Fecha:13/07/2011 Nombre: Dra. Rocio Moreno Selva

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Tipo de Sesión: Seminario

FECUNDACIÓN, IMPLANTACIÓN Y DESARROLLO DEL EMBRIÓN Y DE LOS ANEJOS OVULARES EN LOS PRIMEROS ESTADÍOS DE LA GESTACIÓN LA ADQUISICIÓN DEL SEXO Y EL DESARROLLO EMBRIOLÓGICO ADQUISICIÓN DEL SEXO. La diferenciación sexual prenatal se produce según una secuencia específica de acontecimientos. Primero se establece el sexo genético y más tarde éste controla la diferenciación gonadal que determina el medio hormonal del embrión, la diferenciación del sistema de conductos internos y la formación de los genitales externos. Desde la 4.ª semana de gestación comienza el plegamiento embrionario en sentidos craneo-caudal y latero-lateral. En el mesodermo intermedio que da al celoma intraembrionario aparece un abultamiento longitudinal a cada lado que son los rebordes urogenitales. En la 5ª semana, el área de contacto con el celoma embrionario de estos rebordes urogenitales se engruesa formando las crestas genitales. Las células germinativas primordiales aparecen en la 3.ª semana del desarrollo, entre las células endodérmicas de la pared del saco vitelino, y emigran hacia las crestas genitales entre la 4.ª y la 6.ª semana de gestación. Si bien las células germinales no inducen el desarrollo gonadal, si no llegan a las gónadas éstas no se desarrollan y sólo existe una cintilla fibrosa de agenesia gonadal. Poco antes de la llegada de las células germinativas primordiales, y durante ésta, el epitelio celómico del pliegue genital prolifera y las células epiteliales penetran en profundidad en la gónada primitiva formando los cordones sexuales primarios que se interdigitan con el mesénquima subyacente. A las 6 semanas de gestación, las gónadas son indiferenciadas, poseen regiones corticales y medulares y tienen la capacidad de diferenciarse en testículos u ovarios. Están compuestas de células germinales, epitelio especial (granulosa potencial/células de Sertoli), mesénquima (teca potencial/ células de Leydig) y el sistema mesonéfrico de conductos. Los conductos müllerianos (o paramesonéfricos) y los wolffianos (o mesonéfricos) se sitúan uno al lado del otro y los genitales externos aún están indiferenciados.

Gónada masculina La posterior diferenciación sexual requiere de la acción directora de diversos genes; aunque hay un solo gen indispensable en el cromosoma Y (región Y determinante del sexo, SRY) que codifica el factor determinante de los testículos (TDF), necesario para la diferenciación testicular, que comienza a las 6-7 semanas de desarrollo. Los cordones sexuales primitivos siguen proliferando para formar los testículos o cordones medulares que se disgregan hacia el hilio de la glándula en una red de diminutos filamentos que darán origen a la red de Haller o rete testis. En el testículo no se desarrollan cordones corticales como en el ovario. Las células de Leydig proceden del mesénquima que rodea los cordones y son capaces de producir testosterona desde estadios precoces. Las células de Sertoli derivan del epitelio superficial de la glándula y producen hormona antimülleriana (AMH) y proteína fijadora de andrógenos (ABP). La AMH produce regresión de los conductos de Müller e induce la formación de los túbulos seminíferos a partir de los cordones primarios. Cuando se produce la canalización de estos túbulos se unen a los de la red de Haller, los cuales a su vez penetran en los conductillos eferentes que actúan como vínculo entre esta red y el conducto de Wolff (futuro conducto deferente). Gónada femenina Las células germinales llegan a la cresta genital en la 8ª semana (dos más tarde que en embriones masculinos). Los cordones sexuales primitivos se disgregan en acúmulos celulares irregulares que contienen grupos de células germinativas primitivas. Estos acúmulos se sitúan principalmente en la porción medular del ovario y acaban desapareciendo, siendo sustituidos por un estroma mesenquimatoso vascularizado llamado rete ovari o médula ovárica. El epitelio superficial de la gónada femenina, a diferencia de la masculina, sigue proliferando dando origen a una segunda generación de cordones: los cordones corticales, que se disponen alrededor de las células germinales que van iniciando su división meiótica, dando lugar a los folículos primordiales definitivos, con las ovogonias en profase de la primera división meiótica (en reposo hasta la pubertad). Las células epiteliales que rodean a las germinales son las que al proliferar se transforman en células de la granulosa. Las células del estroma, agrupándose entre los folículos en desarrollo, formarán la capa de células tecales. Diferenciación del sistema de conductos A partir de la 4.ª-5.ª semana, laterales a las gónadas indiferenciadas y a los conductos mesonéfricos o de Wolff (túbulos de células de mesodermo intermedio en los rebordes urogenitales) aparecen unas invaginaciones del mesotelio cuyos bordes se fusionan y cierran enterrándose en el mesodermo intermedio para formar los conductos paramesonéfricos o de Müller. Éstos discurren longitudinales, lateralmente a los conductos de Wolff desde una apertura craneal a la cavidad celómica hasta desembocar en el seno urogenital. En la zona media se incurvan hacia dentro, cruzando ventralmente a los conductos de Wolff, para fusionarse en la línea media Ambos tipos de conductos coexisten temporalmente en el período ambisexual del desarrollo (hasta la 8ª semana). Los factores críticos que determinan qué estructura ductal se estabiliza o involuciona son la testosterona y la AMH.

