Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005

Ácido Zoledrónico En el tratamiento de la osteoporosis en mujeres post menopausicas (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Virgen de las Nieves) Fecha 10/02/2009

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Aclasta® (ácido zoledrónico 5 mg) 100 ml de solución con 5 mg de ácido zoledrónico anhidro. Indicación clínica solicitada: Tratamiento de la osteoporosis Autores / Revisores: Tomás Arrazola Ramírez, Ana Mª Alañón Pardo, Meritxell Salazar . Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No hay conflicto de intereses. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Manuel Guzmán Úbeda. Servicio: Reumatología Justificación de la solicitud: mayor eficacia antifractura y ventajas en cuanto a posología

y seguridad Fecha recepción de la solicitud:14/11/2009 Petición a título: A petición del jefe de servicio 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Ácido zoledrónico Nombre comercial: Aclasta® Laboratorio: Novartis Farmacéutica SA. Grupo terapéutico. Denominación: bifosfonatos Vía de administración: Perfusión intravenosa Tipo de dispensación: De uso hospitalario Vía de registro: Centralizado Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Vial 5 mg/ 100 ml

Envase de x Código unidades 1 651212.8

Código ATC: M05BA

Coste por unidad Coste por unidad PVP con IVA PVL + IVA 417,45€ 369,70€

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos que contienen nitrógeno y actúa principalmente en el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos. La acción ósea selectiva de los bisfosfonatos se basa en su gran afinidad por el hueso mineralizado. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se distribuye rápidamente al hueso y, como otros bisfosfonatos, se localiza preferentemente en los lugares de resorción ósea. La diana molecular principal del ácido zoledrónico en el osteoclasto es la enzima farnesil-pirofosfato (FPP)-sintetasa, pero esto no excluye otros mecanismos. La duración de acción relativamente larga de ácido zoledrónico es atribuible a su alta afinidad de unión por el centro activo de la farnesil-pirofosfato-sintetasa y su alta afinidad de unión al mineral óseo.

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4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEM y EMEA i : Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en hombres, con riesgo elevado de fractura, incluido aquellos pacientes con una fractura de cadera por traumatismo de bajo impacto reciente (Octubre 2008). Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget. FDA ii : (Reclast nr ) Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. Tratamiento de la enfermedad ósea Paget, en hombres y mujeres. 4.3 Posología, forma de preparación y administración. La dosis recomendada para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica es una perfusión intravenosa única de 5 mg administrada una vez al año Aclasta (5 mg en 100 ml de solución para perfusión lista para uso) se administra mediante un sistema de perfusión con toma de aire y a una velocidad de perfusión constante. El tiempo de perfusión no debe ser inferior a 15 minutos. Debe hidratarse adecuadamente a los pacientes antes de la administración. Esto es especialmente importante para los pacientes de edad avanzada y para los que reciben tratamiento con diuréticos. Se recomienda un adecuado aporte de calcio y vitamina D asociado con la administración. 4.4 Farmacocinética. Por vía intravenosa, el ácido zoledrónico presenta grandes variabilidades farmacocinéticas interindividuales, independientes de la dosis, al contrario que otros bifosfonatos. Después de iniciar la perfusión, las concentraciones plasmáticas aumentan rápidamente, alcanzando el pico de concentración al final del periodo de perfusión, seguido de un rápido descenso hasta < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con un periodo subsiguiente prolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1% del pico. Distribución: Presenta una unión a proteínas plasmáticas muy baja (22%), y no se une a eritrocitos. Aproximadamente, el 50% de la dosis administrada se une al hueso. Metabolismo: No experimenta metabolismo. Eliminación: se elimina por un proceso trifásico: eliminación bifásica rápida de la circulación sistémica, con semividas de t1/2α 0,24 y t1/2β 1,87 horas, seguida por una fase de eliminación prolongada con una semivida de eliminación terminal de t1/2γ 146 horas. El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras 24 horas, el 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que la restante se une principalmente al tejido óseo. Del tejido óseo se libera muy lentamente volviendo a la circulación sistémica y se elimina por vía renal. El aclaramiento corporal total es 5,04 ± 2,5l/h, independiente de la dosis, y no está afectado por el sexo, edad, raza ni peso corporal. Farmacocinética en situaciones especiales: - Alteración renal: se elimina inalterado por orina, por lo que en el caso de pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 mL/min no se recomienda su uso. - Niños y adolescentes: No se ha estudiado su uso; por lo tanto no deberá utilizarse.

