Resumen de las Características del Producto

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO DERMESTRIL-Septem 75 microgramos/24 horas parche transdérmico 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Un parche transdérmico contiene: 7,74 mg de estradiol hemihidrato, equivalente a 7,5 mg estradiol/33,75 cm2, liberando 75 g de estradiol en 24 horas. Para excipientes, ver 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Parche transdérmico. Cada parche es transparente, incoloro, ligeramente opaco, elíptico y con un código de identificación impreso, y está cubierto por una lámina protectora rectangular transparente. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Terapia hormonal sustitutiva (THS) para los síntomas de la deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas. La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administración Posología Dermestril-Septem es un parche de estrógenos para su aplicación sobre la piel una vez a la semana con el fin de asegurar una aportación continua de estradiol al organismo; cada sistema utilizado debe retirarse cada 7 días y ser reemplazado por uno nuevo. Están disponibles tres dosificaciones de DERMESTRIL-Septem, es decir, DERMESTRIL-Septem 25, DERMESTRIL-Septem 50, DERMESTRIL-Septem 75. Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas postmenopáusicos deberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible (ver también Apartado 4.4.). El tratamiento se inicia normalmente con DERMESTRIL-Septem 25. Si después de un tratamiento de 1-2 meses con DERMESTRIL-Septem 25 aplicado una vez a la semana los síntomas de deficiencia de estrógenos no parecen neutralizarse, puede administrarse una dosis más elevada. En caso de reacciones adversas o síntomas de sobredosis (ej. tensión mamaria y/o sangrado vaginal), debe reducirse la dosis. En mujeres con útero intacto, un progéstageno aprobado para la adición al tratamiento estrogénico debe administrarse adicionalmente durante al menos 12-14 días cada mes/ciclo de 28 días, para evitar el desarrollo de una hiperplasia endometrial estimulada por estrógenos. (ver el Apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). CORREO ELECTRÓNICO [email protected] Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

C/ CAMPEZO, 1 – EDIFICIO 8 28022 MADRID

No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista un diagnóstico previo de endometriosis. Se pueden emplear dos regímenes terapéuticos: a) Cíclico: DERMESTRIL-Septem se administra de forma cíclica con un intervalo libre de tratamiento, generalmente 21 días de tratamiento seguidos de 7 días libres de tratamiento. El progestágeno se añade normalmente durante 12-14 días del ciclo. Durante este período puede producirse el cese del sangrado. b) Secuencial continuo: DERMESTRIL-Septem se administra de forma continua. El progestágeno se añade normalmente durante 12-14 días (o más) en cada ciclo de 28 días, de forma secuencial. Puede recomendarse un tratamiento secuencial continuo en casos en los que los síntomas marcados de deficiencia de estrógenos vuelvan a producirse durante el periodo libre de tratamiento. El cese del sangrado puede ocurrir cuando se retire el progestágeno. El tratamiento con DERMESTRIL-Septem puede iniciarse en cualquier momento en mujeres que actualmente no reciben ningún tratamiento con estrógenos. Las mujeres actualmente sometidas a tratamiento cíclico o secuencial con estrógeno/progestágeno deben completar el ciclo del tratamiento en curso antes de iniciar el tratamiento con DERMESTRIL-Septem; el momento adecuado para iniciar el tratamiento con DERMESTRIL-Septem es el primer día de cese del sangrado. Las mujeres que ya se encuentran en tratamiento combinado continuo de estrógeno/progestágeno pueden cambiar a DERMESTRIL-Septem directamente.