En el embrión masculino, la testosterona es transportada a los túbulos por la ABP e induce el desarrollo de los conductos de Wolff dando lugar al conducto genital principal. Éste se alarga inmediatamente por debajo de la desembocadura de los conductillos eferentes, y se arrolla sobre sí mismo formando el epidídimo. Desde la cola del epidídimo hasta la evaginación de la vesícula seminal, el conducto adquiere una gruesa túnica muscular y se llama conducto deferente. La AMH es responsable de la regresión de los conductos de Müller En el embrión femenino, los conductos de Wolff regresan ante la ausencia de testosterona y los conductos de Müller persisten dando lugar, en su parte más craneal, hasta su fusión, a las trompas de Falopio. Al fusionarse en la línea media ambos conductos, se forma el primordio uterovaginal del que derivan útero y parte superior de la vagina. Con la fusión, se crea un repliegue pelviano transversal uniéndose los pliegues peritoneales anterior y posterior para formar el ligamento ancho. El mesodermo que queda en la zona inferior originará los parametrios . Este desarrollo requiere de la aparición previa de los conductos mesonéfricos y, por esa razón, las anomalías en el desarrollo de las trompas, el útero y la parte superior de la vagina se asocian con anomalías en el sistema renal. Embriología de la vagina El origen de la vagina es el punto en el que aún hay más desacuerdo según los autores. Mientras algunos piensan que el revestimiento del tercio superior de la vagina deriva del primordio uterovaginal (por tanto de los conductos de Müller) y el resto, del seno urogenital; muchos otros creen que todo el revestimiento vaginal procede del seno. Para los primeros, entre las semanas 13.ª y 17.ª se produce la reabsorción del tabique de unión de los conductos de Müller extendiéndose hacia abajo y hacia arriba. La canalización vaginal se completa hacia la semana 20. El himen se forma más tardíamente, como una invaginación del seno urogenital al expandirse los extremos más caudales de las paredes vaginales. Diferenciación de los genitales externos Al inicio de la 4.ª semana, una proliferación del mesodermo circundante de la membrana cloacal (ensanchamiento de la porción caudal del intestino primitivo) forma el tubérculo genital en la zona más craneal, las protuberancias labioescrotales en los laterales y los pliegues urogenitales internamente a las anteriores. En la 7.ª semana la membrana urogenital se rompe dejando el orificio urogenital. Externamente, los genitales no se van a diferenciar plenamente hasta la semana 12. En el embrión masculino el desarrollo de los genitales externos está inducido por la testosterona, que debe transformarse en el interior celular en dehidrotestosterona por acción de una 5-α-reductasa. En el embrión femenino, la diferenciación está influenciada por los estrógenos de origen materno y placentario. Los genitales externos se originan de las mismas estructuras en ambos sexos: – El seno urogenital da lugar a la próstata y uretra prostática en el varón, y en la mujer al tercio inferior vaginal y uretra. – El tubérculo genital origina el glande en el varón y el clítoris en la mujer.

