróficas). Los efectos a largo plazo son la osteoporosis (por pérdida de masa ósea). Los efectos farmacológicos de los estrógenos conjugados son similares a los de los estrógenos endógenos. En tejidos susceptibles, los estrógenos entran en las células dando lugar a síntesis de proteínas y ARN específico. En los años siguientes a la menopausia natural o inducida, se acelera la pérdida de masa ósea. La terapia sustitutiva con estrógenos es uno de los métodos eficaces en la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Los estrógenos reducen la resorción ósea y retrasan o detienen la pérdida de masa ósea postmenopáusica. La utilización de terapia con estrógenos conjugados se ha asociado con un incremento en el riesgo de hiperplasia endometrial, posible precursor de adenocarcinoma de endometrio. Los resultados de los estudios indican que la adición de un progestágeno a un régimen sustitutivo estrogénico reduce la incidencia de hiperplasia endometrial y el riesgo relacionado de adenocarcinoma en mujeres con útero intacto. La adición de un progestágeno a una pauta de reemplazamiento estrogénico no interfiere en la eficacia de la terapia sustitutiva con estrógenos. Resultados de ensayos clínicos indican que MPA, administrado a dosis recomendadas, a las mujeres en tratamiento con estrógenos conjugados 0,625 mg, reduce la incidencia de cambios hiperplásicos y el riesgo de desarrollo de adenocarcinoma. La administración oral de únicamente estrógenos conjugados a mujeres postmenopáusicas, incrementa la concentración de colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y disminuye los niveles de lipoproteínas de baja densidad-colesterol (LDL-C). Esto supone una mejora del perfil lipídico. PREMELLE Cíclico, combina grageas de estrógenos con comprimidos de progestágeno para reemplazar el déficit estrogénico y ayudar a reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, posible precursor de adenocarcinoma. 5.2

Propiedades farmacocinéticas Los estrógenos conjugados son solubles en agua y se absorben bien a partir del tracto gastrointestinal. El metabolismo y la inactivación se producen principalmente en el hígado. Algunos estrógenos son excretados por la bilis; sin embargo, son reabsorbidos en el intestino y vuelven al hígado a través del sistema venoso portal. Los estrógenos conjugados hidrosolubles son fuertemente ácidos y se ionizan en los fluidos corporales, lo que favorece la excreción a través de los riñones, ya que su reabsorción tubular es mínima.

MPA se metaboliza principalmente en el hígado mediante reacciones de hidroxilación. 5.3

Datos preclínicos sobre seguridad La administración continuada y a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales incrementa la frecuencia de carcinomas de mama, cérvix, vagina e hígado. En un estudio de administración oral, durante dos años a ratas hembras, de dosis de MPA de hasta 5000 µg/kg/día en sus dietas (50 veces mayores - en base a los valores AUC- que el nivel observado en mujeres en tratamiento con 10 mg de MPA), apareció un incremento dosisdependiente de tumores celulares de los islotes pancreáticos (adenomas y carcinomas). La incidencia de tumor pancreático se incrementó a las dosis de 1000 y 5000 µg/kg/día, pero no a la de 200 µg/kg/día. Se cree que el efecto cortisol de MPA, a estas dosis elevadas, consiste en incrementar la glucosa sérica en ratas en las que se estimula reactivamente las células beta de los islotes pancreáticos para producir insulina. Se cree que esta estimulación repetida es, de esta manera, la causante de tumores en rata. En humanos no suelen aparecer lesiones similares, debido a que el sistema endocrino de las ratas es más sensible a las hormonas que el de las mujeres. Cuando se combina MPA con estrógeno, MPA se une a unos pocos receptores glucocorticosteroides y, de esta manera, ejerce un efecto menor sobre la glucosa plasmática. En humanos, la respuesta diabetogénica frente a dosis terapéuticas de MPA es insignificante. Además, en una búsqueda bibliográfica extensa no se hallaron evidencias de que MPA fuese causante de tumores pancreáticos en humanos.

6.

DATOS FARMACÉUTICOS 6.1

Relación de excipientes Excipientes de la gragea: Sacarosa (124 mg), lactosa, metilcelulosa, estearato magnésico, polietilénglicol, monooleato de glicerol, sulfato cálcico anhidro, fosfato cálcico, celulosa microcristalina, barniz farmacéutico, dióxido de titanio, cera de carnauba y colorantes. Excipientes del comprimido: Lactosa, celulosa microcristalina, metilcelulosa y estearato magnésico.

6.2

Incompatibilidades No se han descrito.

6.3

Período de validez Tres años

6.4

Precauciones especiales de conservación Almacenar a temperatura ambiente

6.5

Naturaleza y contenido del recipiente Envase blister de Cloruro de Polivinilo (PVC)/lámina de Aluminio

6.6

Instrucciones de uso / manipulación No requiere instrucciones especiales.

6.7. Presentaciones PREMELLE® Cíclico 5: Envase calendario que contiene 28 grageas de 0,625 mg estrógenos conjugados y 14 comprimidos de 5 mg de MPA. PREMELLE® Cíclico 10: Envase calendario que contiene 28 grageas de 0,625 mg de estrógenos conjugados y 14 comprimidos de 10,0 mg de MPA. Otras presentaciones: PREMELLE® 2,5 PREMELLE® 5 7.

CONDICIONES DE DISPENSACIÓN Con receta médica

8.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN Wyeth-Orfi, s.a. Ctra. Madrid-Burgos, Km. 23. Desvío Algete. San Sebastián de los Reyes (Madrid)

9.

FECHA DE LA ULTIMA REVISIÓN Mayo, 1998