Forma de administración Aplicar DERMESTRIL-Septem sobre la piel de la cadera, cuadrante superior de los glúteos, región lumbar o el abdomen, y presionar firmemente sobre toda la superficie y los bordes del parche para asegurar una buena adhesión. La capacidad de absorción de la piel es el factor limitante que determina la velocidad de liberación del estradiol de DERMESTRIL-Septem. No es recomendable la aplicación sobre otra zona (superior) distinta a las mencionadas anteriormente, puesto que podría influir en la liberación del estradiol. En el lugar de aplicación la piel debe estar limpia, seca, no grasienta y ausente de enrojecimiento o irritación. Deberán evitarse las áreas del cuerpo que forman muchos pliegues o están sujetas a fricción durante el movimiento. DERMESTRIL-Septem no debe aplicarse en las mamas o cerca de ellas. Los parches no deben aplicarse dos veces consecutivas en el mismo sitio. Si el parche se aplica correctamente, se pegará a la piel sin problemas durante el período necesario de una semana. En el caso de que un parche se despegue, deberá sustituirse por uno nuevo, durante el resto del periodo de dosificación de una semana. El parche deberá reemplazarse el día previsto, de no haberse despegado el parche, para restablecer la pauta posológica rutinaria del paciente. Análogamente, si el parche no se cambia el día establecido, debe sustituirse tan pronto como sea posible y cambiarlo de nuevo el día previsto en la pauta posológica. El olvido de aplicar un nuevo parche en el momento establecido en la pauta posológica puede aumentar la probabilidad de metrorragia y manchado. Si el parche se aplica correctamente, el paciente puede bañarse o ducharse. Sin embargo, el parche podría desprenderse después de un baño muy caliente o sauna. Si esto sucede, el parche deberá reemplazarse por uno nuevo (como se ha descrito anteriormente). Posiblemente la sauna deberá planificarse para el día previsto para el cambio del parche. 4.3 Contraindicaciones MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

- Cáncer de mama conocido, previo o sospechado. - Tumores malignos estrógeno-dependientes conocidos o sospechados (por ejemplo, cáncer endometrial). - Sangrado genital no diagnosticado. - Hiperplasia endometrial no tratada - Tromboembolismo venoso actual o idiopático previo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar) - Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo, angina, infarto de miocardio) - Enfermedad hepática aguda o historial de enfermedad hepática, mientras los ensayos de la función hepática sigan siendo anormales. - Hipersensibilidad conocida a los principios activos o alguno de los excipientes. - Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, la THS solo debe iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Reconocimiento/seguimiento médico Antes de iniciar o reinstaurar la THS, debe realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mama y pelvis) debe tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso. Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de cuales son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver cáncer de mama más adelante). Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso. Condiciones que requieren supervisión Si están presentes cualquiera de las siguientes condiciones, han ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser estrechamente supervisada. Cabe tener en cuenta que estas condiciones pueden volver a ocurrir o agravarse durante el tratamiento con DERMESTRIL-Septem, en concreto: - Leiomioma (fibroides uterinos) o endometriosis - Historial o factores de riesgo de trastornos tromboembólicos (véase más adelante).

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- Factores de riesgo de tumores estrógeno-dependientes, como por ejemplo, herencia de primer grado de cáncer de mama. - Hipertensión. - Trastornos hepáticos (por ejemplo, adenoma hepático). - Diabetes mellitus con o sin implicación vascular. - Colelitiasis. - Migraña o dolor de cabeza (grave). - Lupus eritematoso sistémico - Historial de hiperplasia endometrial (véase más adelante) - Epilepsia - Asma - Otosclerosis Motivos para la suspensión inmediata del tratamiento: El tratamiento debe interrumpirse si se produce una contraindicación y en los siguientes casos: - Ictericia o deterioro de la función hepática - Aumento significativo de la presión arterial - Nueva aparición de cefalea migrañosa - Embarazo Hiperplasia endometrial - El riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma aumenta cuando se administran estrógenos solos durante períodos prolongados (ver Apartado 4.8.). La adición de un progestágeno durante por lo menos 12 días cada ciclo en mujeres no histerectomizadas reduce de manera muy importante el riesgo. Para parches que liberan más de 50 progestágenos añadidos.