– Las protuberancias labioescrotales formarán el escroto en el varón y los labios mayores en la mujer, respectivamente. – Los pliegues urogenitales originan la uretra peneana en el varón al cerrarse, el surco uretral en la mujer no se fusionan dando lugar a los labios menores. – Evaginaciones del seno urogenital hacia el mesodermo de las protuberancias labioescrotales formarán las glándulas de Bartholino.

GAMETOGÉNESIS: OVOGÉNESIS: De 1.000 a 2.000 células germinales primitivas u oogonias llegan a la cresta germinal (futura gónada) antes de los 45 días de gestación, procedentes del endodermo del saco vitelino. Durante 6 semanas, estas células sufren un rápido proceso de división por mitosis y comienzan a diferenciarse en oocitos primarios (sobre los cuales actúa la meiosis). Alrededor de la semana 10, la gónada queda constituida, siendo en la semana 20, cuando alcanza el máximo desarrollo, apreciándose en el ovario de 5 a 7 millones de oogonias y oocitos primarios. A partir de este momento, el ovario sufre una progresiva pérdida de las oogonias que no se diferencian a oocitos primarios. Este proceso de regresión conocido como atresia, hace que al nacimiento los ovarios no contengan ovogonias, aunque sí un millón de oocitos primarios. De este millón sólo podrán completar un ciclo de maduración a lo largo de la vida, alrededor de 500. Estos ciclos se van a iniciar en la pubertad, con la menarquia y van a finalizar en la menopausia, momento en el que ya no existen oocitos primarios en el ovario.

La meiosis comienza en el momento en que las oogonias se han diferenciado en oocitos primarios, pero esta división no se completará hasta años más tarde, deteniéndose en la profase de la primera división meiótica, concretamente en estadio de diplotene. Esta larga interrupción dura de 12 a 40 años y se reanuda cuando se incia su maduración en cada ciclo. En respuesta al pico de LH que sucede en la mitad del ciclo, en la fase preovulatoria, el oocito reanuda la meiosis y completa la primera división meiótica, formando dos células de distinto tamaño: la primera llamada ovocito secundario y que recibe la mayor parte del citoplasma; y otra, mucho más pequeña y casi sin citoplasma conocida como el primer corpúsculo polar, que es una célula sin función específica condenada a la degeneración. Cada una de ellas tendrá un número haploide de cromosomas (23), pero diploide de ADN (cada cromosoma está constituido por dos cromátides que contienen sus genes duplicados). El ovocito secundario continúa la meiosis, iniciando la segunda división meiótica, y se convierte en un ovocito no fecundado detenido durante la metafase, que sólo se completará si un espermatozoide penetra en su citoplasma, es decir, si el ovocito es fecundado. Cuando la fecundación se lleva a cabo, nuevamente se forman dos células distintas: el ovocito fecundado (que contiene el citoplasma casi en su totalidad) y el segundo corpúsculo polar, que con el tiempo también degenera. Ambas presentarán un contenido haploide de cromosomas (23) y material genético.

ESPERMATOGÉNESIS Al igual que en la gónada femenina, en la sexta semana de vida se produce la migración de las células germinales primordiales desde el saco vitelino hasta el testículo en desarrollo, donde se dividen en numerosas ocasiones produciendo un gran número de espermatogonias que se irán situando entre los túbulos seminíferos en desarrollo. La diferenciación de la gónada, por el contrario, es más precoz que la femenina, quedando el testículo totalmente constituido en los fetos de ocho semanas. Además, las espermatogonias no desaparecerán nunca del testículo, formando un grupo de células madre con capacidad para la formación de espermatocitos primarios. La espermatogénesis ocurre en los túbulos seminíferos del testículo. Estos túbulos constituyen del 60 al 80% del volumen testicular y contienen en su pared células de Sertoli y células germinales en diferentes estadios. El testículo además, está constituido por tejido intersticial que se localiza entre los túbulos, compuesto por células de Leidyg, macrófagos, tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y linfáticos y tiene como función la esteroidogénesis (síntesis y secreción de hormonas sexuales, en especial testosterona, encargada de promover la diferenciación sexual y la producción de gametos). Aunque esteroidogénesis y gametogénesis suceden en compartimentos distintos, es vital la interacción entre ambos para poder conseguir una producción adecuada de espermatozoides en cantidad y calidad.