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4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital/Mercado Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Acido Acido Ibandronato Acido Alendrónato + Risedronato Zoledrónico Zoledrónico Alendrónico Colecalciferol Presentación Aclasta® Zometa® Conviva® Fosamax® Fosavance® Actonel® Posología IV IV Oral 150 Oral Oral Oral 5 mg/ 100 ml 4 mg para adm mg/mensual 10mg/dia o 70 mg + 70 5 mg/día o IV en 50 ml o 70mg/sem anual mc/sem 35 IV 3 mg mg/semana /3meses Características dosis Todos exigen unas condiciones especiales de Indicación en diferenciales endovenosa hipercalcemia administración, con diferencias en el período necesario de bipedestación tras la ingesta. única anual. inducida por tumor (HIT) y Indicación osteoporosis otras Separados de las comidas y de los suplementos de calcio y vitamina D

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Para la indicación solicitada, destaca principalmente el ensayo pivotal, disponible en los informes de la EMEA y FDA y publicado por Black et al. como estudio HORIZON-PFT (EMEA 2301): ¾ Black DM,et al.Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1809-22. ¾ McClung M,et al. Intravenous zoledronic acid 5 mg in the treatment of postmenopausal women with low bone density previously treated with alendronate. Bone. 2007 Jul;41(1):122-8. Epub 2007 Mar 24. (EMEA 2313) ¾ Lyles KW, et al. Zoledronic Acid and Clinical Fractures and Mortality after Hip Fracture. The NewEngland Journal of Medicine. 2007(357); 18:1799-809. (EMEA 2310) ¾ Devogelaer JP,et al. Zoledronic acid efficacy and safety over five years in postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2007 Sep;18(9):1211-8. Epub 2007 May 22. ¾ Saag K. et al. Una sola perfusión de ácido zoledrónico reduce los marcadores de resorción ósea más rápidamente que alendrónato oral semanal en mujeres posmenopáusicas con densidad ósea baja. Bone. 2007 (40); 5: 1238-43. (EMEA 2315) 5.2.a Resultados de los ensayos clinicos Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, et al. Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. The New England Journal of Medicine. 2007(356); 18: 1809-22. Nº pacientes: 7.736. Diseño: multinacional, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Tratamiento grupo activo: ácido zoledrónico 5 mg una vez al año durante tres años Tratamiento del grupo control: placebo. Criterios de inclusión: mujeres de 65-89 años de edad con: una puntuación T de la DMO (densidad mineral ósea) en el cuello femoral ≤ -1,5 y al menos dos fracturas vertebrales leves o una moderada existente; o bien una puntuación T de la DMO en el cuello femoral ≤ -2,5 con o sin evidencia de fracturas vertebrales existentes. El 15% había recibido tratamiento previo con bisfosfonatos. Criterios de exclusión: aclaramiento de creatinina < 30 mL/min., uso previo de hormona

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paratiroidea o fluoruro sódico, uso de esteroides anabolizantes u hormona de crecimiento en los 6 meses previos, uso de corticoides sistémicos orales o intravenosos en los 12 meses previos o cualquier uso previo de estroncio. Variables principales: Los criterios principales de valoración fueron nueva fractura vertebral (en las pacientes no tratadas con medicación concomitante contra la osteoporosis) y fractura de cadera (en todas las pacientes). Los criterios secundarios de valoración fueron la densidad mineral ósea, los marcadores de recambio óseo y los resultados en cuanto a seguridad. El tratamiento concomitante para la osteoporosis incluyó: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia hormonal sustitutiva, tibolona; pero se excluyeron otros bisfosfonatos. Todas las mujeres recibieron 1.000-1.500 mg de calcio elemental, más 400-1.200 UI de suplementos de vitamina D por día. Resultados Variables evaluadas