g/día no se ha estudiado la seguridad endometrial de los

- Puede producirse metrorragia y manchado durante los primeros meses de tratamiento. Si se produce una metrorragia o manchado tras cierto tiempo en tratamiento, o continúa tras la interrupción del mismo, el motivo deberá investigarse, incluida la realización de una biopsia endometrial para excluir la posibilidad de cáncer endometrial. - La estimulación de estrógenos sin oposición puede provocar la transformación premaligna o maligna en los focos residuales de endometriosis. Por lo tanto, debe considerarse la adición de progestágenos a la terapia estrogénica sustitutiva en mujeres que se han sometido a histerectomía debido a endometriosis, si se sabe que presentan endometriosis residual. Cáncer de mama Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, el estudio Women’s Health Initiative (WHI), y los estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women Study (MWS), han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (ver Apartado 4.8). MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente cinco años después de suspender el mismo. En el MWS, el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (EEC) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma secuencial o continua, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre las distintas vías de administración. En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (EEC + AMP) se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo. La THS, especialmente el tratamiento combinado continuo con estrógeno-progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección radiológica del cáncer de mama. Tromboembolismo venoso -

La THS se asocia con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), como por ejemplo trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. Un ensayo clínico controlado, aleatorizado y estudios epidemiológicos han detectado un riesgo de dos a tres veces superior en usuarias en comparación con no usuarias. Para no usuarias, se ha estimado que el número de casos de TEV que podrán producirse en un periodo de 5 años es de alrededor de 3 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50- 59 años y de un 8 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que emplean THS durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV en un periodo de 5 años será de entre 2 y 6 (estimación óptima = 4) por 1000 mujeres de entre 50-59 años y entre 5 y 15 (estimación óptima = 9) por 1000 mujeres de entre 60-69 años. Este tipo de acontecimientos es más probable que aparezcan durante el primer año de THS que en años posteriores.

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Generalmente, los factores de riesgo reconocidos para el TEV son un historial personal o familiar, obesidad grave (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV.

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Las pacientes con un historial de TEV o estados trombofílicos conocidos presentan un mayor riesgo de TEV. La THS puede aumentar este riesgo. Se debe investigar cualquier historial personal o familiar importante de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrente, a fin de excluir una predisposición trombofílica. Hasta que no se haya realizado una evaluación exhaustiva de los factores trombofílicos o se haya iniciado un tratamiento anticoagulante, la utilización de THS en tales pacientes debe considerarse contraindicada. Para las mujeres que ya reciben un tratamiento anticoagulante, es necesario sopesar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo derivada del uso de la THS.

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El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con una inmovilización prolongada, traumatismo grave o cirugía mayor. Como en todos los pacientes de postoperatorio, se debe prestar especial atención a las medidas profilácticas para evitar el TEV tras cirugía. Si existe la probabilidad de una inmovilización prolongada tras cirugía, especialmente cirugía abdominal u ortopédica de las MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

extremidades inferiores, se debe considerar la interrupción temporal de la THS a ser posible de 4 a 6 semanas antes. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la mujer vuelva a tener completa movilidad. -

Si aparece TEV tras iniciar el tratamiento, se debe interrumpir la administración del fármaco. Se debe informar a las pacientes que contacten inmediatamente con su médico si observan un síntoma tromoboembólico potencial (por ejemplo, hinchazón dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (EAC) No existe evidencia a partir de los ensayos controlados, aleatorizados, de beneficio cardiovascular con el tratamiento combinado continuo con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona MPA. Dos extensos ensayos clínicos (WHI y HERS, es decir Estudio del Corazón y del Reemplazo estrógeno/progestágeno) mostraron un posible aumento del riesgo de morbilidad cardiovascular durante el primer año de empleo y sin beneficio global. Para otros productos para la THS hay solo datos limitados de ensayos controlados, aleatorizados, examinado efectos en la morbilidad o mortalidad cardiovascular. Por tanto, es incierto que estos hallazgos se extiendan también a otros productos para la THS. Apoplejía Un extenso ensayo clínico aleatorizado (ensayo-WHI) detectó, como resultado secundario, un aumento del riesgo de apoplejía isquémica en mujeres sanas, durante el tratamiento combinado continuo con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no emplean THS, se estima que el número de casos de apoplejía que podrán producirse en un periodo de 5 años es de alrededor de 3 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años y de un 11 por 1000 mujeres de entre 60-69 años. Se estima que para mujeres que emplean estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales se encontrará entre 0 y 3 (estimación óptima = 1) por 1000 usuarias de entre 50-59 años y entre 1 y 9 (estimación óptima = 4) por 1000 usuarias de entre 60-69 años. No se sabe si este aumento del riesgo se extiende también a otros productos para la THS. Cáncer de ovario En algunos estudios epidemiológicos, el empleo a largo plazo (al menos 5-10 años) de estrógenos solos para la THS en mujeres histerectomizadas, ha sido asociado con un aumento del riesgo de cáncer ovárico. Es incierto que el uso a largo plazo de THS combinada confiera un riesgo diferente que los productos estrogénicos solos. Otras condiciones -