Las espermátides sufren una serie de cambios encaminados a formar espermatozoides. Dentro de los cambios más importantes en esta fase se encuentran: primero, el desarrollo del acrosoma, que deriva del aparato de Golgi y contiene las enzimas necesarias para poder penetrar en la zona pelúcida del ovocito; segundo, la aparición del flagelo; tercero, la reorganización de las organelas y el citoplasma; cuarto, los cambios en la forma, contenido y posición del núcleo celular, y por último la liberación de los espermatozoides. Al final de este proceso, el espermatozoide queda constituido de la siguiente manera: 1. La cabeza, que incluye el núcleo en forma de pera, con una cubierta acrosomal separados entre sí por una delgada cinta de citoplasma libre de organelas. La cabeza tiene una medida aproximada de 5 micrómetros, de los que aproximadamente dos tercios están cubiertos por el acrosoma. 2. El cuello, que continúa hacia abajo la cabeza e incluye la base del flagelo. 3. La pieza intermedia, con una medida de unos 10 micrómetros, e incluye la parte proximal del flagelo. 4. La pieza principal, que es la más larga. 5. El segmento terminal, que mide unos 2 micrómetros y se caracteriza por la pérdida de algunos elementos de la estructura anterior.

La célula germinal masculina madura es una célula especializada. Está dotada de un aparato de locomoción que permite acometer el “viaje” en el aparato genital femenino y conseguir su objetivo: la unión con el óvulo. La movilidad se adquiere gradualmente, a medida que el espermatozoide llega al epidídimo, sin embargo aún no estarán preparados para la fecundación. Tendrán que sufrir una serie de cambios conocidos con el nombre de capacitación. Durante esta transformación el espermatozoide adquiere tres características: primero la capacidad de unirse a la zona pelúcida, segundo la hipermovilidad, un incremento en la velocidad y amplitud del movimiento de la cola, y tercero la capacidad de reacción acrosómica, reacción de exocitosis en la cual se fusiona el acrosoma con la superficie interna de la membrana celular. Esto permite la liberación de su contenido enzimático, así como las modificaciones de su membrana interna, necesaria para la fusión con la membrana del oocito. La capacitación también supone una forma de autoselección espermática.

FECUNDACIÓN La fecundación es una secuencia de fenómenos coordinados que se inicia cuando entran en contacto ambos gametos. Sucede en la región ampular (tercio distal) de la trompa de Falopio. No se sabe por cuánto tiempo el oocito humano mantiene la capacidad de ser fertilizado, pero la mayoría de las estimaciones hablan de entre 12 y 24 horas. En el espermatozoide la capacidad fecundante se estima entre 48 y 72 horas. El contacto inicial entre el espermatozoide y el oocito es un proceso mediado por receptores. La zona pelúcida está compuesta por glucoproteinas secretadas por el oocito, llamadas ZP1, ZP2 y ZP3, de las cuales la más abundante es la ZP3, y es el principal fijador para el espermatozoide. La formación del complejo ZP3-espermatozoide (enzima de su superficie), no sólo facilita la unión, sino que también induce la reacción acrosómica. Una vez que esta se produce, se liberará hialuronidasa (enzima encargada de la dispersión de la corona) y acrosina (proteinasa encargada de la penetración en la zona pelúcida), que junto al movimiento espermático (movimientos oscilatorios laterales rápidos alrededor del istmo, similares a los de una guadaña) harán que el espermatozoide penetre de forma rápida a través de la zona pelúcida. En este momento, la región posacromial de la cabeza se une con la membrana del ovocito, y el núcleo del espermatozoide

se incorpora al ovoplasma. Cuando esto sucede, el ovocito secundario completa la segunda división meiótica, formando el ovocito maduro y el segundo corpúsculo polar. El núcleo del ovocito maduro inicia la descondensación de sus cromosomas, originando el pronúcleo femenino. El material cromatínico de la cabeza del espermatozoide se descondensa y se forma el pronúcleo masculino. Los cromosomas de cada pronúcleo se disponen alrededor del huso acromático, equidistante de los centríolos. Los 23 cromosomas de cada progenitor se fusionan, y a continuación se dividen longitudinalmente dando lugar a dos núcleos con un número diploide de cromosomas, iniciándose así la primera segmentación celular como una mitosis ordinaria. Al mismo tiempo, la fusión de las membranas del oocito y del espermatozoide desencadena la reacción cortical, la liberación de sustancias de los gránulos corticales, organelas ubicadas justo debajo de la membrana celular del óvulo. La reacción cortical genera a su vez, una reacción de la zona inducida por enzimas, entre las que se encuentra la ZP2, que consiste en el refuerzo de la zona por entrecruzamiento de las proteínas estructurales y la desactivación de fijadores para los receptores del espermatozoide, lo que impide la polispermia.