Resultado principal -fractura vertebral morfometrica (grupo 1) -fractura de cadera Resultados secundarios de interés -fractura no vertebral -cualquier fractura clínica -fractura vertebral clínica -Múltiples (>2) fracturas vertebrales morfométricas (grupo 1) Resultados por subgrupos Fractura de cadera en pacientes previamente tratados con bifosfonatos. (14% de pacientes)

Ácido zoledrónico 5mg (N=3875)

Placebo (N=3861)

RAR (IC 95%) *

p

NNT 95%)*

(IC

3.3%**

10.9%**

-7,6% (-8.9 a -6.3)

S

13 (11-16)

1.4%

2.5%

-1.1%

S

91

8.0% 8.4% 0.5% 0.2%

10.7% 12.8% 2.6% 2.3%

-2.7% -4.4% -2.1% -2.1%

S S S S

37 23 48 48

2.38%

1.58%

-0.8%

Ns

1.25%.

2.66%

-1.41%

S

71

No apropiado

Fractura de cadera en pacientes no tratados previamente con bifosfonatos. (86% de pacientes) % de cambio de DMO

-

12 meses: *Hombres: *mujeres

-

24 meses: *Hombres: *mujeres: 36 meses: *hombres: *mujeres

1.97% 2.77%

-0.03% -1.38%

2.01 (0.67-3.35) 4.15 (3.40-4.89)

S S

49 24

3.59% 4.95%

-0.22% -0.93%

3.81 (1.38-6.23) 5.88 (4.56-7.20)

S S

26 17

7.27% 4.87%

0.22% -1.24%

7.06 (3.12-10.99) 6.11 (3.82-8.39)

S S

14 16

*Para las fracturas vertebrales morfometricas se dan los resultados en RR y se ha calculado el RAR y el NNT con sus IC 95%. Para las otras variables el ensayo se presenta en HR. Los valores de RAR y el NNT son estimaciones y no se han calculado sus IC 95%.. **El porcentaje de fracturas morfométricas es la proporción de pacientes con por lo menos una radiografía en su HC y una fractura (2853 pacientes en el grupo del placebo y 2822 pacientes en el grupo del zoledrónico-ácido). ***El porcentaje de fracturas clínicas se basa en las estimaciones de Kaplan-Meier de la incidencia acumulativa de los tres años (3875 pacientes con fracturas clínicas en el grupo del placebo y 3861 en el grupo del zoledrónico-ácido)

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Kenneth W Lyles, Cathleen S Colón-Emeric, Jay S Magaziner, Jonathan D Adachi, et al. Zoledronic Acid and Clinical Fractures and Mortality after Hip Fracture. The New England Journal of Medicine. 2007(357); 18:1799-809. Nº pacientes: 2.127. Diseño: randomizado, doble ciego, controlado con placebo. Tratamiento grupo activo: ácido zoledrónico 5 mg dentro de los 90 días siguientes a una fractura o a una cirugía de cadera y después cada 12 meses mientras duró el estudio. Tratamiento del grupo control: placebo. Criterios de inclusión: >50 años con fractura o cirugía de cadera en los 90 días previos, en pacientes en los que no se pudieran utilizar bisfosfonatos orales. Criterios de exclusión: hipersensibilidad a bisfosfonatos, embarazo, aclaramiento de creatinina < 30 mL/min, calcio corregido > 11.0 mg/dL o < 8.0 mg, cáncer activo, enfermedad metabólica ósea diferente de la osteoporosis, esperanza de vida < 6 meses. Tipo de análisis: Por intención de tratar y confirmado por protocolo. Pérdidas: 3%, similar en ambos grupos Variable principal: nueva fractura clínica, excluyendo dedo de mano, dedo de pie, fracturas faciales y de huesos anormales. Otras variables: Cambios en la DMO, nuevas fracturas de cadera, vertebrales y no vertebrales y efectos adversos, incluida la muerte. Todas los pacientes recibieron 1.000-1.500 mg de calcio elemental, más 800-1.200 UI de suplementos de vitamina D por día. Resultados Ácido Placebo RAR (IC 95%) * p NNT (IC 95%)* Variables evaluadas 24 zoledrónico meses 5mg 8.6 % 13.9 % 5.3 % S 19 Cualquier fractura 7.6 % 10.9 % 3.3 % S 30 Fractura no vertebral 2.0 % 3.5 % 1.5 % NS No apropiado Cadera 1.7 % 3.8 % 2.1 % S 48 Vertebral 9.6 % 13.3 % 3.7 % S 27 Muerte 2.6% -1% 3.6% S 27 DMO 12 meses 4.7% -0.7% 5.2% S 19 DMO 24 meses 5.5% -0.9% 6.4% S 15 DMO 36 meses Todas las variables del ensayo se presentan en HR. Los valores de RAR y el NNT son estimaciones y no se han calculado sus IC 95%.