Los estrógenos pueden provocar retención de líquidos y, por lo tanto, las pacientes con disfunción cardiaca o renal deben someterse a un cuidadoso seguimiento. Las pacientes con insuficiencia renal terminal deben ser estrechamente monitorizadas, dado que cabe esperar que el nivel de principio activo circulante de DERMESTRIL-Septem aumente.

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Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deben someterse a seguimiento durante la terapia estrogénica u hormonal sustitutiva, dado que en raras ocasiones se han notificado casos de MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

aumentos importantes de los triglicéridos plasmáticos (lo que provoca pancreatitis) con el tratamiento de estrógenos en esta patología. -

Los estrógenos aumentan la globulina de unión a la hormona tiroidea (TBG), lo que provoca un aumento de la hormona tiroidea total circulante, según se determina mediante yodo unido a proteínas (PBI), los niveles T4 (por columna o radioinmunoensayo) o los niveles T3 (por radioinmunoensayo). La recaptación de resina T3 disminuye, lo que refleja la tasa elevada de TBG. Las concentraciones de T4 y T3 libres permanecen inalteradas. Otras proteínas de unión pueden ser elevadas en el suero, como por ejemplo, la globulina de unión a corticoides (CBG) o la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), que provocan un aumento de los corticosteroides circulantes y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas permanecen inalteradas. Otras proteínas plasmáticas pueden aumentar (substrato renina/angiotensina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

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No existe evidencia concluyente de un mejora de la función cognitiva. Existen datos del ensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan el tratamiento continuo combinado con EEC y AMP después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos para la THS.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción El metabolismo de los estrógenos puede aumentar debido al uso concomitante de sustancias inductoras de las enzimas que metabolizan fármacos, específicamente las enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamezapina) y antiinfecciosos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir y nelfinavir, aunque son conocidos como fuertes inhibidores, muestran en cambio propiedades inductoras cuando se utilizan concomitantemente con hormonas esteroideas. Los preparados herbales que contienen hierba de San Juan (Hypericum Perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos. En la administración transdérmica, se evita el efecto de primer paso en el hígado y, por lo tanto, los estrógenos aplicados de forma transdérmica se ven menos afectados por los inductores enzimáticos que las hormonas administradas por vía oral. Clínicamente, un aumento del metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede provocar la disminución del efecto y cambios en el perfil de sangrado uterino. 4.6 Embarazo y lactancia DERMESTRIL-Septem no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante la medicación con DERMESTRIL-Septem, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Los resultados de la mayoría de estudios epidemiológicos hasta la fecha relativos a la exposición fetal involuntaria a estrógenos indican que no existen efectos teratogénicos ni fetotóxicos.

Lactancia DERMESTRIL-Septem no está indicado durante la lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y de utilizar maquinaria DERMESTRIL-Septem no tiene efectos conocidos sobre la capacidad de conducir o de usar maquinaria. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

4.8 Reacciones adversas Aproximadamente de un 10 a un 17% de las pacientes tratadas con DERMESTRIL-Septem en ensayos clínicos experimentaron reacciones adversas sistémicas que fueron moderadas y transitorias. Se ha notificado tensión mamaria en un 20-35% de pacientes. Se han observado reacciones locales en el lugar de aplicación, principalmente eritema moderado con o sin prurito, en un 10-25% de pacientes. La siguiente tabla muestra las reacciones adversas observadas con DERMESTRIL-Septem y los productos para la THS conteniendo 17 -estradiol. Clase de órganos, sistemas

Reacciones adversas frecuentes >1/100, 1/10.000, 1/1.000,