Tras la primera segmentación, el cigoto formado constará de dos blastómeros, los cuales pueden observarse hacia las 30 horas de la fecundación; si los dos blastómeros se separan, cada uno puede formar un embrión completo (del 25 al 30% de los gemelos monocigotos se deben a la separación en este estadío). Esta segmentación en el ser humano se caracteriza por ser completa, uniforme e indeterminada, ya que la totalidad de los segmentos del cigoto o blastómeros tienen el mismo tamaño y su destino no está fijado, de manera que la segregación es más flexible y menos precisa. TRANSPORTE DEL CIGOTO El cigoto no sale de la porción ampular hasta 48 horas después de la fecundación, cuando puede observarse un cigoto de 4 blastómeros. Parece ser que este lento recorrido por la porción ampular de la trompa, se debe sobre todo a su retención en la unión istmoampular. El paso por la porción ístmica es más rápido, en menos de 24 horas llega al útero, donde se halla formando una masa celular, la mórula, con un número habitualmente inferior a 32

blastómeros. De las divisiones de las etapas iniciales de la segmentación surgen dos grupos distintos de células: uno formará el embrión (células grandes, escasas en número, que se dividen más lentamente y conservan la pluripotencia del óvulo fecundado), y el otro, las membranas nutritivas y protectoras que lo rodean (células más pequeñas y numerosas, ubicadas superficialmente, que se dividen más rápidamente y que sufren una reducción en la totipotencialidad a medida que se diferencian en células trofoblásticas). Durante su trayecto tubárico, la trompa tiene una función de soporte nutritivo importante que da tiempo para que el endometrio se vuelva receptivo y el blastocisto pueda implantarse, este tiempo es de alrededor de 80 horas, 90% de las cuales transcurren en la ampolla. Además de las secreciones de las células del endosalpinx, el cigoto se nutre de sus propias reservas deutoplásmicas y progresa gracias a los movimientos de los cilios y al peristaltismo tubárico, que no es uniforme en todo el trayecto. Durante este recorrido, además, pierde las células de la corona radiada. La zona pelúcida aún está presente, y permanecerá hasta el inicio de la implantación. Al llegar al útero, la mórula mantiene su multiplicación, pero las células del interior no pueden nutrirse correctamente, se produce un acúmulo de líquidos, secretados por las células trofoblásticas o procedentes de la luz uterina. Los espacios intercelulares se agrandan y agrupan, y las células se reorganizan en la superficie creando en el interior una cavidad, denominada cavidad blastocística, pasando a llamarse la mórula blastocisto. Las células que rodean la cavidad se distinguen entre las que darán lugar al trofoblasto, y, las que formarán el embrión o células embrioblásticas. En este estadio preimplantatorio, el blastocisto tiene 107 células, las cuales 69 son células trofoblásticas murales, y 30 trofoblásticas polares, situadas por debajo de las ocho células embrionarias o masa formadora. En este estadio preimplantatorio, la superficie interna de la masa formadora se reviste de una capa interna de células poliédricas, el endodermo embrionario.

IMPLANTACIÓN Proceso por el cual un embrión en fase de blastocisto se adhiere a la pared uterina y penetra primero el epitelio y luego el sistema circulatorio de la madre, para formar la placenta, y continuar así su desarrollo. Durante la misma se ponen en marcha múltiples mecanismos interrelacionados, que van a depender tanto del cigoto como del endometrio. Los lugares mas frecuentes de implantación se localizan en el tercio medio y superior de la pared posterior, que son los lugares eutópicos. Para lograrlo, el blastocisto debe encontrarse en