Saag Kenneth et al. Una sola perfusión de ácido zoledrónico reduce los marcadores de resorción ósea más rápidamente que alendronato oral semanal en mujeres postmenopáusicas con densidad ósea baja. Bone. 2007 (40); 5: 1238-43. El tratamiento con ZOL 5 mg produjo una reducción significativamente superior de las concentraciones de NTX en orina en la semana 1, lo cual sugiere un inicio de acción más rápido que el de ALN 70 mg. Además, se observaron reducciones superiores de NTX en orina en el grupo ZOL 5 mg en comparación con el grupo de ALN 70 mg, durante todo el periodo de estudio de 24 semanas, con unas concentraciones que se mantenían en valores premenopáusicos desde la semana 12 hasta el final del estudio Michael McClung et al. Intravenous zoledronic acid 5 mg in the treatment of postmenopausal women with low bone density previously treated with alendronate. Bone. 2007 (41); 1: 122-8. Nº pacientes: 225 pacientes. Diseño: multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad con doble placebo. Tratamiento grupo activo: ácido zoledrónico 5 mg una sola perfusión intravenosa. Tratamiento del grupo control: alendronato oral semanal a dosis de 70 mg. Todas las mujeres recibieron 1.000 mg de calcio elemental, más 400 UI de suplementos de vitamina D por día. Criterios de inclusión: mujeres post-menopáusicas de 45-79 años de edad con una puntuación T de la DMO (densidad mineral ósea) ≤ -2 para la columna lumbar o el cuello femoral. Tratamiento con alendronato durante al menos 1 año previo a la randomización.

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Criterios de exclusión: aclaramiento de creatinina < 30 mL/min.; tratamiento en los dos años previos con bifosfonatos iv, tratamiento con raloxifeno, calcitonina, tibolona o terapia hormonal sustitutiva en los 6 meses previos; tratamiento con raneolato de estroncio, fluoruro sódico u hormona paratiroidea; calcio sérico > 2.75 mmol/L o < 2 mmol/L; fosfatasa alcalina > 1.5 ULN, anormalidades esofágicas. Tipo de análisis: ITT e ITT-m (recibieron al menos 1 dosis y tenían valores de DMO en la basal y al mes 12). Pérdidas: 9 pacientes. Variable principal: reducción de la DMO lumbar (L1-L4) a los 12 meses. Otras variables: cambios en otros marcadores del recambio óseo. Variable principal % cambio de la DMO a los 12 meses (ITT) % cambio de la DMO a los 12 meses (ITT-m) Variables secundarias Cambio del NTX a los 12 meses desde la basal Cambio de beta-CTX

ácido zoledrónico 5 mg (n=113) 0.167 (±0.258)

alendronato oral 70 mg/semana (n=112) 0.813 (±0.283)

0.120 (±0.273)

0.828( ±0.288)

ácido zoledrónico 5 alendronato oral 70 mg (n=113) mg/semana (n=112) Marcadores de resorción ósea a 12 meses +16% -3% +15%

-18%

Cambio en la BSAP

Marcadores de formación ósea +15% -1%

Cambio PINP

+39%

-14%

NTX: Telepéptido N-terminal de colágeno tipo I. Beta-CTX: Telepéptido C-terminal de colágeno tipo I. BSAP: Fosfatasa alcalina específica ósea. PIPN: Propéptido N-terminal de colágeno tipo I.

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Diferencia de medias -0.646

IC 95%

de -1,400 a + 0,108 -0.708 de -1,491 a +0,075 p (a los 12 meses)