la etapa de desarrollo apropiado y contactar con el epitelio endometrial, en condiciones hormonales específicas, es decir, durante la ventana de implantación, que comprende de los días sexto a décimo postovulación, o lo que es lo mismo, en los días 18 ó 19 del ciclo, de dos a tres días después de que el óvulo fertilizado entre en el útero o de 5 a 7 días después de la fecundación, siendo esto imposible en el resto del ciclo menstrual. El blastocisto, en fase preimplantacional, posee un trofoblasto muy activo que produce señales que estimulan al endometrio haciéndolo más receptivo y mediante la HCG mantiene al cuerpo lúteo, que además de evitar la menstruación, permite que la secreción de estrógenos y progesterona no sólo persista, sino que aumente. El endometrio, por su parte, en la mitad de la fase lútea, tiene un grosor de 10 a 14 mm y la actividad secretora ha llegado a su punto máximo, las células endometriales son ricas en glucógeno y lípidos. Esta transformación de la mucosa uterina, denominada reacción decidual, que le confiere al endometrio el nombre de decidua, se inicia antes de la implantación y debe considerarse una reserva nutricional para la etapa prehemótrofa del embrión. No solo, la mucosa participa de esta reacción, los fibroblastos del estroma, tras la implantación, se transforman en células deciduales poligonales cargadas de glucógeno, que representan una barrera a la penetración trofoblástica. La ventana de receptividad del endometrio se limita solamente entre los días 16 y 20 de un ciclo normal de 28 días, y entre los 16-19 de los ciclos estimulados con gonadotropinas exógenas. Esta, se manifiesta por la formación de microvellosidades del epitelio superficial en las que se observa un cambio quístico, los pinópodos, que probablemente absorban líquido de la cavidad uterina y fuercen al blastocisto a entrar en contacto con el epitelio del endometrio. Durante la ventana de implantación, aparece también un pico específico de expresión de citoquinas, factores de crecimiento, moléculas de adhesión, en especial las integrinas y receptores, que interactuarán con los componentes extracelulares del blastocisto, especialmente laminina y fibronectina. Este pico es inducido también por el embrión, que crea así un patrón endometrial favorable para su propia implantación. La implantación transcurre en cuatro fases distintas, relacionadas y consecutivas, denominadas: aposición, adhesión, rotura de la barrera epitelial e invasión o migración –para denotar su naturaleza benigna–. La yuxtaposición y adhesión del blastocito al epitelio uterino, alrededor de 2 a 4 días después de que la mórula entre en la cavidad uterina requiere que el blastocisto pierda la zona pelúcida, procedimiento denominado hatching.

Durante la fase de aposición el blastocisto “busca” su lugar de implantación, orientándose de forma específica, el trofoblasto polar situado por debajo del embrioblasto es el que se pone en contacto con la decidua para iniciar el proceso de adhesión, y será lo que posteriormente dará lugar al corión frondoso y luego a la placenta. Cuando el blastocisto entra en estrecho contacto con el endometrio, las microvellosidades de su superficie se aplanan y se entrecruzan con las de la superficie luminal de las células epiteliales. Llega un momento en el que las membranas celulares se aproximan mucho y se forman complejos de unión o gap junctions, a través de las moléculas de adhesión. Una vez adherido, el epitelio endometrial constituye una “barrera” que el embrión debe atravesar para proceder con el proceso implantatorio. Para ello debe abrirse camino induciendo la apoptosis de las células endometriales adyacentes y digiriendo la matriz intercelular que las mantiene unidas. Esta invasión del estroma endometrial, la rotura de la membrana basal y la posterior penetración de los vasos sanguíneos maternos son mediados por las serinproteasas y metaloproteinasas y está limitada por la acción de inhibidores de estas proteinasa, en especial PAI (plasminogen activator inhibitor) y TIMP (tissue inhibitors metalloproteinases), así como por la barrera que forman las células deciduales. Además durante la implantación aparece un infiltrado de leucocitos, formado principalmente por células natural killer, macrófagos, linfocitos T, que liberan una batería de quimiocinas que contribuyen a dirigir el proceso. Durante dos días el blastocisto penetra en la decidua, las células más externas del trofoblasto se multiplican rápidamente, perdiendo la definición de los límites celulares y dando lugar a una masa sincitial multinucleada; el sincitiotrofoblasto, que recubre al trofoblasto celular o citotrofoblasto. En el sincitiotrofloblasto se forman unas lagunas, y el citotrofoblasto reemplaza el endotelio materno de las arteriolas uterinas hasta el primer tercio miometrial. En uno o dos días el trofoblasto erosiona sus paredes permitiendo que la sangre inunde las lagunas trofoblásticas, con lo que se inicia la placentación hemocorial de los humanos, que se caracteriza porque la sangre materna, libre en los espacios intervellosos, esta rodeada por tejido trofoblástico, esto es, tejido fetal. Una vez que el blastocisto se ha puesto en contacto con la sangre materna, el estímulo luteotrófico para el mantenimiento del cuerpo lúteo procede del propio trofoblasto, que segrega gonadotrofina coriónica. Su aparición en sangre materna, se acompaña con un incremento paralelo y mantenido, tanto de 17beta-estradiol como de progesterona, que se prolonga hasta que es relevado

por la placenta unas semanas más tarde. El cuerpo amarillo gestacional, bajo el estímulo de la HCG, sintetiza también cantidades crecientes de relaxina, hormona uteroinhibidora con acción a nivel miometrial que desempeña un papel importante en el mantenimiento de la gestación. A partir de la implantación, la supervivencia ulterior del embrión depende de factores capaces de suprimir la respuesta inmune materna a los antígenos paternos, evitando el rechazo, pero limitando la invasión trofoblástica para evitar la enfermedad trofoblástica. El embrión y la madre poseen una dotación genética e inmunológica distinta, el útero no es un órgano inmunológicamente privilegiado y durante el embarazo, la madre posee una inmunidad celular y humoral normales, pudiendo desarrollar una respuesta inmunológica ante antígenos extraños, incluyendo los fetales. Los mecanismos para burlar esta vigilancia inmunológica materna son fundamentalmente dos: la ausencia de antígenos de transplante clásicos en el sincitiotrofoblasto (HLA I y II) y la expresión de un antígeno HLA-modificado, que no provocan reconocimiento ni respuesta inmune –el sistema inmunológico materno no reconoce al embrión como extraño o propio, simplemente no lo reconoce y no lo ataca– y la existencia de mecanismos metabólicos que evitan la presencia de linfocitos T (responsables del rechazo alogénico) próximos al trofoblasto (la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), cataliza el triptófano creando una zona libre de este aminoácido esencial para los linfocitos T.

DESARROLLO EMBRIONARIO Al final de la segunda semana de vida, queda constituido el embrión con sus tres capas germinativas. Para ello, es necesario que el blastocisto sufra una serie de modificaciones: La masa celular interna del blastocisto o embrioblasto, se diferencia en una capa de células cúbicas, el hipoblasto, y una capa de células cilíndricas, el epiblasto, los cuales, unidos, forman el disco germinativo bilaminar. Las células del hipoblasto forman la membrana exocelómica de Heuser, que reviste la superficie interna del citotrofoblasto. Membrana e hipoblasto van a constituir el techo de la cavidad exocelómica o saco vitelino primitivo, que al proliferar dará lugar al saco vitelino definitivo. Las células del epiblasto, se continúan con los amnioblastos y juntos rodean otra cavidad, la amniótica. En el espacio comprendido entre la superficie interna del citotrofoblasto, por fuera, y la superficie externa del saco vitelino primitivo, por dentro, aparece el mesodermo extra embrionario, que posee dos hojas, una externa o mesodermo somático y otra interna o mesodermo esplácnico, que rodean otra cavidad, la coriónica. El mesodermo extraembrionario que reviste el sincitiotrofoblasto toma el nombre de lámina coriónica y atravesará la cavidad para formar el pedículo de fijación, que después se convertirá en cordón umbilical. El disco bilaminar, tras un proceso denominado gastrulación, se transforma en el disco trilaminar. Entre epiblasto e hipoblasto, se desarrolla una nueva capa celular. Este fenómeno comienza con la formación de la línea primitiva en la superficie del epiblasto; las células de esta capa migran hacia la línea primitiva, donde se invaginan y se deslizan sobre el hipoblasto para formar el mesodermo y el endodermo. El epiblasto, a su vez, también origina el

ectodermo. Finalmente las células de la capa germinativa intraembrionaria mesodérmica emigran entre las otras dos capas germinativas hasta que establecen contacto con el mesodermo extraembrionario que recubre el saco vitelino y el amnios.